具有强效抗斑和口气清爽特性的抗菌洁牙剂的制作方法

专利名称：具有强效抗斑和口气清爽特性的抗菌洁牙剂的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及一种含有阳离子抗菌化合物的口腔护理组合物，所述组合物能够有效阻止菌斑在牙齿上聚积，并且尤其涉及一种含有阳离子抗菌化合物和蛋白水解酶的洁牙剂组合物，其在具有优良的口气清爽特性的同时实现菌斑的减少。
2.现有技术口臭，用于口臭或来自口的臭气的技术名词，是不希望的状况。事实上，除了非常小的时候每个人偶而都会有口臭，大约25％的人定期口臭，并且当年龄增加时问题越来越严重和频繁。并且口臭问题在男女之间都会存在。当我们吃进的食物和唾液碎屑中的蛋白质被细菌降解时，就会产生口臭。即使是最干净的口腔中也会存在上百万的细菌，其具有分解口腔中遗留的含蛋白质颗粒的能力。由于具有裂纹和崎岖不平的表面的舌头上存在大量的食物和碎屑，其支持和保护了一个大的细菌群落。在低氧气浓度下，这些细菌群落产生有恶臭的产物，称为挥发性硫化物(VSC)-例如硫化氢(“臭鸡蛋味”)和甲基硫醇(“臭鼬味”)，以及其它臭味和不良味道化合物。多达80-90％的口臭通过这种机制产生。
菌斑或菌斑生物薄膜是一种在牙齿上形成的软沉积，并且由细菌、唾液和食物副产物的聚积组成。菌斑牢固地粘附在不规则面或间断面的点上，例如粗糙的结石表面、牙龈线、舌头表面上和裂纹内等等。除了难看以外，菌斑还与牙龈炎和其它牙周病的发生有关。
细菌在舌头上繁殖。在最大程度上，细菌是保护性生物薄膜的一部分，使其基本上能经得住大多数的处理。虽然已经表明在舌头上可发现多达50％的口腔细菌，但是很少有人在刷牙后清洁他们的舌头。另外，对许多人来说，由于呕反射而使清洁或刮擦舌头困难。因此对于不能忍受这种机械装置的人来说，非机械清洗舌头是非常理想的。
为了阻止菌斑的形成和口腔传染以及与菌斑形成有关的牙齿疾病，本领域已经提出了多种抗菌剂。例如由于其抗菌活性，阳离子抗菌化合物例如十六烷基呲啶氯化物是本领域所公知的，并且已经用于防止口腔中细菌聚集形成菌斑的口腔用组合物中。
虽然已经有了大量关于抗菌洁牙剂组合物的现有技术，本领域仍然存在配制一种洁牙剂产物的需要，该产物能够产生一种对延迟菌斑在牙齿和舌头上聚集具有增强效果的抗菌剂，然而该抗菌剂并没有降低抗菌化合物的生物可利用度。抗菌化合物释放到舌头上将有效地控制口臭。
发明概述本发明涉及一种在口服可接受的载体中含有抗菌化合物和蛋白水解酶的组合的牙齿用组合物，凭借所述组合物可以高效地抑制菌斑聚积，并可良好地除臭。
优选实施方案的说明本发明中，使用含有可靠和有效量的抗菌剂和酶化合物的载体将含有抗菌剂和酶组分的牙齿用组合物配制为糊状物。
本发明中通常使用的阳离子抗菌剂为本领域熟知，并且包括非离子和阳离子试剂。例如，参见Kirk-Othmer化学工艺百科全书(第二版)中“Antiseptics and Disinfectants”中的“Quaternary Ammoniumand Related Compounds”部分(第二卷，632-635页)，其内容引用于此作为参考。具有抗菌活性的阳离子抗菌化合物(即杀菌剂)用于杀灭细菌，并且已经用于口用组合物中以抑制口腔细菌引起的菌斑形成。
这些阳离子抗菌抗斑季铵化合物中最常用的是氯化苄乙氧铵，或二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵和十六烷基吡啶氯化物。在洁牙剂制剂中，这些材料通过抑制菌斑和牙垢的形成在提高口腔卫生方面是非常有效的，其通常同时减少牙周疾病。
本发明通常使用的其它阳离子抗菌季铵化合物包括这样的季铵化合物其中季氮原子的一个或两个取代基的碳链长度(一般为烷基)为8-20，通常为10-18个碳原子，而剩余的取代基具有较低的碳原子数(通常为烷基或苄基)，如1-7个碳原子，通常为甲基或乙基。十二烷基三甲基溴化铵、苄基二甲基硬脂酰氯化铵、十六烷基吡啶鎓氯化物(CPC)和季铵化的5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶为典型的季铵抗菌剂。
抗菌剂以约0.10-约1.5重量％，优选以约0.3-约1.2重量％的浓度加入到洁牙剂中。
磨料本发明优选的磨料包括二氧化硅材料，并且尤其是吸油值小于100cc/100g二氧化硅，优选吸油值为约45cc/100g-小于约70cc/100g二氧化硅的硅胶和沉积的无定形二氧化硅。这些二氧化硅是平均粒度为约3微米-约12微米，更优选为约5-约10微米的胶体微粒，并且以5重量％悬浮液形式测量时pH为4-10，优选6-9。
吸油值使用ASTM擦去法D281测量。低吸油值二氧化硅磨料以约5-约40重量％、优选约10-约30重量％的浓度存在于本发明的口腔护理组合物中。
本发明中通常使用的低吸油值二氧化硅磨料尤其是W.R.Grace & Co.(Baltimore，MD 21203)下属的Davison化学公司生产的商标为Sylodent XWA的市售产品。由平均含水量为29重量％、直径约7-约10微米的胶态氧化硅颗粒和吸油值小于70cc/100g二氧化硅组成的二氧化硅水凝胶，Sylodent 650 XWA为本发明通常使用的低吸油值二氧化硅磨料的优选实例。
本发明通常使用的另一种低吸油值二氧化硅磨料为J.M.Huber化学公司(Havre de Grace，Maryland 21078)生产的商标为DP-105的市售产品，其为平均粒径分布为5-12微米、吸油值为50-70cc/100g的沉积无定形二氧化硅。
其它可以用于本发明的磨料包括平均粒径最高为约20微米的沉积二氧化硅，例如J.M.Huber化学公司(Havre de Grace，Maryland21078)销售的Zeodent 115，或W.R.Grace & Company下属的Davison化学公司销售的Sylodent 783、偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、硅酸铝、煅烧氧化铝、皂土或其它硅材料，或其混合。
在制备本发明的牙齿用组合物时，磨料可以以单一磨料使用或者与其它已知的洁牙剂磨料混合使用。当洁牙剂组合物为牙膏时，存在于本发明的洁牙剂组合物中的磨料总量为约5％-约60重量％，优选约10％-约55重量％。
酶本发明中使用的酶包括蛋白酶类中的蛋白物质，其使蛋白(蛋白酶类)分解或水解。这些蛋白水解酶从天然源中得到，或在具有氮源和碳源的微生物作用下得到。本发明中使用的蛋白水解酶的例子包括木瓜酶、菠萝酶、糜蛋白酶、无花果酶和alcalase。
从木爪树乳状液中得到的木瓜酶是本发明优选的蛋白水解酶，并且以约0.1-约10重量％、优选约0.5-约5重量％的量加入到本发明的口腔护理组合物中，这种木瓜酶通过Biddle Sawyer Group的乳液凝结试验测试，具有150-300 MCU/毫克的活性(参见J.Biol.Chem.，第121卷，第737-745页)。
在配方中可以与蛋白酶，如木瓜酶共同使用的另一种酶是葡糖淀粉酶。葡糖淀粉酶是通过发酵培养的黑曲霉来源的糖化葡糖淀粉酶。这种酶可以水解葡糖寡糖的α-D-1，6糖支点和α-1，4糖苷键。本发明的产品含有约0.001-2重量％、优选约0.01-0.55重量％的糖酶。其它可以用于本发明的糖酶是葡糖淀粉酶、α和β-淀粉酶、葡聚糖酶和变位酶。
可以用于实施本发明的其它酶包括其它糖酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡聚糖酶和变位酶，和脂肪酶，例如植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、果胶酶、单宁酶溶菌酶和丝氨酸蛋白酶类。
该脂肪酶由黑曲霉的选定株得到，随机地酶切油脂的1，3位。当使用橄榄油试验时，酶在pH值为5.0-7.0时具有最大的解脂活性。这种酶具有120,000脂肪酶单元/克的测量活性。这种脂肪酶可以以约0.010-约5.0重量％，优选以约0.02-约0.10重量％的浓度加入到洁牙剂组合物中。
单宁酶的存在可可以有利于外部色斑的分解。单宁酶从黑曲霉和联合曲霉(Aspergillus allianceus)中纯化得到，并用于丹宁酸的水解，已知可漂白齿面。
本发明中其它合适的酶包括由蛋白得到的溶菌酶，其含有由四个分子量为14,600道尔顿的二硫键交联而成的单独的多肽链。这种酶通过促进细菌细胞壁水解，酶切N-乙酰胞壁酸的第1个碳和N-乙酰-D-葡糖胺的第4个碳之间的糖苷键(这两种碳水化合物在体内聚合形成细胞壁多糖)，从而可以显示出抗菌特性。并且，果胶酶(存在于大多数植物中的酶)促进多糖果胶的水解形成糖和半乳糖醛酸。
洁牙剂载体用于制备洁牙剂组合物的口用可接受的洁牙剂载体包括水相，其中含有湿润剂。湿润剂优选甘油、山梨醇、木糖醇和/或分子量在200-1000范围的丙二醇；然而，也可以使用其它湿润剂及其混合物。湿润剂的总浓度一般为口用组合物的约5-约70重量％。
此处提到的山梨醇一般是市场上可买到的70％的水溶液。水一般至少以约10重量％的量存在，并且通常以约15-30重量％的量存在于口用组合物中。在商业上合适的牙膏制剂中使用的水优选应当被去离子并且不含有机杂质。这些水分含量包括加入的游离水和与其它材料例如与山梨醇一起加入的水。
本发明的洁牙剂组合物可以含有多种任选的洁牙剂组分。如下所述，这些任选组分可以包括但不限于增稠剂、表面活性剂、氟离子源、合成的阴离子聚羧酸酯、调味剂、抗垢剂和着色剂。
增稠剂在本发明的组合物中使用的增稠剂包括天然的和合成的树胶和胶体。当在蛋白水解酶的存在下配制时，并不是所有的天然存在的聚合物增稠剂(例如纤维素或角叉菜胶)都与洁牙剂组合物中的洁牙剂组分(尤其是酶)相容。与蛋白水解酶相容的增稠剂包括生物胶、商标为Polyox的各种分子量的聚乙二醇，以及聚乙烯吡咯烷酮。相容的无机增稠剂包括作为增稠剂的无定形二氧化硅化合物，并且还包括Cabot公司制造、由Lenape化学品(Bound Brook，新泽西)销售的商标为Cab-o-sil的胶态氧化硅化合物；J.M.Huber化学公司(HavredeGrace，Maryland 21078)的Zeodent 165；和W.R.Grace公司(Baltimore，MD 21203)Davison化学公司的Sylodent 15。其它无机增稠剂包括天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土、硅酸镁锂(合成的锂皂石)和硅酸镁铝(Veegum)。
增稠剂以约0.1-约10重量％，优选以0.5-约4.0重量％的量存在于洁牙剂组合物中。
表面活性剂在本发明组合物中使用的表面活性剂用以增强预防作用，并且使洁牙剂组合物在化妆品上更加可接受。表面活性剂优选去污剂材料，其使组合物具有清洁和发泡特性。
离子表面活性剂例如高级烷基硫酸酯，如与酶不相容的月桂基硫酸钠。离子表面活性剂使酶变性并引起活性损失。因此，重要的是使用与牙膏制剂中的酶相容并且提供必要的发泡特性的表面活性剂或表面活性剂的组合来实现本发明。与酶相容的表面活性剂的例子包括非离子聚氧乙烯表面活性剂，例如Polyoxamer 407、Steareth 30、Polysorbate 20，以及两性的表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱和椰油酰胺基丙基甜菜碱月桂基糖苷。优选的表面活性剂包括Pluronic F127、Polyoxamer 407、Polysorbate 20和椰油酰胺基丙基甜菜碱的组合，其重量比为2.5的Polyaxomer 407、3.3的Polysorbate-20和1.0的椰油酰胺基丙基甜菜碱，洁牙剂组合物中表面活性剂的总浓度为约2-约重量10％，优选约3.5-约6.5重量％。
氟化物本发明的洁牙剂组合物还可以含有氟离子源或供氟组分作为防龋剂，其量足以提供约25ppm-5,000ppm的氟离子，其包括无机氟化物盐，例如可溶性碱金属盐。例如，与组合物中酶相容的优选的氟离子源为氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵，以及氟化锡，例如氟化亚锡和氯化亚锡。优选氟化钠。
抗垢剂除了氟化物之外，还可以存在抗垢剂，例如焦磷酸盐，包括焦磷酸二碱金属盐和四碱金属盐，例如Na4P2O7、K4P2O7、Na2K2P2O7、Na2H2P2O7和K2H2P2O7，长链多磷酸盐，例如六偏磷酸钠和环状磷酸盐例如三偏磷酸钠。抗垢剂以约1-约5重量％的浓度加入到洁牙剂组合物中。
酶稳定剂本发明的洁牙剂组合物中还可以含有在洁牙剂环境中能稳定酶的组分。这种稳定剂使酶与洁牙剂组合物中存在的金属杂质螯合从而防止酶失活，其通过防止酶的氧化具有使酶的活性部位变性的倾向。防止酶氧化的稳定剂的实例包括浓度为约0.03-约2.0％，优选为约0.1-约0.75％的亚硫酸氢钠、金属镓酸盐、锡酸钠和抗坏血酸。
阴离子聚羧酸酯合成的阴离子聚羧酸酯也可以应用于本发明的洁牙剂组合物中，作为此洁牙剂组合物的抗菌、抗垢或其它活性剂的增强剂。这种阴离子聚羧酸酯通常以其游离酸的形式使用，优选为部分中和，更优选为完全中和的水溶性碱金属(如钾，优选钠)或铵盐。优选1∶4-4∶1的马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯键不饱和单体的共聚物，优选分子量(M.W.)约为30,000-约1,800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐，最优选分子量为约30,000-约700,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这种共聚物例如得自GAF公司的商标为Gantrez的共聚物，例如AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)；S-97药物级(M.W.700,000)、AN 169(M.W.1,200,000-1,800,000)和AN 179(M.W.大于1,800,000)；其中优选的共聚物为S-97药物级(M.W.700,000)。
如果存在，阴离子聚羧酸酯以有效改进抗菌剂、抗垢剂或其它洁牙剂组合物中活性剂效果的量存在。通常，阴离子聚羧酸酯以约0.05％-约4重量％的量，优选以约0.5％-约2.5重量％的量存在于洁牙剂组合物中。
调味剂本发明的洁牙剂组合物中还可以含有调味剂。本发明中通常使用的调味剂包括精油，以及各种调味醛、酯、醇以及类似材料。精油的实例包括留兰香、薄荷、鹿蹄草、黄樟、丁子香、鼠尾草、桉树、墨角兰、肉桂、柠檬、酸橙、柚子树和橙的油。通常还可以使用例如薄荷醇、香芹酮和大茴香醚的化学制品。其中，最常使用的是薄荷和留兰香的油。
调味剂以约0.1-约5重量％的浓度，并且优选以约0.5-约1.5重量％的浓度加入到洁牙剂组合物中。
其它组分其它各种组分也可以加入到本发明的洁牙剂组合物中，包括脱敏剂，例如硝酸钾；增白剂；防腐剂；硅酮；以及叶绿素化合物。当存在这些添加剂时，其以基本上不会不利地影响预期特性和特征的量加入到洁牙剂组合物中。
洁牙剂的制备洁牙剂的制备是本领域所公知的。更具体地说，为了制备本发明的洁牙剂，通常在常规混合器中，在搅拌条件下将湿润剂，如甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇分散在水中。向所述分散体中加入酶或酶有机增稠剂，例如生物胶；任意的聚羧酸酯；任意的盐，如氟化钠防龋剂；焦磷酸四钠、三聚磷酸钠抗垢盐，以及任意的甜味剂，搅拌所得混合物直到形成均匀的胶体相。向胶体相中加入如TiO2的颜料，并加入酸或碱以调整到预定的pH值。将这些组分混合直到得到均匀相。然后将所得混合物转移到高速/真空混合器中；然后向混合物中加入如Zeodent 165的无机二氧化硅增稠剂和表面活性剂组分。在此，将低吸油值二氧化硅磨料与组合物中使用的其它磨料同时加入。然后将混合物在约20-50毫米汞柱，优选约30毫米汞柱的真空下高速混合5-30分钟。每种情形下得到的产品均为均匀、半固体、可挤出的糊状物或胶凝产品。
以下实施例将进一步说明和描述本发明范围内的优选实施方案。实施例仅仅用于说明目的，而不应视为对本发明的限制，并且可以在本发明的精神和范围内改变。
实施例1制备具有下列组分的含有CPC和酶混合物的牙膏组合物。
*重量％MIC试验使用微生物测定法，亦即最小抑制细菌浓度(MIC)测试表I中所列的组合物。
将革兰氏阳性口腔细菌粘放射菌在胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤培养基(Difco Labs，Detroit，Mich.)中于37℃常规生长过夜。制备培养物的革兰氏染色，从而在体外测试嗽口剂之前先确定培养物的纯度。将在胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤(TSB)中于37℃生长18小时的菌株稀释在新鲜肉汤培养基中，以将其在610nm的光密度调节至0.1-0.2吸光度单位。
将组合物1和2在TSB中稀释，并依据标准方法(Manual ofClinical Microbiology，1995)使用微量滴定方式测定MIC。在暴露8星期后，组合物1和2的MIC值都小于百万分之一。在暴露8星期后，纯净的CPC也具有小于百万分之一的MIC值。
实施例II为了进行比较，除了制备一种与组合物1类似的不含CPC的组合物(组合物C1)之外，重复实施例I中的过程。除了组合物中没有加入酶之外，制备与组合物2类似的第二组合物(组合物C2)。为了进行进一步的比较，制备了类似于组合物1的不含酶的第三组合物(组合物C3)。还评价了含有0.24％NaF的基于常规二氧化硅的洁牙剂体系的安慰剂组合物。
对所有组合物减少舌部微生物群落，尤其是减少产生H2S的那些细菌种类的能力进行测试。在基线和处理后4小时时抽吸测试人员的舌头背部以收集细菌。这些样品放置在乙酸铅琼脂介质上，以选择出形成H2S的细菌并厌氧培养。72小时后，计算形成H2S细菌的菌落形成单元。平均菌落形成单位结果用来计算与基线相比的减少率。
表II表示以细菌试样在基线处和使用组合物1和2刷涂后4小时的体内舌头微生物群落的研究，其显示出导致口臭细菌减少76-82％，而仅仅存在酶或CPC时分别显示出减少52％和47％。并且与安慰剂相比，在两个提供改进的效果而没有降低活性的磨料体系中，组合物1和2显著减少了舌上细菌。
CFU＝菌落形成单位实施例III在涉及病人的试验性的口气VSC临床研究中，还发现本发明的洁牙剂组合物能够控制口气VSC形成。使用HalimeterTM(型号#RH17E)测量VSC浓度，该仪器为市场上可买到的硫化物监测器，其使用从受试者口中提取的口气试样，并通过吸管直接使试样进入试样气门检测器。VSC浓度超过190ppb就被认为是令人不快的口臭。在基线处和在刷牙(持续1分钟)并用悬浮液漱口(持续30秒)后4小时分别使用Halimeter测量口气气味。表III中的结果与表II中的数据一致与不含有与CPC组合使用的酶的比较组合物相比，本发明的组合物更能减少口气中导致口臭的VSC。
*ppb＝十亿分之一
权利要求
1.一种具有增强的抗斑和口气清爽特性的洁牙剂组合物，它包括一种含有阳离子抗菌剂磨料和至少一种蛋白水解酶的组合的口用可接受载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中磨料为吸油值小于100cc/100g二氧化硅的二氧化硅。
3.权利要求2所述的组合物，其中二氧化硅磨料以占组合物重量的约5-约40重量％的浓度存在于组合物中。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述的磨料为磷酸二钙。
5.权利要求4所述的组合物，其中磷酸二钙以约5-约60重量％的浓度存在于组合物中。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述的蛋白水解酶为木瓜酶。
7.权利要求1所述的组合物，其中木瓜酶以占组合物重量的约0.1-约5.0重量％的浓度存在于组合物中。
8.权利要求1所述的组合物，其中蛋白水解酶与糖淀粉酶组合存在于洁牙剂中。
9.一种达到增强抗斑和口气清爽特性效果的方法，其包括制备一种洁牙剂，该洁牙剂由一种含有阳离子抗菌剂磨料和至少一种蛋白水解酶的组合的口用可接受载体组成，然后将洁牙剂施用在口腔内的牙齿上。
10.权利要求9所述的方法，其中磨料为吸油值小于100cc/100g二氧化硅的二氧化硅。
11.权利要求9所述的方法，其中二氧化硅磨料以占洁牙剂重量的约5-约40重量％的浓度存在于组合物中。
12.权利要求9所述的方法，其中所述的蛋白水解酶为木瓜酶。
13.权利要求9所述的方法，其中所述的蛋白水解酶为木瓜酶。
14.权利要求9所述的方法，其中所述的蛋白水解酶与糖酶组合存在于洁牙剂中。
15.权利要求9所述的组合物，其中磷酸二钙以约5-约60重量％的浓度存在于组合物中。
16.权利要求9所述的组合物，其中所述的蛋白水解酶为木瓜酶。
17.权利要求9所述的组合物，其中木瓜酶以占组合物重量的约0.1-约5.0重量％的浓度存在于组合物中。
18.权利要求9所述的组合物，其中蛋白水解酶与糖淀粉酶组合存在于洁牙剂中。
全文摘要
一种具有增强抗菌斑和口气清爽特性的磨料洁牙剂组合物，其中包括一种含有安全有效量的抗菌剂与至少两种酶组分的组合的口用可接受的载体。
文档编号A61K8/25GK1665474SQ03815497
公开日2005年9月7日 申请日期2003年5月8日 优先权日2002年5月10日
发明者L·H·塞莱斯, X·刘, M·威廉斯, M·T·R·卡拉尔, M·普伦茨普, J·G·马斯特尔斯 申请人:高露洁-棕榄公司