专利名称：布洛芬混悬剂的制作方法
相关申请的前后参照本申请要求根据35 USC 119(e)的美国临时专利申请第60/388,734号的优先权，该申请的发明人为Daniel A.Moros等人，于2002年6月17日提交，题目为“IBUPROFEN SUSPENSION”(“布洛芬混悬剂”)，将其结合于此作为参考。
背景技术：
本发明涉及一种用于口服的防溢出(spill-resistant)半固体药物混悬剂，其包括有效量的水不溶活性组分如布洛芬在药用水性悬浮液稳定载体中的悬浮液。
用于口服的防溢出药物剂型描述于授权给Mehta等人的美国专利第6,071,523号以及授权给Ross.的美国专利第6,102,254号中，这两者结合于此作为参考。仍然需要混悬剂剂型，来平衡剂型的成分以达到此目标，而同时保持防溢出剂型的特性。
已提到在液体悬浮液中引入布洛芬，如在Mody等人的美国专利第4,788,220号、以及Gowan，Jr.的美国专利第5,374,659号中所披露的那样。然而，液体悬浮液是不均匀的，在使用前需要摇动，并存在其他问题。此外，难以获得有活性的布洛芬溶液，并且该溶液剂型经常具有不良味道。因而仍然强烈需要可口的布洛芬混悬剂。
发明内容
本发明涉及一种用于口服的半固体药物混悬剂，其包括一种悬浮液，该悬浮液是一种在药用水性悬浮液稳定载体中的有效量的水不溶活性组分。
本发明提供药剂，以一定形式通过口服途径可用于全身治疗，其可以方便地给予儿童、方便地用于老人以及具有运动问题的成人的自助给药、并具有改善的味道。
本发明涉及一种稳定的、可口的布洛芬口服混悬剂。该剂型是均匀的，因而在给予药物前不需要摇动。
本发明的一个具体实施例是可口的布洛芬混悬剂。在该剂型中可以包括适当的润湿剂(0.02％～0.5％)以润湿布洛芬颗粒。本发明的一个方面，布洛芬防溢出混悬剂包括布洛芬分散于而不是溶解于其中的卡波姆基凝胶。为了改善感觉吸引力，可以加入高强度的甜味剂如三氯蔗糖以获得额外的甜味。以0.05％水平的泊洛沙姆188也可以用作润湿剂。可以将甘油调节到39％并可以将丙二醇调节到10％以使内相的密度等于布洛芬的密度。山梨醇晶体(约5％)可促进卡波姆的分散。该剂型最好有1.79％的布洛芬(相当于100mg/5mL)并具有樱桃或浆果两种香料之一。可以调节卡波姆的水平以获得最佳的非溢出特性，例如，对于樱桃香料配方为0.41％而对于浆果香料配方为0.43％。布洛芬防溢出混悬剂可以包括对羟基苯甲酸丁酯，例如，0.018％的浓度。
本发明提供药剂，以组合物的方式通过口服可用于全身治疗，将其在装置中提供，用该装置可以特别容易给药并方便测量组合物的单剂量单位，并且避免液体剂型存在的问题，如溢出。
本发明涉及一种药物混悬剂，其包括有效药物量的在水性悬浮液稳定载体中的水不溶活性组分，该药物混悬剂包括重量百分比为约0.01％～50％的活性组分、约29％～64％的水、多达约50％的甘油、多达约24％的山梨醇、多达约20％的丙二醇以及多达约1％的增稠剂。增稠剂可以是卡波姆如卡波姆934P。
该混悬剂可以进一步包括晶体匀湿(调节conditioning)表面活性剂，例如，重量百分比为约0.01％～0.5％。该混悬剂可以进一步包括至少一种器官感觉剂，如编号为6的食品与药物黄色和编号为40的食品与药物红色，在例如重量百分比为约0.0025％～0.0075％的范围内。晶体匀湿表面活性剂可以是泊洛沙姆188。
在本发明的任何剂型中，水不溶活性组分都可以是布洛芬。浓度可以是重量百分比为约1.79％。活性药物组分可以是在立即释放剂型、持续释放剂型、或延迟释放剂型中。
本发明还涉及一种药物混悬剂，其包括重量百分比为约1.79％的布洛芬、重量百分比为约0.48％～0.50％的卡波姆934P、重量百分比为约0.08％的氢氧化钠、重量百分比为约0.05％的泊洛沙姆188、重量百分比为约10.0％的丙二醇、重量百分比为约39.0％的甘油、重量百分比为约5.0％的山梨醇(晶体)、重量百分比为约0.40％的三氯蔗糖液体浓缩物、重量百分比为约0.005％的编号为6的食品与药物黄色、重量百分比为约0.20％的掩蔽剂、约0.83％的浆果香料、以及约42％的净化水。该混悬剂可以包括重量百分比为多达约0.18％的对羟基苯甲酸丁酯或重量百分比为多达约0.04％的对羟基苯甲酸丙酯。
本发明涉及一种药物混悬剂，其包括均匀分散于水性载体中的活性药物组分，该活性组分在产品保存期限内在没有振荡的情况下保持在混悬剂中，其中载体的密度大约等于活性组分的密度。其保存期限可以是多达约6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月。该混悬剂具有抗微生物活性、药物有效性和令人满意的用以满足如本领域普通技术人员所明了的适用的管理要求(regulatoryrequirements)。其粘度可以是约5,000cps～20,000cps、约5,000cps～15,000cps、约6,000cps～17,000cps、或约8,000cps～11,000cps。在本发明的药物混悬剂中，在25℃、35℃、或45℃下，在加热-冷却研究3天期间没有晶体生长。
该药物混悬剂可以包括至少一种辅助成分，其选自于由赋形剂、表面活性剂、分散剂、惰性稀释剂、成粒剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、增香剂、着色剂、防腐剂、油性载体、溶剂、悬浮剂、分散剂、润湿剂、乳化剂、缓和剂、缓冲剂、盐、填充剂、抗氧化剂、抗生素、抗真菌药、以及稳定剂组成的组。
在本发明的药物混悬剂中，在产品保存期限内在没有振荡的情况下，重量百分比浓度约为1.79％的布洛芬以均匀分散方式悬浮在水性悬浮液中，其中药物混悬剂具有下述性能抗微生物活性；粘度在约5,000cps～20,000cps之间，或如上面所述的其他粘度范围；产品保存期限多达约6个月；在或45℃下，在加热-冷却研究3天期间没有晶体生长；以及可接受的适口性。该药物混悬剂的宾厄姆性能可以具有156D/cm2的屈服值。
一种混悬剂包括重量百分比为约0.5％～5％的布洛芬、多达约1％的器官感觉剂、约0.4％～0.5％的卡波姆934P、约5％～10％的山梨醇(晶体)、约10％～20％的丙二醇、约33％～41％的甘油以及多达约0.4％的三氯蔗糖液体浓缩物。一种特定的混悬剂包括重量百分比为约42％的水、约39％的甘油、约5％的山梨醇以及约10％的丙二醇。另一种混悬剂包括约52％的水、约24％的山梨醇、以及约20％的丙二醇。另一种混悬剂包括约64％的水、约12％的甘油以及约20％的山梨醇。另一种混悬剂包括约46％的水以及约50％的甘油。另一种包括约29％的水、约47％的甘油以及约20％的丙二醇。因而，水可以在约29％～64％的范围内，甘油可以在约0～50％的范围内，山梨醇可以在约0～24％的范围内，而丙二醇可以在约0～20％的范围内。载体的密度足够匹配活性组分的密度以形成稳定的混悬剂。
本发明提供一种用于口服的药物混悬剂，其包括在药用水性悬浮液稳定载体中的有效量的活性组分颗粒的悬浮液，该混悬剂具有下述特性均匀性，其中活性组分是均匀分散于而不是溶解于载体中；晶体稳定性，其使得在加热-冷却研究期间活性组分颗粒保持在目标粒度范围内；混悬剂稳定性，其使得在产品保存期限内在没有振荡的情况下，活性组分保持悬浮状态；在室温下布鲁克菲尔德粘度在约6,000cps～13,000cps的范围内；抗微生物活性；以及可接受的适口性。
活性组分颗粒可以是晶体，当样品被重复加热例如至45℃并冷却到室温时，其基本上既不溶解也不生长。载体可以具有约等于活性组分的密度。
在本发明的混悬剂中，可以用轻微的手动压力从容器中将组合物压入匙中，以足够快的速度扩展和铺平在匙钵中用于精确测量，并保持在匙钵中足够长的时间以允许在没有溢出的情况下给药。在本发明的混悬剂中，在室温下组合物在约1～5秒内扩展和铺平在匙钵中，并且当匙翻转时保持在匙钵中至少约30秒、当匙振动时保持在匙钵中至少约30秒、以及当匙倾斜时保持在匙钵中至少约1秒。在典型的剂型中，该组合物(a)是非牛顿和非时间依赖性流体；(b)是假塑性的，以及(c)呈现宾厄姆性能。
该组合物可以具有约156D/cm2的屈服值。
本发明的用于口服的药物混悬剂包括下述的悬浮液(a)有效量的不溶于载体的药物活性组分颗粒，其具有预定的粒度范围，以及在摄入后具有所需要的溶解分布；以及(b)流体载体，其是药用的、水性的、以及悬浮液稳定的，包括增稠剂成分、晶体匀湿表面活性剂、载体成分、以及器官感觉成分，其中载体的比重大约等于活性组分颗粒的比重。
这些混悬剂可以包括卡波姆，如卡波姆934P，重量百分比浓度在约0.40％～0.48％的范围内。卡波姆934P可以被中和到约4.8～5.6的pH范围。
表面活性剂可以是泊洛沙姆，并且可以在重量百分比为约0.02％～0.5％的浓度范围内。
载体成分可以包括丙二醇和/或甘油，例如丙二醇在重量百分比为约5％～20.0％的范围内和/或甘油在约33％至约39.0％的范围内。该混悬剂可以包括三氯蔗糖液体浓缩物，和/或山梨醇晶体。
图1说明布洛芬防溢出混悬剂的pH-粘度关系(卡波姆934P)。该剂型的粘度依赖于卡波姆中和的程度。用氢氧化钠来中和卡波姆，其中优选的pH范围为约4.8～5.5、或约5～5.4。对于浆果香料配方，在约pH5.3附近可获得最大粘度。
图2说明温度对于布洛芬防溢出混悬剂的粘度的影响。将布洛芬防溢出混悬剂从15℃加热至45℃，然后冷却回到15℃。每隔5℃收集粘度数据以观察温度对粘度的影响。当温度提高时粘度下降，而当温度下降时粘度则完全恢复。
图3说明布洛芬防溢出混悬剂的流动粘度关系(23℃，心轴Spindle 21)。
具体实施例方式
在描述本发明的具体实施例时，为了清楚起见使用了特定的术语。然而，本发明并不限于如此选择的特定术语。应当明了，每个特定要素包括所有的技术等同物，其以类似的方式进行操作以达到类似的目的。对本发明的上述具体实施例可以进行改变或变化，并且可以加入或略去一些要素，而不偏离本发明，如本领域技术人员根据上述披露的内容所理解的。将本文所引用的每个参考文献结合于此作为参考。
本发明涉及一种用于口服的药物混悬剂，其包括有效量的在药用水性悬浮液稳定载体中的水不溶活性组分的颗粒的悬浮液。本发明的混悬剂具有下述特性中的一些或全部。首先，该混悬剂可以具有均匀性，其中活性组分是均匀分散于而不是溶解于载体中的。它可以具有晶体稳定性以使得活性组分并不呈现过度的晶体生长或溶解，从而使得颗粒保持在目标粒度范围内。可以进行加热-冷却研究用于检查晶体的生长和活性组分的溶解。例如，在一种布洛芬防溢出混悬剂中，在样品被重复加热至45℃然后冷却至室温以后，没有观察到布洛芬的溶解并且没有明显的晶体生长。
该混悬剂还可以具有悬浮液稳定性，使得在没有振荡，即没有振荡或摇动的情况下活性组分可以在长时期内保持悬浮状态。在给药前无需摇动该混悬剂是相对于现有技术的显著的优点，这是因为剂量总是均匀的，不需要最低程度的摇动。因为对于给予的每个剂量活性组分都保持均匀，并且不会脱离溶液，因此这种均匀的混悬剂使得剂量一致并增加了产品的保存期限。作为比较，在美林(Mortin)布洛芬混悬剂中其颗粒会沉降。另一方面，美林混悬剂是流体并且必须进行摇动以重新悬浮。本发明的半固体剂型不能容易地进行摇动，因而颗粒在没有摇动的情况下必须保持悬浮状态。有利地是，本发明的组合物无需摇动。混悬剂的稳定性是由降低的沉降速率而产生的。
该混悬剂在室温下也可以具有在约6,000cps～13,000cps范围内的布鲁克菲尔德粘度。这些剂型在粘度大于约6,000cps时呈现出所需要的非溢出性能。在粘度小于约13,000cps时产品迅速扩展。因而，在此粘度范围内防溢出和扩展特性是所需要的。在15℃和45℃之间布洛芬防溢出混悬剂的粘度是温度敏感的。该剂型的粘度随温度下降而增加并且随温度的上升而下降。然而，这些粘度和相关的非溢出特性的变化是可逆的，因而当温度回到室温(约23℃；在19℃～29℃较宽的范围)时可以获得最初的配方粘度。
该混悬剂可以具有防溢出稠度，其允许用轻微的手动压力从容器中将组合物压入匙中，以足够快的速度扩展和铺平在匙钵中用于精确测量(在室温下通常为约1～5秒)，以及在匙钵中保持足够长的时间以允许在没有溢出的情况下给药，特别是在困难的情况下如给儿童给药、或由老年人自助给药。防溢出性是指产品经得起一系列测试的能力，这些测试是开发用来评估产品的防溢出性，如在实施例3中所看到的。对于大多数剂型，防溢出性是指剂型在一定时间内并不从茶匙中溢出，例如，当匙翻转时至少为约30或60秒、当匙振动时为约30或60秒、以及当匙倾斜时为约10、20或30秒。防溢出性能与粘度有关但并不必然与之直接相联系，因而在目标粘度范围内的组合物可能缺乏防溢出性。在实验工作台上进行摇动、倾斜和翻转试验，如在美国专利第6,071,523号中所述。将防溢出性与剂型是否通过流动试验相关联，以确保配药和剂量给药到5.0mL茶匙是容易的并具有令人满意的精度。
该混悬剂的流动特性可以具有非牛顿、假塑性和非时间依赖性流动性，其中非固态凝胶的粘度随增加的剪切速率而降低，其中该性能是完全可逆的，并且表现出宾厄姆性能。在流动和粘度之间有一定关联，如在实施例5中所看到的。
该布洛芬和本发明的其他防溢出混悬剂是非牛顿和非时间依赖性流体。非牛顿是指一种流体，其性能偏离理想牛顿流体的性能。这些流体在不同的剪切速率下具有不同的粘度并且分成两组非时间依赖性和时间依赖性。相反，对于牛顿流体，在等温条件下在流体中的剪切速率与在所考虑的点处的相应的应力成正比。非时间依赖性流体是那些流体，对于这些流体来说，在流体中任何点的剪切速率是在该点的剪切应力的某个函数而与其他因素无关。这些流体在给定的剪切速率下具有恒定的粘度值。该粘度并不随时间而变化。(McGraw-Hill Encyclopedia of Science & Technology，6thedition，1987，Volume 12，pages 57-60)。
本发明的混悬剂可以呈现宾厄姆性能，其屈服值约156.0D/cm2。宾厄姆塑料呈现屈服应力，其是在开始流动之前必须超过的应力。其后，剪切速率曲线是线性的。其他材料也呈现屈服应力，但其后流动曲线并不是线性的。这些材料通常称作广义宾厄姆塑料。在开始流动前，宾厄姆流动需要初始应力屈服值。一旦超过该屈服值并开始流动，宾厄姆流体可显示牛顿、假塑性或膨胀流型流动特性。这些流体呈现与触变性流体不同的性能。
这些混悬剂的流变图可以是假塑性的。凝胶的粘度随增加的剪切速率而降低，并且该性能是完全可逆的。假塑性流体的剪切应力与剪切速率的比，其可以称作表观粘度，随剪切速率增加会逐渐地降低。粘度随剪切速率的增加而下降也称作剪切稀化。这种剪切稀化现象是不对称颗粒的悬浮液或聚合物溶液，如纤维素衍生物的特征。非溢出凝胶的粘度随增加的剪切速率，如增加的心轴速率而降低。
本发明的混悬剂可以具有抗微生物活性，其满足挑战微生物的要求如USP，这是归因于防腐剂或低的水活度(约0.752～0.838)。对羟基苯甲酸丙酯(多达约0.04％)和对羟基苯甲酸丁酯(约0.018％～0.18％)是合适的。这些混悬剂是无醇的以避免由于使用醇而引起的并发症，并具有适口性使得该混悬剂具有可接受的味道和良好的口感。
本发明的混悬剂包括活性组分和载体。活性组分是药物活性的，例如布洛芬，是不溶于载体的，其原因在于布洛芬不溶解于非溢出凝胶基质，并且是可悬浮的。悬浮液被定义为一类材料，其中一相，作为固体，是分散于第二相，通常是液体的。在这里，布洛芬是均匀分散于基质中并具有和载体相等的密度。
本发明的混悬剂还包括载体，其是药用、水性、以及悬浮液稳定的，包括增稠剂成分和载体成分，并且可以包括器官感觉成分。
增稠剂提供必要的粘度、防溢出性能如假塑性，以及悬浮活性剂。卡波姆(Merck Index 12thed.，no.1878)在半固体药物剂型中可以用作增稠剂(参见Mehta等人的美国专利第6,071,523号)。卡波姆934P(Carbopol974P)是合适的增稠剂或胶凝剂。合适的浓度范围是重量百分比为多达约1.0％，或从约0.2％至约1.0％，以及更具体地是从约0.40％至约0.48％。其流变学支持高屈服值(Handbookof Pharmaceutical Excipients Third Ed.，A.H.Kibbe(Ed.)，Pharmaceutical Press，London，UK.，2000，Pg.442，79，53(“Handbook of Pharm.Excipients”))。卡波姆是微酸性，因而必须中和，如用氢氧化钠(当需要时在特定的剂型中中和卡波姆高达约0.08％)，其中优选的pH范围是约4.8至约5.6，以提供最大的粘度平稳期。
该剂型可能需要晶体匀湿表面活性剂(一种润湿剂)，其防止活性剂颗粒漂浮。润湿剂的一个实例是非离子表面活性剂泊洛沙姆188，称作Pluronic F68(T.D.S.-214 Carbopol B.F.Goodrich CompanyThe Merck Index 12thEd.，Merck&Co.Inc.1996，p.839)，其在0.05％的重量百分比浓度下可以完全润湿布洛芬颗粒(PharmaceuticalDosages FormsDisperse system，Volume 1，Marcel Dekker，Inc.，NewYork and Basel.，1988，Pg.181(“Pharm.Dosage FormsDisperseSystem”))。可以使用其他令人满意的表面活性剂，例如在本领域公知的那些表面活性剂，如其他泊洛沙姆。表面活性剂的适当浓度范围是从约0.01％至约0.5％，其取决于用于混悬剂的固体的含量。浓度小于约0.05％可导致不完全润湿。表面活性剂浓度大于约0.5％可溶解超细颗粒并最终导致粒度分布和晶体生长的变化(Pharm.Dosage FormsDisperse System)。
载体成分主要用作混悬剂的外相，其匹配活性剂的密度；以及作为液体，其提供必要的流动特性；并且还提供给混悬剂其他性能。该载体成分可以包括丙二醇，多达约20％或从约10％至约20％。在各种各样的药物剂型中丙二醇广泛用作溶剂、提取剂、以及防腐剂。
该载体还可以包括甘油，多达约50％或从约33％至约39％。配方中的适当甘油浓度为重量百分比的39％并具有10％的丙二醇以使内相的密度等于布洛芬的密度，如在实施例9中所看到的。
净化水形成载体成分的主体，包括剂型的约29％至64％。在布洛芬剂型中水的浓度可以小于重量百分比的约50％乃至小于约43％。
混悬剂的载体成分还可以包括山梨醇，多达重量百分比的约24％或在约5％～10％的水平，以促进卡波姆分散和提供甜味。
该混悬剂还可以包括器官感觉成分，其将所需要的感觉特征赋予混悬剂，包括味道、颜色以及气味。器官感觉成分可以包括高强度甜味剂，其改善感觉的吸引力如高达约0.40％的三氯蔗糖液体浓缩物，而更具体地从约0.005％至约0.020％。
这些成分还可以包括着色剂，其提供所需要的与浆果或樱桃香料产品一致的色调，如FD&C黄色#6或FD&C红色#40，从约0.0025％至约0.0075％。可以包括增香剂如约0.15％的樱桃香料或浓度约0.83％的浆果香料、以及味道掩蔽剂，以遮蔽活性剂如布洛芬的苦味。
本发明的剂型可以包括约1.79％的布洛芬、约0.48％～0.50％的卡波姆934P(Carbopol974P)、约0.08％的氢氧化钠、约0.05％的泊洛沙姆188、约10.0％的丙二醇、约39.0％的甘油、约5.0％的山梨醇(晶体)、约0.40％的三氯蔗糖液体浓缩物、约0.005％的FD&C黄色#6、约0.20％的掩蔽剂、约0.83％的浆果香料、以及约42％的净化水、可选地包括约0.018％的对羟基苯甲酸丁酯。
在本文中使用术语“药物”时，应当明了，它包括处方药物、非处方药物、GRAS(通常认为是安全的)、营养制品、以及其他产品，无论是否得到药物管理机构的正式批准。
根据本发明的药物剂型包括药剂或其药用盐作为活性组分以及一种或多种药用载体、赋形剂、或稀释剂。任何传统技术可用来制备根据本发明的药物剂型。活性组分可以包含在该剂型中，在给予患者后其提供快速释放、持续释放或延迟释放。
在本发明的方法中有用的药物组合物可以以适合于口服、胃肠道外、以及局部给药的剂型进行制备、包装或出售。其他预期的剂型包括含有活性组分的纳米颗粒、脂质体制剂、重新包封的红细胞，以及免疫基剂型。
本文描述的药物组合物的剂型可以通过任何已知的或以后开发的方法进行制备。通常，制备包括使活性组分与载体或一种或多种其他辅助成分进行结合，然后，如果必要或需要的话，将产品成形或包装成所需要的单剂量或多剂量单位。
如在本文中所使用的，“辅助成分”包括但不限于下述的一种或多种赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；成粒和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；增香剂；着色剂；防腐剂；生理可降解组合物如明胶；水性载体和溶剂；油性载体和溶剂；悬浮剂；分散或润湿剂；乳化剂、缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌药；稳定剂；药用聚合物或疏水材料以及其他成分。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给予人类的药物组合物，但本领域技术人员应当明了，基于本文披露的内容，这类组合物通常适用于给予任何哺乳动物。适合给予各种动物的组合物的制备是非常熟悉的，并且基于给予人类的药物组合物并用常规实验，普通的兽医药理学家可以设计并进行这类改进。
本发明的药物组合物可以作为单个单位剂量、或作为多个单个单位剂量进行大量制备、包装、或出售。如在本文所使用的，“单位剂量”是个别量的药物组合物，其包括预定量的活性组分。在每个单位剂量中的活性组分的量通常等于要给予的活性组分的总量或总剂量的简便分数，如这类剂量的一半或三分之一。
悬浮液，其中活性组分是分散于水性或油性载体，以及液体溶液中，在液体溶液中活性组分是溶解于水性或油性载体中的，可以利用传统方法或有待开发的方法进行制备。活性组分的液体悬浮液可以在水性或油性载体中并且可以进一步包括一种或多种辅助成分，如悬浮剂、分散或润湿剂、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、增香剂、着色剂以及甜味剂。油性悬浮液可以进一步包括增稠剂。活性组分的液体溶液可以在水性或油性载体中并且可以进一步包括一种或多种辅助成分，如防腐剂、缓冲剂、盐、增香剂、着色剂、以及甜味剂。
术语“防溢出剂型”在本文中是指一种产品其当出售时具有在一定范围(如5,000cps至20,000cps)内的粘度；是一种半固体；容易准确地给药；具有防溢出稠度；是贮存稳定的；以及具有相互相容的组分，如在Mehta等人的美国专利6,071,523中所述。粘度可以利用布鲁克菲尔德粘度计，其中`T-C`心轴在20RPM以及20～25℃，或等效仪器来进行测量。粘度随温度增加略微下降。
在本说明书中半固体特性通常表示剂型具有测粘屈服值，其测定为相对值，例如利用布鲁克菲尔德粘度计来测量剪切相对于应力的曲线。容易给药是指(a)在轻微的手动压力下从可压缩容器或代替物(例如，具有5mm孔的注射器)中的可挤压性，以及(b)在匙钵中的扩展性，其是通过将剂型挤入匙钵并确定材料是否铺平或扩展到匙钵的边缘来测量。扩展性还有助于测量的准确性。
根据本发明的防溢出剂型在振动、翻转、以及倾斜的试验期间开始从匙钵溢出，但足够缓慢以合乎在配药和摄入之间的实际的时间限制，并且足够迅速以使患者能够通过匙钵容易地使用该产品。
成分的相互相容性是指，在制备时以及在相当于室温下两年的保存期间内它们并不分离(如由在40℃和75％相对湿度下的三个月加速的稳定性试验所表明的)。贮存稳定性是指在贮存相同时间期间材料并不失去其所需要的性能。优选的组合物在该期间并不显示出大于50％的粘度下降或大于100％的粘度增加。
本发明的剂型具有有吸引力的外观、合适的外观以及器官感觉(味道和口感)性能。这些成分相互相容，因为它们并不干扰药剂的生物活性或载体的物理性能，并且这些成分不分离并保持其性能。
本发明涉及一种用于口服的防溢出半固体药物混悬剂，其包括有效量的在药用水性悬浮液稳定载体中的水不溶活性组分的悬浮液，该剂型包括在室温下彼此相容的成分，并且是一种防溢出半固体。
该混悬剂的活性组分可以是布洛芬。该混悬剂可进一步包括药用水性悬浮液稳定载体，其是包括甘油、丙二醇、以及水的溶剂系统。类似于丙二醇，甘油也用于各种各样的药物剂型。和美林布洛芬口服混悬剂不同，该布洛芬防溢出混悬剂不适合于通过摇动来分散活性组分。本发明提供稳定的活性混悬剂配方，其中活性组分的沉降速率被降低到最小程度。该混悬剂可以含有约29％～64％的水、多达约50％的甘油、多达约24％的山梨醇、多达约20％的丙二醇以及多达约1％的卡波姆。
本发明可以利用斯托克斯定律的一般方程来理解，具体如下(Pharmaceutical Dosage FormsDisperse System，Volume 2，MarcelDekker，Inc.，New York and Basel.，1996，Pg.152(“Pharm.DosageForms Vol.2”))V＝d2×(ρS-ρL)g/18η其中V表示沉降速度，d表示斯托克斯直径，ρS表示固体的密度，ρL表示液体的密度，g表示重力加速度，以及η表示液体的粘度。
根据斯托克斯定律，降低沉降速率可以通过以下方法来实现(1)减小悬浮相的粒度，(2)使悬浮相和外相(液相)之间的密度差异降至最小程度，以及(3)增加外相的粘度。大多数混悬剂开发集中于粒度而不是使悬浮相和外相之间的密度相等。本发明的混悬剂具有组分的独特结合，其提供密度约等于活性组分的外相。
无防腐剂的混悬剂的一个实例包括约42％的净化水、约0.005％的FD&C黄色#6、约0.05％的泊洛沙姆188、约0.08％的氢氧化钠、约0.48％的卡波姆934P(Carbopol974P)、约5.0％的山梨醇(晶体)、约10.0％的丙二醇、约1.79％的布洛芬、约39.0％的甘油、约0.40％的三氯蔗糖液体浓缩物、约0.20％的掩蔽剂以及约0.83％的浆果香料。
具有防腐剂的混悬剂的一个实例可以包括约43％的净化水、约0.005％的FD&C黄色#6、约0.05％的泊洛沙姆188、约0.08％的氢氧化钠、约0.5％的卡波姆934P(Carbopol974P)、约5.0％的山梨醇(晶体)、约10.0％的丙二醇、约0.018％的对羟基苯甲酸丁酯、约1.79％的布洛芬、约39.0％的甘油、约0.40％的三氯蔗糖液体浓缩物、约0.20％的掩蔽剂以及约0.83％的浆果香料。
配方的合适甘油浓度为39％w/w，以及10％的丙二醇。本文中的所有百分比都是重量百分比，因为剂型的密度不同于水的密度。
本发明的一个目的是防止活性组分漂浮在混悬剂中。因而需要如上述讨论的具有愉快气味和味道的合适润湿剂。良好润湿剂的一个实例是泊洛沙姆188，其在0.05％的溶液浓度时可以完全润湿布洛芬颗粒。
为了优化凝胶的粘度，可以对卡波姆与粘度的关系曲线进行评估。所需要的约0.3％的卡波姆水平可以赋予约10,000cps的粘度，其可以提供配方所需要的非溢出性能。然而，其他赋形剂如香料浓缩物也可以影响配方的粘度。
在又一个具体实施例中，该混悬剂可以进一步含有防腐剂，如对羟基苯甲酸丁酯，数量为约0.006至约0.05％，更准确地说约0.018％。
与先前的剂型相反，例如，Mody等人的美国专利第4,788,220号、以及Gowan，Jr.的美国专利第5,374,659号，防溢出药物混悬剂并不含有树胶样悬浮剂如黄原胶。这类增稠剂与本发明的防溢出剂型所需要的特性是不相容的。
本发明的药物组合物包括通过口服用于全身治疗的有效量的药剂，其与药用载体进行混合，该药用载体包括提供半固体所需量的增稠剂，如凝胶或糊状悬浮液。半固体的布鲁克菲尔德粘度范围是至少约5,000cps、6,000cps、7,000cps、8,000cps，以及小于约11,000cps、12,000cps、13,000cps或15,000cps。因此，所需要的范围包括约5,000cps～15,000cps、5,000cps～20,000cps、6,000cps～17,000cps、或约8,000cps～11,000cps。在本申请中，粘度是指布鲁克菲尔德粘度，除非另有说明，其是在约25℃以及心轴速率为10rpm的条件下进行测量的，其测量假塑性材料的粘度。
通常，本发明的组合物的粘度可以通过增稠剂和其他成分的选择和数量来变化到一定稠度，其允许该组合物可以容易地被挤压并流过相对较窄的孔，即直径的数量级为约1至10mm。
与仅影响施加药物的部分身体，即，皮肤、牙或特定粘膜，如胃的内层的局部治疗相比，全身治疗涉及这样的治疗，其影响作为整体的身体。
当然有用的药剂包括指定组合物的药用盐和酯。
本发明的半固体组合物具有液体基质，其是可口的药用溶剂，其可以溶解或悬浮活性药剂。这些溶剂包括水、丙二醇、甘油、聚乙二醇以及它们的混合物。
根据本发明，各种药用增稠剂可用于本发明的组合物，当然只要增稠剂与活性剂和载体是相容的，并且赋予必要的流变特性即可。有用的增稠剂的实例包括天然存在的增稠剂或衍生自天然存在材料的增稠剂，如淀粉和淀粉衍生物，例如改性淀粉；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素以及羟丙基纤维素；阿拉伯树胶；黄芪胶、果胶和明胶，以及完全合成的增稠剂，如聚乙二醇和水溶性羧乙烯基聚合物，如那些在卡波姆和CarbopolTM名称下出售的羧乙烯基聚合物，其由B.F.Goodrich Chemical Group生产。明胶、纤维素衍生物、聚乙二醇以及水溶性羧乙烯基聚合物是优选的。
本发明的用于口服的药物混悬剂适合于与装置或包装一起使用，其使得特别容易测量可用于全身治疗的药剂的单剂量单位并且方便以半固体组合物的形式口服给药。这些装置特别适合于对儿童给药并且适合于由老年人和具有运动问题的成年人自助给药。由于对儿童安全的关闭，它们可以防止年幼儿童或有限智力能力的人对其进行摆弄。
例如，不同树脂类型的瓶，如聚乙烯(PE)和低密度聚乙烯(LDPE)，以及不同的形状可以用来递送各种防溢出药物组合物。使用聚对苯二甲酸乙二酯(PETG)材料制成的4盎司定制瓶的可压缩性是令人满意的并可以控制防溢出药物组合物的递送。PETG具有大约26,000的数均分子量。也可以使用不同构造的各种塞子，例如，LDPE制成的塞子是可接受的，包括Huntsman PE 2030或具有类似特性的其他聚合物。本发明的剂型可以和各种其他包装成分一起使用。
下述的实施例进一步说明本发明，但不应被看作是以任何方式限制本发明。
实施例1
布洛芬防溢出混悬剂“浆果香料悬浮液布洛芬USP，1.79％(相当于100mg/5mL)”50Kg批量表1
对于50Kg的允许偏差是从约47.5Kg至约50.5Kg；相当于约95％至约101％。
混悬剂的制备步骤1(a)21,322.5克净化水、2.5克FD&C黄色#6以及25克泊洛沙姆188
(b)将净化水加入不锈钢罐并保留大约200克用于在步骤#7进行冲洗。通过用匙形物手动搅拌加入并溶解FD&C黄色#6和泊洛沙姆188直到完全溶解。
步骤2(a)360克净化水、40克氢氧化钠(b)将净化水加入不锈钢罐。使用匙形物手动加入并溶解氢氧化钠以形成清亮的溶液。将该溶液盖好并保留用于步骤#8。
步骤3(a)20,000克净化水、240克卡波姆934P(b)将净化水加入制备釜。安装混合器(Lightnin公司，Rochester NY)并调节混合器的速度和位置以产生涡流并保持该涡流。将卡波姆缓慢加入制备釜中。最少混合20分钟或直到形成无块团的分散体。将匙形物浸入淤浆。当形成匀和的淤浆并且没有卡波姆块团残留在匙形物上时，则卡波姆被完全分散。
步骤4(a)2,500克山梨醇晶体(b)将山梨醇晶体加入卡波姆分散体中。保持来自步骤#3的混合器速度直到所有山梨醇被溶解。将匙形物浸入淤浆。当形成匀和的淤浆并且没有山梨醇块团残留在匙形物上时，则山梨醇晶体被完全分散。
(c)调节搅拌速度以在没有涡流的情况下移动主料。继续混合直到步骤#6开始。
步骤5(a)5,000克丙二醇、895克布洛芬(b)将丙二醇加入不锈钢罐并取出约1,000克用于在步骤#6中进行冲洗。将布洛芬加入到丙二醇中并手动混合直到形成无块团分散体。将匙形物浸入淤浆。当形成匀和的淤浆并且没有布洛芬块团残留在匙形物上时，则布洛芬被完全分散。
步骤6(a)19,500克甘油、200克三氯蔗糖液体浓缩物(b)把甘油和三氯蔗糖液体浓缩物加入到Brogli混合容器中。设定搅拌速度为40±15rpm。将来自步骤#5的布洛芬分散体加入到Brogli混合容器中。用残留自步骤#5的丙二醇冲洗该容器并将冲洗液加入到Brogli混合容器中。
(c)将来自步骤#6的卡波姆分散体加入到Brogli混合容器中。继续混合10±2分钟。
步骤7(a)100克掩蔽剂、415克人造浆果香料(b)设定搅拌速度为45±10rpm。将浆果香料、掩蔽剂、F.D.C.黄色#4以及来自步骤#1的泊洛沙姆188溶液加入到Brogli混合容器中。用残留自步骤#1的水进行冲洗并将冲洗液加入到Brogli混合容器中。继续混合10±5分钟。
步骤8
(a)调节搅拌速度至40±10rpm。如下计算(卡波姆克×280)/24克＝NaOH的重量。加入来自步骤#2的氢氧化钠溶液。混合10±5分钟。
(b)检查未稀释凝胶的pH。目标5.3。范围5.0至5.6。
(c)必要时，用制备自步骤#2的氢氧化钠溶液的10克增量调节凝胶的pH。在每次加入氢氧化钠溶液后混合一次投料量10±5分钟。记录用来调节pH的氢氧化钠溶液的加入重量。
借助于图1可以更好地理解该制造过程。
实施例2布洛芬防溢出混悬剂“浆果香料悬浮液(具有防腐剂)布洛芬USP，1.79％(相当于100mg/5mL)”批量大小50.0Kg表2
实施例3非溢出性能和试验“非溢出性能”是指产品通过一系列试验的能力，这些试验是开发用来评估产品的防溢出性。非溢出性能与给定温度下的粘度有关。摇动试验、倾斜试验以及翻转试验是用来确定防溢出性，而流动试验是用来确保产品粘度是如此以致分配和定量到5.0mL匙是令人满意的(如在美国专利第6,071,523号中所披露的)。
布洛芬防溢出混悬剂和现有技术中的剂型的非溢出性能比较于表3中。
表3各种批次的非溢出试验结果
1VIS-02，心轴C，20rpm，室温2扩展是按照等级进行测量的，其中1是更为流动的、2是非溢出半固体、3是更稠的半固体、以及4是非常稠的(该产品不扩展)。
用于各种粘度测量的布洛芬防溢出混悬剂的非溢出性能显示于表4中。用于各种粘度测量的布洛芬防溢出混悬剂的非溢出性能显示于表4。这些非溢出性能取决于在特定温度下的粘度。
在23℃下，在粘度大于约6,000cps时产品表现出所需要的非溢出性能。然而，在此温度下，如果粘度大于约13,000cps，则产品不能很好地扩展。因而，布洛芬防溢出混悬剂在约6,000cps至约13,000cps的粘度范围具有良好的非溢出和扩展特性。
表4粘度和非溢出性能的关系
1扩展是按照等级进行测量的，其中1是更为流动的、2是非溢出半固体、3是更稠的半固体、以及4是非常稠的(即该产品不扩展)。
剂型的粘度还取决于卡波姆的中和程度。4.9至5.8的终点pH范围是在最初展开阶段所测得。pH与粘度的曲线图显示，对于浆果香料配方最大粘度是在约pH5.3处获得。参见图2。
氢氧化钠用来中和卡波姆，其中优选pH范围是4.8～5.5。最大粘度平稳期是在此pH范围获得。在表5中可以看到与pH值、粘度、以及非溢出性能的关系。
表5pH、粘度、以及非溢出性能之间的关系
1扩展是按照等级进行测量的，其中1是更为流动的、2是非溢出半固体、3是更稠的半固体、以及4是非常稠的(即该产品不扩展)。
在约4.8～5.5的pH范围(粘度不小于6,000cps)配方保持非溢出性能。在此范围内流动不大于2。因而，此剂型的pH值应在约4.9至约5.5的范围内。
实施例4温度-粘度关系布洛芬防溢出混悬剂的粘度随温度而变化。利用水浴将布洛芬防溢出混悬剂调节到不同温度，并在每种条件下收集粘度数据。
在此实施例中，布洛芬防溢出混悬剂的粘度随温度变化而变化。该布洛芬防溢出混悬剂被从15℃加热到45℃，然后冷却回到15℃。每5℃间隔收集粘度数据以观察温度对粘度的影响。图3显示温度对布洛芬防溢出混悬剂粘度的影响。结果表明，粘度随温度增加而下降，并且当温度下降时粘度完全复原。
实施例5流动和粘度分布对布洛芬防溢出混悬剂进行粘度特性研究。装备有较小样品接管的型号VIS02流变仪(Brookfield，Middleboro，MA U.S.A)用于此目的。心轴的起始设定速度为0.01rpm。每15秒速度增加0.01rpm直到速度达到0.31rpm。然后每15秒速度降低0.01rpm直到速度回到0.01rpm。在每次变化速度之前测量粘度和剪切应力。产生了流动曲线流变图。图4显示出了布洛芬防溢出混悬剂的流动和粘度分布(23℃，心轴21)。
这些实施例说明，布洛芬防溢出混悬剂是非牛顿和非时间依赖性流体和假塑性流体。凝胶的粘度随增加的剪切速率而下降，并且该特性是完全可逆的。根据流变图，计算宾厄姆屈服值为156.0D/cm2。
实施例6布洛芬加热-冷却研究进行了加热-冷却研究以检查在布洛芬防溢出混悬剂中晶体生长和活性组分的溶解。这些研究是在如表6～8中的不同温度下进行的。
表6布洛芬防溢出混悬剂加热-冷却研究的结果总结
1VIS-02，心轴C，在21-23℃，20rpm。初始粘度是8600cps。
表7布洛芬防溢出混悬剂加热-冷却研究的结果总结第2号
1VIS-02，心轴C，在21-23℃，20rpm。初始粘度是8600cps。
表8布洛芬防溢出混悬剂加热-冷却研究的结果总结第3号
在样品贮存在30℃、40℃或45℃2至3天并冷却至室温后，在所有加热-冷却循环研究期间在布洛芬防溢出混悬剂中，没有观察到布洛芬的溶解并且没有发现明显的晶体生长。
布洛芬混悬剂加热-冷却研究对混悬剂进行一系列加热(45℃)1天然后冷却(室温，23℃)1天的研究以确定活性组分是否溶解以及是否发生晶体生长。结果在表9中给出。
表9加热/冷却1天研究
*数据自未校准的水活度设备获得。
结果表明在研究条件下布洛芬晶体并不溶解。(即，在45℃/23℃的5个循环后没有观察到晶体生长)。
布洛芬混悬剂冻融研究布洛芬批料贮存在6℃用于1天冻/融研究以确定是否发生结晶作用以及是否发生晶体生长。结果表明在5个研究循环后没有观察到晶体(数据未示出)。
实施例7体外释放/溶解将三种产品，美林(Motrin)、雅维(Advil)以及Taro非溢出凝胶，用于测定溶解极限值。溶解的活性组分的量(％标记要求)是直接采用用于布洛芬口服混悬剂的布洛芬混悬剂USP溶解程序。溶解试验结果测量的是在37℃下、60分钟内在溶解装置中溶解的布洛芬量，其中溶解装置使用50rpm(每分钟转数)的转轴。在试验之前，使用了溶解装置(Distek或等效装置)，其装备有6至8个浸入在水浴(保持在37±0.5℃)中的容器并装有用于每个容器的单个心轴。以固定间隔用注射器从每个容器采集样品并利用Phenomenex Luna C18柱并通过反相HPLC测定活性组分，其中流动相含有pH为2.3的甲醇/乙腈/磷酸盐缓冲液(比例为120/360/520)，以1.5mL/min洗脱25分钟，然后以3.0mL/min洗脱12分钟以进行柱洗涤，并在220nm处通过紫外吸收进行检测。制备布洛芬样品用于进行分析在样品溶剂中溶解约5.5克产品，其后在样品溶剂中稀释至所需要的浓度。防腐剂(对羟基苯甲酸丁酯)的典型保留时间是6.76分钟，布洛芬为15.20分钟，已确定的杂质(4-异丁基苯乙酮)则为17.22分钟。
表10利用HPLC定量并利用USP24方法进行的溶解试验
实施例8一种确定合适的载体成分的量以获得混悬剂(其中活性组分既不下沉也不漂浮)的方法，其涉及对各成分的浓度进行滴定，具体如下。为了与密度相匹配，用变化的甘油量来进行实验。10个批次的布洛芬混悬剂产品与不同水平的甘油进行混合。来自上述10个批次的每一个的非中和样品在室温下以2500rpm离心1小时。结果示于表11中。
表11甘油研究
基于样品6的结果，在39％甘油(理论密度为1.113g/mL)时是与密度相匹配的，因而所有其后批次的产品都具有39％的甘油浓度。将配方的丙二醇浓度最后定在10％w/w，而所有其后批次的产品都使用10％的丙二醇。
来自上述批次产品的每一个的完全中和的样品(双份)被转移到30mL/管的离心管中。所有样品在室温下以2500rpm离心5小时。然后从离心管的顶部和底部测量布洛芬(表14)。
表12用不同水平甘油中和的布洛芬NSG的离心研究
这些结果表明，在离心管的顶部和底部之间布洛芬浓度水平没有显著差异。
实施例9称量下述重量的泊洛沙姆188和布洛芬并放置在500克水的未扰动表面上。测量了使粉末完全润湿和下沉所需的时间。
表13泊洛沙姆188浓度研究
在泊洛沙姆188样品的所有三个水平布洛芬都被润湿。在配方中泊洛沙姆188的合适水平是0.05％w/w。
实施例10约5％w/w的山梨醇晶体被用来促进卡波姆分散(数据未示出)。为了优化凝胶的粘度，对于樱桃香料配方研究了卡波姆与粘度的关系。结果示于表14中。
表14卡波姆浓度-粘度关系
1布鲁克菲尔德粘度计VIS-02，在室温下心轴C为20rpm(PD039，p26-29，34-39)用约0.0083％的浓度代替约0.0015％的樱桃香料的浓度，其导致粘度下降，如表15所示。
表15浆果香料对粘度的影响
1布鲁克菲尔德粘度计VIS-02，在室温下心轴C为20rpm
进行了实验以研究对羟基苯甲酸丁酯对布洛芬混悬剂的粘度的影响。得到下述结论，粘度随着将对羟基苯甲酸丁酯加入批次产品中而下降。结果示于表16中。
表16羟基苯甲酸丁酯对粘度的影响
1布鲁克菲尔德粘度计VIS-02，心轴C为20rpm针对含有樱桃香料的布洛芬混悬剂还进行了卡波姆浓度研究。混合了以下三种1.0kg批次产品用于卡波姆浓度研究。基于在泰诺林(葡萄和泡泡糖悬浮液)中测得的水平，建议了对羟基苯甲酸丁酯的浓度(0.018％)。结果示于表17中。
表17
*VIS02，心轴C，在23℃下20RPM针对含有浆果香料的布洛芬混悬剂也进行了卡波姆浓度研究。混合了1.0kg布洛芬NSG。此批次产品含有0.018％的对羟基苯甲酸丁酯和0.47％的卡波姆。该批次产品的粘度在23℃为10250cps而在26.9℃为8520cps。结果示于表18中。
表18
测试了存在和不存在防腐剂对羟基苯甲酸丁酯的浆果香料的剂型。其是混合了以下的布洛芬NSG的浆果香料剂型1 1.0kg，0.0％的对羟基苯甲酸丁酯，0.41％的卡波姆，粘度7200cps2 1.0kg，0.018％的对羟基苯甲酸丁酯，0.42％的卡波姆，粘度7870cps3 1.0kg，0.018％的对羟基苯甲酸丁酯，0.43％的卡波姆，粘度8070cps混合上述批次产品用于粘度研究。研究发现，布洛芬NSG的引重不同于以前获得的数据。因而，重新测量比重并且将平均数据确定为1.11915g/mL。基于该结果，将布洛芬浓度调节到1.79％。混合以下两个批次产品以评估在改变布洛芬浓度以后配方的粘度。
表19
为了进一步研究是否可以通过调节卡波姆934P浓度来给出最佳粘度。以下批次产品与不同浓度水平的卡波姆934P进行混合。
表20用于防腐剂配方的卡波姆-粘度关系
1布鲁克菲尔德粘度计VIS-02，在23℃下心轴C为20rpm
基于所有的上述数据，得到下述结论对于浆果香料配方合适的卡波姆934P浓度为0.43％，而对于樱桃香料配方则为0.41％。然而，在不同批次的卡波姆934P之间物理性能可能不同。这会影响配方的最终粘度和非溢出性能。因此，要取决于质量控制，如果使用不同批次的卡波姆，那么卡波姆的浓度应进行测试并重建。
实施例11需要时对样品进行筛选标准微生物测试以评定防腐效率。在两周和四周以后观察培养基中生物的生长。在所有批次产品中，在14天时细菌显示出从最初计数的不小于2.0的对数减少，并且在28天时没有显示出从14天时计数的增加。在所有上述三个批次产品中，在14和28天时，酵母菌(白色念珠菌)和霉菌(黑曲霉菌)都没有显示出从最初计算的计数的增加。因此，这三个批次产品都满足对防腐要求试验的需要。基于防腐要求试验的结果该布洛芬防溢出混悬剂配方不需要防腐剂。
实施例12-16在以下实施例中，布洛芬组分的密度是1.11，山梨醇是1.50，甘油是1.26，丙二醇是1.04，而水是1.00。这些实施例提供载体中的某些组分量的变化并同时保持本发明的混悬剂的完整性。这一点可以通过平衡具有类似密度的成分的量并计算和保持载体组分的密度用以匹配活性组分的密度来做到。例如，使水达到最大值而使甘油达到最小值，使两者具有与之类似的密度，以及使山梨醇达到最大值而使甘油达到最小值，使其两者具有较高的密度。丙二醇的量受到它赋予布洛芬的溶解度的限制。
其他组分的量较低，因而对系统密度只有极小的影响。器官感觉组分改善味道和外观，但并不消极地影响混悬剂的稳定性。卡波姆的存在赋予非溢出特性。润湿剂被认为有助于容易加工但可以用适当的加工条件来省去。在以下实施例中的器官感觉剂包括着色剂和增香剂、甜味剂和掩蔽剂，它们和布洛芬一起形成该剂型的约4％。这些实施例可以包括润湿剂(如，约0.05％的泊洛沙姆188)、pH调节剂(如，约0.08％的氢氧化钠)、防腐剂(如，约0.018％的对羟基苯甲酸丁酯)、约1.435％的器官感觉剂、约0.41％的卡波姆以及约1.79％的布洛芬。
表21密度匹配的载体
实施例17在制备药用(exhibit)批次产品后的0个月、6个月、12个月以及18个月进行了稳定性试验。进行了以下试验A.描述产品的物理性能。
B.利用pH计测量了未稀释产品的pH。(目标5.3，范围5.0～5.6。)C.利用布鲁克菲尔德粘度计测量粘度，其中`T-C`心轴在20～25℃为20RPM。
D.测定，杂质和防腐剂的含量是利用Phenomenex Luna C18柱并通过反相HPLC进行测量的，其中流动相含有pH为2.3的甲醇/乙腈/磷酸盐缓冲液(120/360/520)，以1.5mL/min洗脱25分钟，然后以3.0mL/min洗脱12分钟以进行柱洗涤，并在220nm处通过紫外吸收进行检测。制备用于分析的布洛芬样品在样品溶剂中溶解约5.5克的产品，其后在样品溶剂中稀释至所需要的浓度。防腐剂(对羟基苯甲酸丁酯)的典型保留时间是6.76分钟，布洛芬为15.20分钟，而已确定的杂质(4-异丁基苯乙酮)则为17.22分钟。
E.瓶均匀性是测量在瓶的顶部、中部、以及底部的布洛芬水平。活性组分的量是通过HPLC进行测量的，如上(步骤D)所说明的。
F.溶解活性组分的量(％标记要求)，其是直接采用用于布洛芬口服混悬剂的布洛芬混悬剂USP溶解程序。溶解试验是测量在37℃下、60分钟内在溶解装置中溶解的布洛芬量，其中溶解装置使用50rpm(每分钟转数)的转轴。溶解装置(Distek Inc.，NorthBrunswick，NJ)，其装备有6至8个容器，浸入在水浴中并保持在37±0.5℃。对于试验使用了用于每个容器的单个心轴。以固定间隔用注射器从每个容器采集样品并通过HPLC来进行测量。
结果示于表22中。
表22稳定性数据
对来自制备后24、30以及36个月的药用(展示，exhlbit)批次产品的样品进行相同的检测程序。可以预期，未来的稳定性数据将不会有变化。基于来自于最初18个月的稳定性试验的数据，在整个批次产品的保存期限内，产品的pH、粘度、瓶均匀性、溶解、微生物检测、活性剂以及降解产物将仍保持稳定。
在本说明书中说明和讨论的具体实施例仅用来使本领域技术人员认识到本发明者已知的实施和应用本发明的最佳方式。在本说明书中的任何描述不应看作是限制本发明范围的。本发明的上述具体实施例可以加以改进或变化、以及增加或省去某些要素，而不偏离本发明，如本领域技术人员依据上述披露的内容所理解的那样。因而应当明了，在本发明请求保护的范围及其等同物的范围内，本发明可以不像具体描述的那样来实施。
权利要求
1.一种药物混悬剂，其包括有效药物量的在水性悬浮液稳定载体中的水不溶活性组分，所述药物混悬剂包括约0.01％～50％(w/w)的活性组分、约29％～64％(w/w)的水、多达约50％(w/w)的甘油、多达约24％(w/w)的山梨醇、多达约20％(w/w)的丙二醇以及多达约1％(w/w)的增稠剂。
2.根据权利要求1所述的药物混悬剂，其中所述增稠剂是卡波姆。
3.根据权利要求2所述的药物混悬剂，其中所述卡波姆是卡波姆934P。
4.根据权利要求3所述的药物混悬剂，其进一步包括晶体匀湿表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的药物混悬剂，其中所述晶体匀湿表面活性剂的范围为约0.01％～0.5％(w/w)。
6.根据权利要求4所述的药物混悬剂，其进一步包括至少一种器官感觉剂。
7.根据权利要求6所述的药物混悬剂，其中所述器官感觉剂是选自由编号为6的食品与药物红色和编号为40的食品与药物红色组成的组。
8.根据权利要求7所述的药物混悬剂，其中所述器官感觉剂是编号为6的食品与药物黄色，其范围是从约0.0025％至0.0075％(w/w)。
9.根据权利要求3所述的药物混悬剂，其中所述晶体匀湿表面活性剂是泊洛沙姆188。
10.根据权利要求9所述的药物混悬剂，其中所述水不溶活性组分是布洛芬。
11.根据权利要求10所述的药物混悬剂，其中所述布洛芬的浓度是约1.79％(w/w)。
12.根据权利要求1所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约6个月。
13.根据权利要求1所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约12个月。
14.根据权利要求1所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约18个月。
15.根据权利要求1所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约24个月。
16.根据权利要求1所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约30个月。
17.根据权利要求1所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约36个月。
18.一种药物混悬剂，包括约1.79％(w/w)的布洛芬、约0.48％至0.50％(w/w)的卡波姆934P、约0.08％(w/w)的氢氧化钠、约0.05％(w/w)的泊洛沙姆188、约10.0％(w/w)的丙二醇、约39.0％(w/w)的甘油、约5.0％(w/w)的山梨醇(晶体)、约0.40％(w/w)的三氯蔗糖液体浓缩物、约0.005％(w/w)的编号为6的食品与药物黄色、约0.20％(w/w)的掩蔽剂、约0.83％的浆果香料、以及约42％的净化水。
19.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约6个月。
20.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约12个月。
21.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约18个月。
22.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约24个月。
23.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约30个月。
24.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约36个月。
25.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其进一步包括多达约0.18％(w/w)的对羟基苯甲酸丁酯。
26.根据权利要求18所述的药物混悬剂，其进一步包括多达约0.04％(w/w)的对羟基苯甲酸丙酯。
27.一种药物混悬剂，其包括均匀分散于水性载体中的活性药物组分，所述活性组分在其产品保存期限在没有振荡的情况下保持在混悬剂中，其中所述载体的密度大约等于所述活性组分的密度。
28.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述药物混悬剂具有抗微生物活性。
29.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述药物混悬剂的粘度在约5,000cps至约20,000cps之间。
30.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述药物混悬剂的粘度在约5,000cps至约15,000cps之间。
31.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述药物混悬剂的粘度在约6,000cps至约17,000cps之间。
32.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述药物混悬剂的粘度在约8,000cps至约11,000cps之间。
33.根据权利要求29所述的药物混悬剂，其中所述活性药物组分是布洛芬。
34.根据权利要求29所述的药物混悬剂，其中在45℃下加热-冷却研究3天期间没有晶体生长。
35.根据权利要求30所述的药物混悬剂，其中所述活性组分是布洛芬。
36.根据权利要求31所述的药物混悬剂，其中所述活性组分是布洛芬。
37.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述活性药物组分是在立即释放剂型中。
38.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述活性药物组分是在持续释放剂型中。
39.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中所述活性药物组分是在延迟释放剂型中。
40.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其进一步包括至少一种辅助成分，其选自于由赋形剂、表面活性剂、分散剂、惰性稀释剂、成粒剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、增香剂、着色剂、防腐剂、油性载体、溶剂、悬浮剂、分散剂、润湿剂、乳化剂、缓和剂、缓冲剂、盐、填充剂、抗氧化剂、抗生素、抗真菌药以及稳定剂组成的组。
41.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约6个月。
42.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约12个月。
43.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约18个月。
44.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约24个月。
45.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约30个月。
46.根据权利要求27所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约36个月。
47.一种药物混悬剂，其中在所述产品保存期限内在没有振荡的情况下，浓度约为1.79％(w/w)的布洛芬以均匀分散方式悬浮在水性悬浮液中，并且其中所述药物混悬剂具有下述性能抗微生物活性；粘度在约5,000cps至约20,000cps之间；产品保存期限长达约6个月；在或45℃下，在加热-冷却研究3天期间没有晶体生长；以及可接受的适口性。
48.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中所述粘度的范围是从约6,000cps至约13,000cps。
49.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中所述药物混悬剂的宾厄姆性能具有156D/cm2的屈服值。
50.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约6个月。
51.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约12个月。
52.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约18个月。
53.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约24个月。
54.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约30个月。
55.根据权利要求47所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约36个月。
56.一种药物混悬剂，其包括(w/w)约0.5至约5％的布洛芬、多达约1％的器官感觉剂、约0.4至约0.5％的卡波姆934P、约5％至约10％的山梨醇(晶体)、约10％至约20％的丙二醇、约33％至约41％的甘油、以及多达约0.4％的三氯蔗糖液体浓缩物。
57.根据权利要求56所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约6个月。
58.根据权利要求56所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约12个月。
59.根据权利要求56所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约18个月。
60.根据权利要求56所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约24个月。
61.根据权利要求56所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约30个月。
62.根据权利要求56所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约36个月。
63.根据权利要求56所述的混悬剂，其包括约1.79％的布洛芬。
64.根据权利要求56所述的混悬剂，其进一步包括约42％的水、约39％的甘油、约5％的山梨醇、以及约10％的丙二醇。
65.根据权利要求56所述的混悬剂，其进一步包括约52％的水、约24％的山梨醇、以及约20％的丙二醇。
66.根据权利要求56所述的混悬剂，其进一步包括约64％的水、约12％的甘油、以及约20％的山梨醇。
67.根据权利要求56所述的混悬剂，其进一步包括约46％的水和约50％的甘油。
68.根据权利要求56所述的混悬剂，其进一步包括约29％的水、约47％的甘油、以及约20％的丙二醇。
69.一种用于口服的药物混悬剂，其包括有效量的在药用水性悬浮液稳定载体中的活性组分颗粒的悬浮液，所述混悬剂具有下述特性均匀性，其中所述活性组分是均匀分散于而不是溶解于所述载体中；晶体稳定性，其使得在加热-冷却研究期间所述活性组分颗粒保持在目标粒度范围内；混悬剂稳定性，其使得在产品保存期限内在没有振荡的情况下，所述活性组分保持悬浮状态；在室温下布鲁克菲尔德粘度在约6,000cps至约13,000cps的范围内；抗微生物活性；以及可接受的适口性。
70.根据权利要求69所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约6个月。
71.根据权利要求69所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约12个月。
72.根据权利要求69所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约18个月。
73.根据权利要求69所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约24个月。
74.根据权利要求69所述的混悬剂，其中所述活性组分是布洛芬。
75.根据权利要求69所述的混悬剂，其中所述活性组分颗粒是晶体，当所述样品被重复加热至45℃并冷却到室温时，所述晶体基本上既不溶解也不生长。
76.根据权利要求69所述的混悬剂，其中所述载体具有约等于所述活性组分的密度。
77.根据权利要求69所述的混悬剂，其中可以用轻微的手动压力从容器中将所述组合物压入匙中，以足够快的速度扩展和铺平在匙钵中用于精确测量以及保持在所述匙钵中足够长的时间以允许在没有溢出的情况下给药。
78.根据权利要求69所述的混悬剂，其中在室温下所述组合物在匙钵中在约1～5秒内扩展和铺平在匙钵中，并且当匙翻转时保持在所述匙钵中至少约30秒、当匙振动时约30秒以及当匙倾斜时约1秒。
79.根据权利要求69所述的混悬剂，其中所述组合物(a)是非牛顿和非时间依赖性流体；(b)是假塑性的，以及(c)呈现宾厄姆性能。
80.根据权利要求69所述的混悬剂，其中所述组合物具有约156D/cm2的屈服值。
81.一种用于口服的药物混悬剂，其包括下述的悬浮液(a)有效量的不溶于所述载体的药物活性组分颗粒，其具有预定的粒度范围，以及在摄入后具有所需要的溶解分布；以及(c)流体载体，其是药用的、水性的、以及悬浮液稳定的，包括增稠剂成分、晶体匀湿表面活性剂、载体成分、以及器官感觉成分，所述载体的比重大约等于所述活性组分颗粒的比重。
82.根据权利要求81所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约6个月。
83.根据权利要求81所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约12个月。
84.根据权利要求81所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约18个月。
85.根据权利要求81所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约24个月。
86.根据权利要求81所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约30个月。
87.根据权利要求81所述的药物混悬剂，其中其保存期限长达约36个月。
88.根据权利要求81所述的混悬剂，其包括卡波姆。
89.根据权利要求81所述的混悬剂，其包括卡波姆934P，浓度在约0.40至约0.48％(w/w)的范围内。
90.根据权利要求81所述的混悬剂，其中所述卡波姆934P被中和到约4.8至约5.6的pH范围内。
91.根据权利要求81所述的混悬剂，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆。
92.根据权利要求81所述的混悬剂，其中所述表面活性剂是在约0.02％至约0.5％的浓度范围内。
93.根据权利要求81所述的混悬剂，其中所述载体成分包括丙二醇和/或甘油。
94.根据权利要求81所述的混悬剂，其包括在约5％至约20.0％范围内的丙二醇和/或在约33％至约39.0％范围内的甘油。
95.根据权利要求81所述的混悬剂，其包括三氯蔗糖液体浓缩物。
96.根据权利要求81所述的混悬剂，其包括山梨醇晶体。
全文摘要
本发明涉及一种用于口服的药物混悬剂，其包括一种悬浮液，该悬浮液是一种在药用水性悬浮液稳定载体中的有效量的水不溶活性组分。
文档编号A61K9/00GK1655762SQ03812367
公开日2005年8月17日 申请日期2003年6月17日 优先权日2002年6月17日
发明者高深, 丹尼尔·莫罗斯, 玛克辛·莫尔登豪尔 申请人:塔罗制药美国公司