牛磺酸治疗秃头症的应用的制作方法

专利名称：牛磺酸治疗秃头症的应用的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及将牛磺酸和/或亚牛磺酸用于口服组合物中以预防和治疗毛囊皮脂腺单位的功能性失调，尤其是预防和治疗秃头症的应用。本发明还涉及脂肪酸、多酚和/或含有上述物质的提取物任选与食物增补剂中的牛磺酸相联合在治疗和预防上述疾病中的应用。
某些生理性损伤随着年龄、季节变化、压力和大气等发病性因素而表现出来。这些生理性损伤尤其包括在年龄增长过程中头发密度降低，伴随着毛干的数量和直径减少。尤其是，某些人还发展成秃头症。
为防止主要是随着年龄增长而出现的头发损伤，迄今为止曾使用过必需的氨基酸这类被认为是毛球中角蛋白合成的重要营养物质。因此，蛋氨酸、胱氨酸和半胱氨酸是已知的对毛囊代谢具有直接作用的氨基酸。然而，这些必需的氨基酸作用于蛋白质的合成，但蛋白质合成并不是秃发症现象所涉及的唯一机理。
在秃发症的起因中，事实上已经确定了毛囊周围相关组织的损伤表现为相连的鞘发生硬化，用这样的观点可以解释毛囊变小这一毛囊皮脂腺单位老化的征兆。
而且，头发损伤经常伴随着头皮状况受到损害，如产生大量的皮脂。过多分泌皮脂或皮脂溢出以及随之产生的症状，如痤疮，多在青春期出现，但也会在成年后继续出现，尤其由于雌激素原因而发生于女性中。
这些病症可能同时发生在同一个体上，而发病程度各有不同。
推荐采用抑制胶原质代谢的药物来治疗以毛囊稀少为特征的秃头症。实践中常采用米诺地尔(Minoxidil)，目前，米诺地尔能够防止毛囊缩小过程而不具有抗雄性激素性能的作用机理仍然未知。
建议采用局部治疗对付皮脂过多分泌，包括采用异维甲酸(Isotretinoin)，但这种治疗存在严重的副作用。
也推荐通过系统给药使用抗雄性激素来治疗秃头症和皮脂分泌过多症。但这种治疗存在严重副作用，尤其对性器官有毒副作用。
文献WO99/22728描述了尤其是用于治疗用途中的大量化合物，包括脂肪酸。然而，药用产品具有与在其使用过程中内在的危险有关的弊端，以致于药用产品是外源物。而且，药用产品通常具有高度特定的作用谱，但引起毛囊皮脂腺单元损伤的原因有多种。
另外，文献WOO2/24189描述了牛磺酸是一种调节头发细胞的细胞活化剂，被建议用于局部给药的刺激生发的组合物中。然而，牛磺酸作为局部用细胞活化剂的效果有限，原因是秃头症的几个因素会引起细胞活性的丧失。如果这些因素还存在，局部使用细胞活化剂的作用就会受到限制。况且，局部用组合物本身由于局部使用而具有缺陷。通常使用次数多，将组合物局部用于大面积待治疗部位需要花费较多时间。
目前仍需要能够口服服用的活性制剂，这样的制剂能有效治疗和/或预防头发老化和/或毛囊皮脂腺单位的功能性失调，尤其是秃头症的征兆，并且所述制剂没有副作用。毛囊皮脂腺单位包括毛囊和皮脂腺。
申请人首次惊奇地证明了牛磺酸有利于调节毛囊相关组织的损伤，因此可有利地用于治疗和预防毛囊皮脂腺单位老化和/或秃头症。特别地，牛磺酸可能会减少脯氨酸的结合，而对亮氨酸的结合没有影响，这表明了牛磺酸能减少胶原质的聚集而对整个蛋白质的合成没有任何负面影响的这一优点。
本申请人还发现口服使用富含多酚和/或脂肪酸的提取物，尤其是作为食物增补剂的富含多酚和/或脂肪酸的提取物，对治疗毛囊皮脂腺单位失调具有有益的活性。含有多酚和/或脂肪酸的口服组合物尤其能预防睾丸激素(intacrine)的皮肤活化作用和由此导致的皮脂功能增强，而对生殖器官或性功能没有任何影响。
此外，申请人还注意到有帮助的口服服用还可能具有预防脱发的作用，而不会对头发以外的多毛系统的生长产生刺激作用。根据本发明的描述，活性剂的口服给药通过对头发密度，即每平方厘米头皮的头发数起到作用，并减少头发直径的不均匀性，从而尤其有利于维持一头好头发。
因此，本发明的一个方面涉及可存在于口服组合物中的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐在制备口服组合物中的应用，所述组合物用于治疗和预防毛囊皮脂腺单位的老化和/或秃头症，尤其是用于预防或减少由相连鞘的硬化导致的毛囊相关组织的损伤。
本发明所使用的口服组合物中的牛磺酸、亚牛磺酸或其可接受盐可用于减少或预防由天然胶原质的过度交联和/或合成导致的毛囊损伤，还可用于调节皮肤和毛囊周围组织，尤其是毛囊相连鞘中的胶原质结构的代谢。尤其是，牛磺酸、亚牛磺酸或其可接受的盐可用于预防毛囊缩小。
本发明的一个变体是牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐与至少一种选自脂肪酸、多酚和包含上述物质的提取物相联合使用。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及多酚和/或脂肪酸和/或含有上述物质的提取物在制备用于治疗或预防毛囊皮脂腺单位的失调，尤其用于减少或预防皮脂溢出或甚至用于减少或预防脱发的口服组合物，尤其是食物增补剂中的应用，其中所述的多酚选自于黄酮醇、花色苷(anthocyanins)、黄烷醇、原花色素(proanthocyanidins)和黄烷酮，以及芘；所述的脂肪酸选自含有18至22个碳原子的n-6和n-3类的必需多不饱和脂肪酸和其酯，以及其混合物。
这些口服组合物特别有利于减少或预防皮肤的雄性激素过量代谢和/或减少或预防睾丸激素对毛囊皮脂腺单位的影响。
本发明还涉及含有牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可口服吸收盐的用于口服吸收的组合物，所述组合物包括重量含量为至少0.05-80％的活性剂牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可口服吸收的盐，以及赋形剂，但不含维生素C；在合适的情况下口服组合物中还包括至少一种多酚和/或脂肪酸和/或其可接受的盐。
具体而言，多酚选自黄酮、黄酮醇、异黄酮、花色苷、黄烷醇、原花色素和黄烷酮，以及芪；脂肪酸选自含有18至22个碳原子的n-6和n-3类的必需多不饱和脂肪酸和其酯，以及其混合物。
本发明的另一个方面涉及一种口服吸收组合物，其包括至少一种多酚和/或脂肪酸和/或包含上述物质的提取物，以及牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可口服吸收的盐，在合适的情况下还包括赋形剂，其中所述的多酚选自黄酮醇、花色苷、黄烷醇、原花色素和黄烷酮，以及芪，所述的脂肪酸选自含有18至22个碳原子的n-6和n-3类的必需多不饱和脂肪酸和其酯，以及其混合物。
本发明的口服吸收组合物包括重量含量为0.01％-30％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，和重量含量为0.1％-50％且含有至少一种多酚的提取物，特别是重量含量为0.1％-25％，优选为0.1％-20％或甚至为0.1％-15％的儿茶酚。
本发明的口服吸收组合物还可含有牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，以及多酚，多酚/牛磺酸的重量比至少等于0.5，尤其是大于或等于0.75，更尤其是大于或等于1。
本发明的另一个方面涉及一种口服吸收组合物，所述组合物包括重量含量至少为0.01％-30％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，以及重量含量为0.01％-10％的脂肪酸。
根据本发明的一个具体实施方式
，口服组合物是食物增补剂。
本发明还进一步提供了一种通过口服牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可口服盐而治疗和预防头发老化和/或秃头症的美容方法。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及一种通过口服至少一种脂肪酸、一种多酚或包含上述物质的提取物，以及任选的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受盐而治疗和预防毛囊皮脂腺单位失调的美容方法。
在一个
具体实施例方式
中，牛磺酸、亚牛磺酸或其可接受盐的服用剂量为每日0.5-4000mg(与牛磺酸相当)，脂肪酸的服用剂量为每日0.5-5400mg，和/或多酚的服用剂量为每日0.5-2000mg。
本发明产生了预期效果且没有药物副作用，与用药物治疗的价格相比更为便宜。活性剂的口服摄入作用更稳定，没有必要重复施用。
更具体而言，对于检查出有毛囊皮脂腺单位的功能性失调前兆，例如通过头皮组织结构或放大照相术观察到毛囊周围相连组织存在过度交联状态的个体，口服摄取的功效限制就消失了。
通过下述详细说明和实施例可以更清楚地理解本发明。
牛磺酸和亚牛磺酸牛磺酸和/或其代谢物亚牛磺酸可作为本发明的活性剂使用。还可以使用牛磺酸和/或亚牛磺酸可用于这类口服组合物中的盐。由于本发明的组合物是人体服用的，因此，明显需要选择无害的盐。鉴于此，碱金属或碱土金属盐，尤其是镁、锰、二价铁、或锌盐是最适用于本发明的盐。
根据本发明，亚牛磺酸或牛磺酸日服用剂量为0.5-4000mg/日，优选为10-500mg/日，更优选为50-150mg/日。本发明公开的剂量是与牛磺酸相当的剂量。
多酚任何食品级多酚都可用于本发明中。这些化合物通常从植物中获得，其结构根据所基于的烃骨架的性质而进行分类(Laura Bravo NutritionReview 1998 56 pp.317-333，Scalbert A.Williamson G，J.Nutr.2000 1302073s 2085S)。
根据本发明，术语“多酚”更具体的涵义是指类黄酮类化合物，即黄酮、黄酮醇、异黄酮、花色苷、黄烷醇、原花色素和黄烷酮，以及芪。
黄酮醇、花色苷、黄烷醇、原花色素和黄烷酮，以及芪尤其适用。
主要的黄烷醇选自儿茶酚和没食子儿茶酚(agllocatechins)。原花青素(procyanidins)是以低级聚合物混合物形式存在的黄酮醇聚合物。原花青素可能与植物提取物中的儿茶酚有关。
优选使用的多酚或多酚混合物选自儿茶酚、表儿茶酚、表没食子儿茶酚3-O-没食子酸酯，表没食子儿茶酚(epigallocatechin)、表儿茶酚-3-没食子酸酯、原花青素和原花色素，及其混合物。
尤其优选的是使用儿茶酚单体，适当时作为与原花青素寡聚物(PCO)的混合物。这样，本发明所用的多酚就不单是由儿茶酚单体组成。
这些多酚的供应品可从分离出的化合物和/或植物提取物及其混合物制备得到。
根据本发明，可以利用能提供上述全部多酚的植物提取物。
更具体而言，儿茶酚富含于茶叶(Camellia sinensis)和葡萄(Vitisvinifera)以及其它水果(苹果、梨或松果(Pinus maritima))中。饮料(酒、啤酒、茶)和可可(Theobroma cacao)都是本发明的多酚来源。
这些多酚可以单独使用或以混合物的形式使用，也可从各种形式的营养增补剂摄取(糖衣片、凝胶、可溶性粉末、凝胶胶囊(gel capsule)、糯米纸胶囊(wafer capsule)、强化食品等等)。
这些饮食性多酚的每日剂量是0.5-2000mg/日，特别是0.5-1000mg/日，优选为20-300mg/日。
特别是，这些多酚可以“营养性”剂量口服，即剂量相当于一个人的平衡饮食中的摄取量。
例如，可提及的有含有40％PCO的葡萄籽提取物、含有30％总的多酚的红酒的提取物和/或含有30％儿茶酚的绿茶的提取物。
原花青素寡聚物(PCO)的每日服用剂量可以是0.5-1000mg/日，优选为20-250mg/日。它们可由葡萄籽提取物提供，剂量依据PCO的含量而定。例如，对于含有40％PCO的葡萄籽提取物，采用的每日剂量为150mg/日，即60mg/日的PCO。
此外，儿茶酚的每日剂量为0.5-1000mg/日，优选为20-300mg/日。它可以由含有30％儿茶酚的绿茶提取物提供，提取物的每日剂量约为375mg/日，即112.5mg/日的儿茶酚。
多酚的每日剂量的实例可以是富含多酚成份的红酒提取物的每日剂量(600mg的粉末状红酒提取物12mgPCO/人/日，即18mg总多酚)，富含多酚成份的葡萄籽提取物的每日剂量(300mg粉末状红酒提取物18mg PCO/人/日，即27mg总多酚)，富含多酚成分的绿茶提取物的每日剂量(225mg粉末状绿茶提取物67.5mg儿茶酚/日)。
多酚可以选自上述各类中的一种，也可以是其混合物。食物增补剂组合物可以包括重量含量为0.01％-10％的至少一种多酚。
在多酚与牛磺酸和/或亚牛磺酸联合服用的情况下，多酚的服用比例占重量含量为0.01％-30％重量的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或可接受的盐的0.1％-50％重量。
申请人尤其证明了采用红酒浓缩物以剂量37mg/kg/日(对于体重60kg的人，相当于220mg/日的剂量)进行口服时，对脱发有效而对前列腺没有任何副作用。这将在下述实施例将给予特别说明。
正如前述，有利的是将多酚与牛磺酸联合使用，多酚/牛磺酸的重量比至少等于0.5，尤其大于或等于0.75，特别是大于或等于1。更具体地，该重量比例的范围为0.5-2，尤其是0.75-1.5，甚至是0.9-1.3，也可以具体为约1.2。
也发现了最有利的组合物是如下的本发明组合物，其包括重量含量为0.01％-30％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，尤其是牛磺酸，与重量含量为0.1-25％的儿茶酚，尤其是重量含量为0.1-20％重量且以植物提取物或植物提取物的混合物形式存在的儿茶酚。
在采用儿茶酚的特殊情况下，儿茶酚化合物可与牛磺酸、亚牛磺酸和/或其盐相联合，儿茶酚/牛磺酸重量比至少等于0.4，尤其大于0.7，或甚至在0.7-1.5之间。
脂肪酸根据本发明，“脂肪酸”是指多不饱和脂肪酸，即任何含有由双键间隔的顺式，顺式-亚甲基的脂肪酸。
饮食中的多不饱和脂肪酸是根据碳链长度和双键位置而定义的。必需脂肪酸目前分为两类(ω3和ω6)，其根据不饱和键距离末端甲基的位置而定。
最适用于本发明的脂肪酸是两大类脂肪酸，即含有18至22个碳原子的n-6和n-3脂肪酸类的必需的多不饱和脂肪酸，其酯以及其混合物。这些脂肪酸尤其具有达到食品级标准的优势。
更适宜地，上述脂肪酸与萜或萜衍生物无关。
对于n-6系列的多不饱和脂肪酸，即称为“ω-6”的脂肪酸，首选由含18个碳原子和两个不饱和键组成(18:2ω6)的亚油酸，此外，γ-亚麻酸(18:3ω6)也是一种特别有利于本发明的脂肪酸。
γ-亚麻酸的来源选自植物油(月见草油、琉璃苣油、黑葡萄籽油和大麻油)以及螺旋藻、极大螺旋藻和钝顶螺旋藻的提取物。
对于n-3系列的多不饱和脂肪酸，即称为“ω-3”的不饱和脂肪酸，首选α-亚麻酸(18:3ω3)；十八碳四烯酸(stearidonic acid)(C18:4n-3)也是一种特别有利于本发明的脂肪酸。
如鱼油一样，例如来自于胡桃(Juglans regia)和大豆(Glycina max)的植物油富含ω-3多不饱和脂肪酸。
通过食物链发现ω3不饱和脂肪酸存在于浮游动物、甲壳类动物/软体动物以及鱼类中。
鱼油是EPA(二十碳五烯酸＝20:5ω3)和DHA(二十二碳六烯酸＝22:6ω3)的主要工业来源。但是，微藻(microalgal)生物也是提取ω3脂肪酸的原料。
微藻类的营养质量可通过慎重选择微藻类品种以及与培养条件有关的代谢倾向而得以提高。
微藻类的优势最大，原因是它们合成诸如EPA和DHA的脂肪酸。
优选使用的是亚油酸、γ-亚麻酸、亚麻酸、十八碳四烯酸、藏花酸和5，8，11，14-二十碳四烯酸及其混合物或含有上述物质的提取物。因此，脂肪酸和/或提取物可以单独使用也可作为混合物使用。
本发明建议的脂肪酸每日剂量为0.5-3500mg/日，尤其是5-1500mg/日。
本发明建议的n-3类脂肪酸每日剂量为0.5-2500mg/日，优选为5-360mg/日；n-6脂肪酸的建议每日剂量为0.5-2600mg/日，优选为5-1200mg/日。
脂肪酸可选自上述各类中的一种，也可使用各脂肪酸的混合物。口服组合物可包括至少一种重量含量为0.01％-10％的脂肪酸。
如果与牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐联合使用，本发明的组合物可包括重量含量为0.01％-30％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受盐，以及重量含量为0.01％-10％的脂肪酸。
其它活性剂本发明的活性剂为牛磺酸、亚牛磺酸或其盐、脂肪酸、多酚及其混合物，它们可与一种或多种其它活性剂如维生素和抗氧化剂联合使用，任选制成复合物形式。
本发明中的术语“活性剂”是指被用于呈现生物和化学活性的内在性质的化合物，例如牛磺酸，而不是具有溶煤或赋形剂功能的物质。
无需说明的是本发明的组合物可包含几种活性剂。
本发明所用的活性剂可由锌和其盐，尤其是硫酸盐和葡萄酸盐、维生素B5、B6、B8、C、E或PP、β-胡萝卜素和类胡萝卜素、如烯丙基硫化物或阿霍烯(ajoene)形式的大蒜提取物、硒、姜黄色素、姜黄色素类似物(curcuminoids)、烟酸、紫草酸和腺苷组成。
特别地，可采用的抗氧化剂复合物包含维生素C和E、锌或其盐、硒和至少一种类胡萝卜素、尤其是一种选自β-胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质和叶黄素的类胡萝卜素。
例如，优选的抗氧化剂复合物包括对每80-120μg的硒有100-150mg维生素C、20-50mg维生素E、10-40mg锌和3-10mgβ-胡萝卜素。
本发明的组合物还可有利地包含重量含量小于1％的维生素C，或甚至不含维生素C。
本发明的活性剂还可与已知的预防脱发的活性剂联合使用，尤其是那些能进一步增强头发再生和/或停止脱发活性的化合物，更具体地如下列化合物-烟酸酯，更具体包括烟酸C3-C6烷基酯，尤其是烟酸甲基或己基酯、烟酸苄基酯或维生素E烟酸酯；-本领域熟知的甾类和非甾类抗炎制剂，尤其是氢化可的松及其盐和衍生物，以及尼氟灭酸；-类维生素A，尤其是全反式视黄酸，也称为维甲酸、异维甲酸、视黄醇或维生素A及其衍生物，如乙酸酯、棕榈酸酯或丙酸酯、莫维A胺、阿维A酯和反式维甲酸锌；-抗牛素制剂，具体选自大环内酯类、吡喃糖苷和四环素，尤其是红霉素；-钙拮抗剂，如桂利嗪和地尔硫卓；-激素，如雌二醇或类似物，或甲状腺素和其盐；-抗雄激素制剂，如奥生多龙、安体舒通或己烯雌酚；-OH自由基清除剂，如二甲基亚砜；-酯化的寡糖，如EP-A-0211 610和EP-A-0 064 012中所描述的酯化寡糖；-己糖酸(hexosaccharidic acid)衍生物，如EP-A-0375 388中所描述的己糖酸衍生物，尤其是葡萄糖酸(glucosaccharidic acid)；-糖苷酶抑制剂，如EP-A-0334 586中所描述的糖苷酶抑制剂，尤其是D-葡萄糖二酸-1，5-内酰胺；-葡糖胺聚糖酶(glycosaminoglycanase)和蛋白聚糖酶(proteoglycanase)抑制剂，如EP-A-0277 428中所描述的葡糖胺聚糖酶和蛋白聚糖酶，尤其是L-半乳糖-1，4-内酯；-酪氨酸激酶抑制剂，如EP-A-0403 238中所描述的酪氨酸激酶抑制剂，尤其是1-氨基-1-氰基-(3，4-二羟苯基)乙烯。
本发明的活性剂也可任选与其它化合物混合使用，其他的化合物如对应于3-甲基-7-氯[2H]-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的二氮嗪；Spiroxazone或7-乙酰硫基-4’，5’-二氢螺[雄甾-4-烯-17，2’-(3’H)呋喃]-3-酮；磷脂，如卵磷脂；水杨酸及其衍生物，尤其如专利号为2 581 542的法国专利中描述的，更尤其如苯环5位上带有2-12个碳原子烷基的水杨酸衍生物，羟基羧酸或酮基羧酸及其酯，内酯及其相应的盐；蒽啉；二十烷-5，8，11-三酸，其酯和酰胺；米诺地尔及其衍生物，这些都是EP 353123、EP356 271、EP408 442、EP522 964、EP420 707、EP459 890、EP519819、US4 139 619和US 459 812中所描述的化合物。
将上述化合物并入口服组合物，特别是食物增补剂中时，这使得它们可作为食物增补剂而得以应用，其组成配方与本发明活性剂的配方相一致。这些其他的活性剂的剂量与作为食品的剂量一致。因此，某些化合物优选作为对本发明的食物增补剂的补充而局部使用。
为摄取活性剂，可采用大量实施方式的口服组合物，尤其是食品增补剂。通过常规方法将其加工成糖衣片、凝胶胶囊、凝胶剂、乳液、片剂、糯米纸胶囊或溶液，尤其是可饮用安瓿。具体而言，可以将本发明的活性剂添加到任何其它形式的食物增补剂或强化食品中，例如膳食棒中，或为压缩或未被压缩的粉末。所述粉末可以溶于水、苏打、奶制品或豆类衍生物中，也可被添加到膳食棒中。
活性剂可以与口服组合物或食品的常用赋形剂和成份配方，如脂肪和/或含水成分、保湿剂、增稠剂、防腐剂、质地调节剂(texture)、矫味剂和/或包衣剂、抗氧化剂、防腐剂，以及食品部门通常采用的染料。
这些用于口服组合物特别是食物增补剂中的配方用料和赋形剂都是本领域已知物质，在此不作详细描述。
本发明的美容方法是通过口服摄入而进行的，如每天服用口服组合物或食物增补剂，这些组合物或食物增补剂可以是凝胶胶囊、凝胶剂、糖衣片、乳液、片剂、糯米纸胶囊或可饮用安瓿的形式，依据组合物和食物增补剂的不同形式服用足够数量和数目，如牛磺酸和/或亚牛磺酸或其可接受的盐的每日摄入量为0.5-4000mg/日，优选为10-500mg/日，更优选为约150mg/日(相当于牛磺酸)，多酚的每日摄入量为约0.5-2000mg/日，脂肪酸的每日摄入量为0.5-5400mg/日，优选为5-1600mg/日。
本发明的美容方法可为一次性摄入，但通常是在至少4周以上或甚至4-8周的时间内施行，如果需要，中间可有一次或多次间断。
例如γ-亚麻酸可由黑醋栗籽油提供，预期的每日剂量约为10-3000mg/日，优选为50-1000mg/日。
在说明书以及随后的实施例中，除非另有说明，百分比是指重量百分比，范围值都以“...-...”表示从下限值到上限值。在成品之前，将各成分混合，混合的顺序和条件是本领域技术人员易于实施的。
下述实施例以及附图对本发明范围进行非限定性的说明。


图1该图显示了CVO试验中仓鼠摄入脂肪酸后的结果。
图2该图显示了CVO试验中仓鼠摄入多酚后的结果。
图3该图显示了按照本发明方法治疗后的预防脱发结果与对照组结果。
证明脂肪酸和多酚活性的实施例为了表明这些化合物的活性，利用CVO试验测定化合物对特定的毛囊皮脂腺形成的活性。
仓鼠CVO(肋椎器官)是富含毛囊皮脂腺单位(毛囊和皮脂腺)的皮下部位。在睾丸激素的作用下，毛囊皮脂腺的大小和形成有所增加。该试验(Liao S.& al.Arch Dermatot Res 2001 Apr293(4)200-205)用于检测所述化合物对CVO的抗雄激素作用，即检测化合物是否能防止睾丸激素的作用。
1/用脂肪酸进行CVO试验在该试验中，给雄性仓鼠喂食10％的黑醋栗籽油达85天。结果发现该营养性增补剂防止由睾丸激素诱导的CVO增大。
因此，见图1，虚线曲线表示未给予增补剂的对照组动物的CVO(mm2)大小在试验期间(x轴表示天数)的变化由睾丸激素导致的CVO大小出现增加。实线曲线显示了给予增补剂的动物的CVO大小的变化增加程度实际上降低为0。
2/用多酚进行CVO试验每天以Robertet红酒浓缩物，其含有18％黄烷类(flavanoid)成分(43g饲料中含0.11g)喂食仓鼠，结果发现(见图2)在85天时右边的CVO/左边的CVO没有差别。
因此，在图2中，虚线曲线显示了没有给予增补剂的对照组动物的CVO(mm2)大小在试验期间(x轴表示天数)的变化由睾丸激素导致的CVO大小出现增加。实线曲线显示了给予增补剂的动物CVO大小的变化增加程度实际上降低为0。
3/对性器官不产生副作用在接受口服营养性增补剂的仓鼠中，不仅发现了对CVO的抗雄性激素作用，在采用雄性动物的情况下还发现了对性器官的抗雄性激素作用。在两种情况下都没有发现营养性增补剂损害精囊或前列腺的重量。
证明牛磺酸活性的实施例通过筛选方法进行研究，评价化合物对纤维原细胞的生长作用以及对合成细胞外基质主要成分的作用。该技术使研究和评价牛磺酸对细胞代谢的有利作用成为可能(T.Shigematsu et al.Biochimica et BiophysicaActa 1200(1994)79-83)。
在标准条件下，于培养基中培养正常的人类真皮纤维原细胞(NHDF库PF2，用于第8段中)，培养基为DMEM、2mM L-谷氨酸、50IU/ml/50g/ml青霉素/链霉素、0.5％胎牛血清。
在无菌培养基中，以10mM和1mM的浓度检测牛磺酸，未处理者为空白对照物。
将胸苷、脯氨酸和亮氨酸加入到纤维原细胞中的结果见表1，其显示了牛磺酸对体外培养物内由NHDFs新合成的大分子中加入胸苷、脯氨酸和亮氨酸所产生的作用。黑体数字表示存在显著变化(统计学显著性，平均统计学显著性为p＜0.005)。所示结果以对照物的百分比表示。
表1

可见，通过纤维原细胞，两种处理浓度的牛磺酸没有明显改变加入胸腺表现的细胞增殖或加入亮氨酸表现的非胶原质蛋白合成；而且，通过纤维原细胞，牛磺酸没有明显抑制加入脯氨酸的作用。
配方实施例实施例1糖衣片型配方


此类糖衣片可每日服用2-3次。
实施例2植物或动物白明胶的凝胶胶囊

此类凝胶胶囊可每日服用2或3次。
实施例3单剂量凝胶


每天使用本产品200-400ml。
实施例4单剂量凝胶

每天使用本产品200-400ml。
实施例5单剂量凝胶


*每200ml凝胶中的抗氧化剂复合物包括120mg维生素C、100μg硒、30mg维生素E、20mg锌和6mgβ-胡萝卜素。
每天使用本产品200-400ml。
实施例6糯米纸胶囊

实施例7糯米纸胶囊

*维生素复合物包括60mg维生素C、50μg硒、15mg维生素E、10mg锌和3mg番茄红素。
实施例8糖衣片型配方

该糖衣片可每日服用1-3次。
实施例9糖衣片型配方


该糖衣片可每日服用1次或2次。
实施例10糖衣片型配方


该糖衣片可每日服用1-3次。
实施例11植物或动物白明胶的凝胶胶囊

此胶囊可每日服用1-4粒凝胶胶囊。
实施例12植物或动物白明胶的凝胶胶囊

此胶囊可每日服用1-4粒凝胶胶囊。
实施例13单剂量凝胶

每天使用200-400ml凝胶。
实施例14单剂量凝胶

每天使用200-400ml凝胶。
实施例15糯米纸胶囊

每天服用1-4粒糯米纸胶囊。
实施例16粉末将至多含有540mg总多酚(包括360mgPCO)的1.8g酒提取物、至多120mg牛磺酸、0.01g Goldblend甜料、0.4g FRAM0584矫味剂和4g麦芽糊精以粉末形式稀释于水中、乳制品中或加入至谷物/水果膳食棒中以备每天食用。
在相同条件下，使用下述物质-葡萄(Vitis vinifera)的提取物和/或其生物技术产品(葡萄汁、酒等)的混合物(其总多酚含量与上述相同)，以及富含牛磺酸的天然蛋白质(牛磺酸的量为150mg/日)。
-茶叶(Camellia sinensis)或可可(Theobroma cacao)的提取物(其总多酚含量与上述相同)，以及富含牛磺酸的天然蛋白质的来源(牛磺酸的含量与上述相同)。
实施例17将实施例5的200ml凝胶中含有120mg维生素C、100μg维生素E、20mg锌和6mgβ-胡萝卜素的维生素复合物以及实施例10的糖衣片中的60mg维生素C、50μg维生素E、10mg锌和3mgβ-胡萝卜素加到实施例13的凝胶配方中。
实施例18用番茄红素替换实施例17配方中的β-胡萝卜素。
实施例19单剂量凝胶

每天使用的剂量为200-400ml。
实施例20糯米纸胶囊

每天服用1-3粒糯米纸胶囊。
实施例21糖衣片型配方


该糖衣片可每日服用1-3次。
实施例22将每200ml凝胶中含有120mg维生素C、100μg维生素E、20mg锌和6mgβ-胡萝卜素的维生素复合物加到实施例19的配方中。
实施例23将每200ml凝胶中含有120mg维生素C、100μg维生素E、20mg锌和6mg番茄红素的维生素复合物加到实施例19的配方中。
实施例24将用于制备糖衣片的含有60mg维生素C、50μg维生素E、10mg锌和3mg番茄红素的维生素复合物加到实施例22的配方中。
实施例25片剂配方

这一类型的片剂每日服用两次。
实施例26使头发细、无生气且刺激泌脂的两组年龄为18-40岁的36名女性服用下列制剂达六个月-生发制剂，成分如下

*表示锌的重量-或者是安慰剂，具有相同外观的麦芽糊精片。
治疗效果通过自我评价进行测定，以及在0月、3月和6月时计算梳落的头发数而进行测定。
在6个月时，与安慰剂组相比，治疗组的梳落头发数统一减少，差异具有统计学显著性。结果见图3。
权利要求
1.牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其口服组合物中可接受的盐在制备用于治疗和预防毛囊皮脂腺单位老化和/或秃头症的口服组合物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其为在制备用于减少或预防毛囊相连组织损伤的口服组合物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的口服组合物用于减少或预防由相连的鞘发生硬化而导致的毛囊损伤。
4.如权利要求1-3任意一项所述的应用，其特征在于，所述的口服组合物用于减少或预防由天然胶原质的过度交联和/或合成而导致的毛囊损伤。
5.如权利要求1-4任意一项所述的应用，其特征在于，所述的口服组合物用于调节毛囊周围的皮肤组织中胶原质的代谢和结构。
6.如权利要求1-5任意一项所述的应用，其特征在于，所述的口服组合物用于调节毛囊的相连鞘中胶原质的代谢和结构。
7.如权利要求1-6任意一项所述的应用，其特征在于，所述的口服组合物用于预防毛囊缩小。
8.如权利要求1-7任意一项所述的应用，其特征在于，所述的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐与牛磺酸相当的每日剂量为0.5-4000mg/日。
9.如权利要求1-8任意一项所述的应用，其特征在于，所述的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐与牛磺酸相当的每日剂量为10-500mg/日。
10.如权利要求1-9任意一项所述的应用，其特征在于，所述的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐与牛磺酸相当的每日剂量为50-150mg/日。
11.如权利要求1-10任意一项所述的应用，其特征在于，所述的牛磺酸和/或亚牛磺酸的可接受的盐为镁、锰、二价铁或锌盐。
12.如权利要求1-11任意一项所述的应用，其特征在于，所述的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐与至少一种选自脂肪酸、多酚和含有脂肪酸和/或多酚的提取物中的化合物相联合使用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的多酚选自黄酮、黄酮醇、异黄酮、花色苷、黄烷醇、原花色素和黄烷酮，以及芪。
14.如权利要求12或13所述的应用，其特征在于，所述的脂肪酸选自含有18-22个碳原子的n-6和n-3类必需多不饱和脂肪酸，其酯及其混合物。
15.如权利要求12-14任意一项所述的应用，其特征在于，所述的组合物的形式为食物增补剂。
16.多酚、和/或脂肪酸、和/或含有多酚和/或脂肪酸的提取物在制备用于治疗和预防毛囊皮脂腺单位失调的口服组合物中的应用，所述的多酚选自黄酮醇、花色苷、黄烷醇、原花色素和黄烷酮，以及芘；所述的脂肪酸选自含有18至22个碳原子的n-6和n-3类必需多不饱和脂肪酸和其酯，以及其混合物。
17.如权利要求16所述的应用，其为在制备用于减少或预防脱发的口服组合物中的应用。
18.如权利要求16或17所述的应用，其为在制备用于减少或预防睾丸激素对毛囊皮脂腺单位的影响的口服组合物中的应用。
19.如权利要求12-18任意一项所述的应用，其特征在于，所述的多酚选自选自儿茶酚、表儿茶酚、表没食子儿茶酚-3-O-没食子酸酯，表没食子儿茶酚、表儿茶酚-3-没食子酸酯、原花青素和原花色素，及其混合物。
20.如权利要求12-19任意一项所述的应用，其特征在于，所述的多酚的每日剂量为0.5-2000mg/日。
21.如权利要求12-20任意一项所述的应用，其特征在于，所述的多酚的每日剂量为0.5-1000mg/日。
22.如权利要求12-21任意一项所述的应用，其特征在于，所述的脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸、亚麻酸、十八碳四烯酸、藏花酸和5，8，11，14-二十碳四烯酸，及其混合物。
23.如权利要求12-22任意一项所述的应用，其特征在于，所述的脂肪酸的每日剂量为0.5-3500mg/日，优选为5-1500mg/日。
24.如权利要求12-23任意一项所述的应用，其特征在于，所述的n-6类脂肪酸的每日剂量为0.5-2600mg/日，优选为5-1200mg/日。
25.如权利要求12-24任意一项所述的应用，其特征在于，所述的n-3类脂肪酸的每日剂量为0.5-2500mg/日，优选为5-360mg/日。
26.如权利要求1-25任意一项所述的应用，其特征在于，所述的口服组合物还包括至少一种选自维生素C和E、锌或其盐、硒和至少一种类胡萝卜素的增补剂，所述的类胡萝卜素优选为选自β-胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质和叶黄素的类胡萝卜素。
27.口服吸收的组合物，包括赋形剂和作为活性剂的重量含量至少为0.05％-80％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其口服吸收可接受的盐，所述组合物不含维生素C。
28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括至少一种多酚和/或至少一种脂肪酸和/或其口服组合物中可接受的盐。
29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括重量含量为0.01％-10％的至少一种多酚和/或重量含量为0.1％-10％重量的至少一种脂肪酸。
30.口服吸收的组合物，其特征在于，所述的组合物包括至少一种多酚、和/或脂肪酸、和/或含有多酚和/或脂肪酸的提取物；和牛磺酸、和/或亚牛磺酸、和/或其可口服吸收的盐；以及在合适的情况下还包括赋形剂，其中所述的多酚选自黄酮醇、花色苷、黄烷醇、原花色素和黄烷酮，以及芪；所述的脂肪酸选自含有18-22个碳原子的n-6和n-3类必需多不饱和脂肪酸、其酯，及其混合物。
31.如权利要求28或30所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括至少几种多酚，以及牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，多酚/牛磺酸的重量比至少等于0.5，尤其大于或等于0.75，更尤其是大于或等于1。
32.如权利要求28-31中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括重量含量为0.01％-30％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，以及重量含量为0.1％-50％且含有至少一种多酚的提取物。
33.如权利要求30、31或32所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括至少几种儿茶酚，以及牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐。
34.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包括重量含量为0.01％-30％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，以及重量含量为0.1％-25％的儿茶酚。
35.口服吸收的组合物，其特征在于，所述的组合物包括重量含量为0.01％-30％的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐，以及重量含量为0.01％-10％的脂肪酸。
36.如权利要求29-35中任意一项的组合物，其特征在于，所述的组合物还包括至少一种选自维生素C和E、锌或其盐、硒和至少一种类胡萝卜素的化合物，所述的类胡萝卜素优选为选自β-胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质和叶黄素的类胡萝卜素。
37.如权利要求29-36中任意一项的组合物，其特征在于，所述的赋形剂是食物增补剂可接受的赋形剂，所述的组合物的形式为糖衣片、凝胶胶囊、凝胶、乳液、片剂、糯米纸胶囊、可饮用安瓿、可稀释或不可稀释的粉末、膳食棒或强化食品。
38.如权利要求27-37中任意一项的组合物，其特征在于，所述的组合物为食物增补剂。
39.一种美容方法，其为通过口服服用牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐而治疗和预防头发老化和/或秃头症。
40.如权利要求39所述的美容方法，其中所述的牛磺酸或亚牛磺酸和/或其可接受的盐与牛磺酸相当的每日剂量为0.5-4000mg/日。
41.如权利要求39或40所述的美容方法，其中所述的牛磺酸或亚牛磺酸和/或其可接受盐与选自锌、多酚、脂肪酸、维生素C、维生素E和例如β-胡萝卜素或番茄红素的一种(或多种)类胡萝卜素的至少一种增补剂联合使用。
42.一种美容方法，其为通过口服服用至少一种脂肪酸、多酚、或含有脂肪酸或多酚的提取物，以及任选的牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其可接受的盐而治疗和预防毛囊皮脂腺单位失调。
43.如权利要求42所述的美容方法，其中所述的牛磺酸或亚牛磺酸和/或其可接受的盐与牛磺酸相当的每日剂量为0.5-4000mg/日，所述的至少一种脂肪酸的每日剂量为0.5-5400mg/日，或所述的多酚的每日剂量为0.5-2000mg/日。
全文摘要
本发明涉及牛磺酸和/或亚牛磺酸和/或其口服组合物中可接受的盐在制备用于治疗和预防毛囊皮脂腺单位老化和/或秃头症的口服组合物中的应用。
文档编号A61K31/07GK1662229SQ03814529
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月23日 优先权日2002年6月21日
发明者阿尔贝·迪朗东, 利昂内尔·布雷东 申请人:奥里尔股份有限公司, 耐泰克公司