一种生物可降解增塑剂、医用防粘连膜及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种生物可降解增塑剂、医用防粘连膜及其制备方法。
【背景技术】
[0002]在临床手术领域，术后创面防粘连是影响手术成功的一大难题，不良粘连会造成组织变形、阻塞、扭转，引起组织功能障碍，甚至会引发严重的后果。除此之外，术后产生的不良粘连会对再次手术带来很大的困难。因此，术后防粘连是影响手术成功率的一个重要因素。
[0003]关于防粘连材料的研究，科研领域和临床领域积累了丰富的经验。早期采用的防粘连材料主要是大分子流体或者半流体状，如硅油、透明质酸钠、几丁质胶等，这些材料使用时较为不便，而且对于部分手术的防粘连效果较差。近年来，天然大分子多糖的改性材料用于防粘连的研究有很多的报道，并且有相关的产品用于临床。美国Ethicon公司开发的Interceed纤维膜采用氧化再生纤维素材料经过静电纺丝后制备而成，是一种纤维多孔膜，具有较强的亲水性，遇水后变为凝胶状，可在人体内28天完全吸收。美国Genzyme公司开发的Seprafilm防粘连膜采用透明质酸钠与羧甲基纤维素经过化学交联后冷冻干燥制备而成，具有很强的亲水性，遇水后形成凝胶，由于其化学交联网络的存在，其在体内的稳定性较好。还有一类研究较多的天然多糖类材料是壳聚糖及其改性物膜。这些天然多糖及其改性材料具有较好的生物相容性，防粘连效果也比早期的防粘连材料要提升很多，但是也存在着一些问题，如膜本身的机械性能不足，降解速率不可控、制备工艺较为复杂等。
[0004]聚乳酸(PLA)是一类生物相容性和生物可降解性能都十分优异的合成高分子材料，也是FDA认可的医用可降解材料。聚乳酸在药物缓释、可降解涂层、骨科固定器等诸多医用领域都用广泛的应用。防粘连PLA薄膜自上世纪九十年代开始已经有许多研究，PLA材料具有较好的生物相容性和可降解性能，其防粘连效果也在临床上得到了验证，是一种非常有前景的生物可降解防粘连材料。
[0005]目前，PLA防粘连膜的制备方法有溶剂流延、熔融流延、吹塑等。CN102107018A、CN102327651A等专利均采用溶剂流延法来制备防粘连膜，但是溶剂流延需要用大量有毒性的有机溶剂，对设备要求较高，生产效率较低，同时薄膜后期的溶剂处理等后处理较为繁琐，因此只适合实验室级别小范围试验，或者部分不能熔融加工的聚合物薄膜制备。熔融流延和吹塑是薄膜材料制备的主要方法，广泛应用于PP、PE、PET等薄膜的制备。但是，采用熔融流延制备PLA有一定难度，主要原因是由于PLA在高温下易降解，熔体强度较低。此外，PLA材料呈现脆性，制成薄膜后易破裂。针对这些问题，PLA加工过程中需要加入一些增塑增韧剂以改善其加工性能，提高韧性。CN1314187A公开的一种防粘连膜采用的医用增塑剂为聚乙二醇(PEG) ;CN101768345A公开的防粘连膜采用的增塑剂包括柠檬酸酯醚、葡萄糖单酯醚、PEG、丙三醇等。但是这些增塑增韧剂存在着一些问题，柠檬酸酯类材料虽然是食品级增塑剂，但是仍然具有一定的毒性，PEG和甘油能较好的改善PLA的加工性能和韧性，但是Hu等人在研究PEG/PLA共混体系老化过程中发现，虽然初期两者能完全相容，但是共混体系在老化过程中会逐渐发生相分离，薄膜中的PEG发生表面迁移，最终使得薄膜变脆，因此也不是最佳的增塑剂材料。
[0006]综上所述，目前用于术后防粘连的薄膜产品，包括天然多糖及其改性材料、聚乳酸类薄膜材料，天然多糖及其改性物薄膜产品存在薄膜机械性能较差、降解速率不可控、制备工艺复杂等不足；聚乳酸具有较好的生物相容性和生物可降解性能，其防粘连方面也表现良好，但是聚乳酸薄膜材料本身韧性较差，薄膜易撕裂，聚乳酸在加工过程中需要加入增塑增韧剂以改善其加工性能和韧性。目前研究中采用的增塑增韧剂存在许多问题，不能很好地改善PLA的加工性能和韧性，因此开发一种新型的生物增塑增韧剂，用于改善PLA目前的缺陷，制备性能优异的PLA防粘连膜是很有必要的。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题是提供一种生物可降解增塑剂、医用防粘连膜及其制备方法，制备得到的防粘连薄膜具备较好的机械性能和生物相容性，并且防粘连性能优异。
[0008]本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种生物可降解增塑剂的制备方法，其特征在于，在一种或多种生物可降解单体中加入引发剂，通过聚合形成嵌段共聚物，加入催化剂进行合成反应，并在所述合成反应后加入阻聚剂。
[0009]上述的制备方法，其中，所述生物可降解单体选自乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、乙醇酸、乳酸、己内酯、二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯或多羟基链烷酸酯。
[0010]上述的制备方法，其中，所述引发剂选自聚乙二醇(PEG)或者η臂聚乙二醇，所述η为大于或等于3的整数。其中，聚乙二醇和三臂聚乙二醇是本发明优选的引发剂，其所形成的生物可降解增塑剂具有更好的机械性能和生物相容性。
[0011]上述的制备方法，其中，所述引发剂的数均分子量为100-50000。
[0012]上述的制备方法，其中，所述引发剂的数均分子量为1000-10000。
[0013]上述的制备方法，其中，所述催化剂选自辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡。
[0014]上述的制备方法，其中，所述催化剂的质量百分含量在万分之一到千分之五之间。
[0015]上述的制备方法，其中，所述催化剂的质量百分含量在万分之一到千分之一之间。
[0016]上述的制备方法，其中，所述阻聚剂为4-甲氧基苯酚。
[0017]本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种生物可降解增塑剂，采用上述的制备方法制备而成。
[0018]上述的生物可降解增塑剂，其中，所述嵌段共聚物的数均分子量为1000-100000。
[0019]上述的生物可降解增塑剂，其中，所述嵌段共聚物的数均分子量为3000-50000。
[0020]上述的生物可降解增塑剂，其中，所述嵌段共聚物的数均分子量为5000-30000。
[0021]本发明为解决上述技术问题而采用的第三种技术方案是提供一种医用防粘连膜的制备方法，包括如下步骤:a)采用上述的制备方法制取生物可降解增塑剂；b)选取生物可降解聚酯主体；c)将所述生物可降解增塑剂和所述生物可降解聚酯主体混合，制取医用防粘连膜。
[0022]上述的制备方法，其中，所述生物可降解聚酯主体为一种或者多种生物可降解单体的均聚物或者共聚物，所述生物可降解单体选自乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、乙醇酸、乳酸、己内酯、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯或多羟基链烷酸酯。
[0023]上述的制备方法，其中，所述生物可降解聚酯主体选自左旋丙交酯均聚物、混旋丙交酯均聚物、左旋丙交酯与己内酯共聚物、乙交酯与己内酯共聚物、丙交酯与对二氧环己酮共聚物或丙交酯与三亚甲基碳酸酯共聚物中的一种或多种。
[0024]上述的制备方法，其中，所述生物可降解聚酯主体的分子量为50000-1000000。
[0025]上述的制备方法，其中，所述生物可降解聚酯主体的分子量为100000-500000。
[0026]上述的制备方法，其中，所述步骤c)中采用溶液流延法制取医用防粘连膜，包括如下步骤:1)将所述生物可降解增塑剂和所述生物可降解聚酯主体溶解于溶剂中，制备成膜溶液，所述成膜溶液中生物可降解增塑剂的质量分数为5%到60% ；2)使用流延模具对所述成膜溶液进行流延成膜；3)去除所述膜中的溶剂；4)对所述膜进行灭菌处理，制得医用防粘连膜。
[0027]上述的制备方法，其中，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或六氟异丙醇。
[0028]上述的制备方法，其中，所述步骤c)中采用挤出流延法制取医用防粘连膜，包括如下步骤:1)将所述生物可降解增塑剂和所述生物可降解聚酯主体在双螺杆挤出机上进行共混造粒，形成粒子，所述生物可降解增塑剂的质量分数为5%到60% ；2)所述粒子经过真空除水，在单螺杆挤出流延机上流延成膜；3)对所述膜进行灭菌处理，制得医用防粘连膜。
[0029]上述的制备方法，其中，所述步骤c)中采用挤出吹塑法制取医用防粘连膜，包括如下步骤:1)将所述生物可降解增塑剂和所述生物可降解聚酯主体在双螺杆挤出机上进行共混造粒，形成粒子，所述生物可降解增塑剂的质量分数为5