运动障碍的治疗的制作方法

专利名称：运动障碍的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及运动障碍的治疗。
运动障碍是异常的无意识的运动疾病。该异常运动可以表现为舞蹈病(无意识的、快速的、不规则的急速运动，它会影响面部、胳膊、腿或躯干)、颤搐(与舞蹈病类似的无意识运动，但是具有更猛烈、有力的性质)、张力障碍(持续的肌肉收缩，通常产生扭转和重复运动或异常的姿势或位置)或手足徐动症(重复的、无意识的、缓慢的、弯曲的、扭曲运动，它在手上会特别严重)。
基底神经节和相关的脑结构的机能障碍引起的运动和其它疾病具有很大的社会经济重要性。这种疾病的发生是遗传性的或获得性的疾病、自发性神经变性的后果，或者它们可以是医源性的。疾病谱差别很大，从与运动贫乏相关的疾病(运动不能、运动减少、运动过慢)和张力过强(例如，帕金森氏病、张力障碍的一些形式)到无意识的运动疾病(运动过度或运动障碍，例如廷顿舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、颤搐、张力障碍的一些形式)。
帕金森神经机能障碍是一种熟知的运动疾病，其包含特征在于缓慢运动(运动过慢)、僵硬和/或震颤的综合症。在多种疾病中会见到帕金森氏病的症状，最常见于自发性帕金森神经机能障碍(即帕金森氏病)，但是也会在治疗精神分裂症、暴露于毒素/药物和头损伤之后出现。在帕金森氏病中，主要的病理学是黑质、致密部的多巴胺能神经元的退化。
针对帕金森神经机能障碍的最广泛应用的症状疗法是使用替换多巴胺的试剂(例如，L-DOPA和多巴胺受体激动剂)。产生运动障碍的一条常见途径是作为帕金森神经机能障碍或其它与基底神经节有关的运动疾病的多巴胺替代疗法的副作用。当患者处于多巴胺替代疗法(在舞蹈病和/或张力障碍的情况下)中或甚至脱离疗法(当张力障碍是普遍的时)时，都可以看到运动障碍。最后，这些副作用严重地限制了多巴胺能治疗的有效性。
与替换多巴胺的试剂(例如L-DOPA和多巴胺受体激动剂)相关的另一个问题是治疗的抗-帕金森氏病功效的“消失”。
运动障碍的另一个常见原因是用神经安定药治疗精神病——这被称为迟发性运动障碍。
运动障碍还发生在许多其它疾病中，包括●亨廷顿舞蹈病●自发性张力障碍●图雷特病综合征(Tourette syndrome)●帕金森神经机能障碍的″中断″张力障碍●颤搐●老年舞蹈病关于这些疾病的病理生理学机制的知识表明，类似的机制介导特征在于运动过度或运动障碍的疾病。因此预期，对于一种形式的运动障碍有效的治疗对于不同病原学的运动障碍也是有益的。
已经进行了许多尝试来开发能够预防运动障碍的发展和/或治疗运动障碍的药物，尽管这些尝试已经取得了有限的成功。因此，仍然需要开发可以治疗运动障碍的途径。

发明内容
根据本发明的第一方面，提供了通式I化合物在制备用于治疗运动障碍的药物中的应用 其中X是O或CH2；R2、R3、R4和R5独立地为H、低级烷基，且R2和R3和/或R4和R5一起形成下面式(II)的基团
其中R6和R7相同地或不同地为H、低级烷基，或者为烷基且连接形成环戊环或环己环。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗受试者的运动障碍的方法，它包括给受试者施用治疗有效量的通式I化合物。
“运动障碍”是指异常的无意识运动，它与脑区域(通常称作基底神经节)的疾病相关。运动障碍可能是“左旋多巴诱导的运动障碍”，它是作为治疗帕金森氏病(最常见的基底神经节病)的并发症出现。运动障碍在身体上表现为两种形式舞蹈病和张力障碍。舞蹈病包括无意识的、连续的、无目的的、突然的、快速的、简短的、不持续的和不规则的运动，它会从身体的一处传递到另外一处。张力障碍是指持续的肌肉收缩，它会造成扭转和重复的运动或异常姿势。
可以将运动障碍与运动失调或僵住症区别开。运动失调通常是与称作小脑的脑部分或其连接区的疾病相关。其特征在于较差的运动协调。会出现蹒跚步态(行走)和语言不清，这会使人出现“醉态”。僵住症也是一种不同的疾病，它不可能与运动障碍混淆。它通常与精神失常症相关。其特征在于不活动、对刺激减少了反应和倾向于维持固定姿势。四肢倾向于保持在它们放置的任何位置。这样，术语运动障碍(包括舞蹈病和张力障碍)、运动失调和僵住症是指不同的和分开的疾病。它们具有不同的身体表现和不同的原因。
本发明是基于发明人进行的关于通式I的抗惊阙剂氨基磺酸酯(anticonvulsant sulphamate)活性的研究。他们惊奇地发现，这些化合物具有减少运动障碍的功效。
优选的通式I化合物详细地记载在US 4,582,916、US 4,5123,006、US6,420,369、US 6,559,293、US 6,583,172和EP-B-0,138,441中。在这些文献中公开的化合物均可以根据本发明使用，并且结合于此作为参考。因此，可以根据本发明使用的优选化合物包括 (四氢-2H-吡喃-2-基)甲烷氨基磺酸酯；2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(见下)；或2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖甲基氨基磺酸酯。
最优选的化合物是托吡酯或其功能类似物或衍生物。
托吡酯是氨基磺酸酯取代的单糖，本是用作抗癫痫药。托吡酯的化学名称为2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。托吡酯的销售注册商标是Topamax。托吡酯具有下面的结构式 托吡酯是白色结晶粉末，微苦。托吡酯最易溶解于含有氢氧化钠或磷酸钠且pH为9-10的碱性溶液。它易溶于丙酮、氯仿、二甲基亚砜和乙醇。在水中的溶解度是9.8mg/mL。其饱和溶液的pH为6.3。托吡酯的分子式为C12H21NO8S，分子量为339.36。
本发明的化合物用于治疗运动障碍的应用是全新发明。构成癫痫和运动障碍的基础的神经机制是不同的。人们不能预见到化合物如托吡酯对于运动障碍是有效的，因此本发明具有创造性。
本发明的化合物和含有该化合物的组合物可以用于治疗多种类型的运动障碍。例如，该化合物可以用于治疗与疾病(例如亨廷顿舞蹈病、自发的变应性肌张力障碍、迟发性运动障碍、图雷特病综合征)相关的运动障碍和运动过度，最具体地，用于治疗与运动疾病例如帕金森神经机能障碍(例如自发性帕金森氏病、脑炎后的帕金森神经机能障碍或头损伤造成的帕金森神经机能障碍)、治疗精神分裂症、药物中毒、毒素作用等相关的运动障碍。
近来已经报道了托吡酯在已知为家族遗传性震颤的疾病中的临床实验(Connor，GS，Neurology 2002；59132-1 34)，其中记录了对震颤平均改善25％。因此，有必要将该报道与本发明区别开。
首先，家族遗传性震颤与运动疾病无关，而后者是本发明权利要求的主题。具体地，它与帕金森氏病无关，尽管震颤可能会是后一疾病症状的典型的三要素的一部分(Burne等；J Clin Neurosci.，2002，9237-242)，它也与杭廷顿氏舞蹈病、威尔逊氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、张力障碍等疾病无关。
家族遗传性震颤与帕金森氏病有许多方面的不同。重要的是，尚不清楚家族遗传性震颤的神经病理学。而帕金森氏病的病理学基础则非常确实地是中脑的黑质、密部的退化。在它们已知的范围内，这两种疾病由不同的脑机制介导。而且，这两种疾病具有不同的病理学特征。例如，用于治疗帕金森氏病的L-DOPA在治疗家族遗传性震颤中则无效。另一方面，低剂量的醇经常会引发家族遗传性震颤，而帕金森氏病则不会。
其次，本发明不涉及帕金森氏病本身的治疗，而是涉及作为长期的常规L-DOPA或多巴胺激动剂治疗的并发症的运动障碍的治疗。没有任何证据能表明家族遗传性震颤和运动障碍在它们的病因、涉及的脑途径或它们的临床药理学方法方面有任何关联。
本发明的化合物用于治疗作为其它治疗剂的副作用而产生的运动障碍。例如，托吡酯用于治疗与用L-DOPA治疗帕金森神经机能障碍或帕金森氏病相关的运动障碍。
左旋多巴是一种芳族氨基酸。左旋多巴或L-DOPA的化学名称是(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸。L-DOPA的分子式为C9H11NO4，分子量为197.2。化学上，左旋多巴是(-)-3-(3，4-二羟基-苯基)-L-丙氨酸。它是无色晶体化合物，微溶于水，不溶于醇。L-DOPA具有下面的结构式
因为L-DOPA是一种氨基酸，通常将它与卡比多巴一起给患者施用，治疗帕金森氏病和综合征。卡比多巴的化学名称是(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物。卡比多巴具有实验式C10H14N2O4·H2O，分子量为244.3。无水的卡比多巴的分子量为226.3。Sinemet是卡比多巴和左旋多巴的组合，用于治疗帕金森氏病和综合征。Sinemet记载在美国专利4,832,957和4,900,755中，其内容结合于此作为参考。卡比多巴的结构式是 另外，根据本发明的化合物也可以用于治疗与罗匹尼罗治疗相伴随的运动障碍。罗匹尼罗是非麦角灵类多巴胺激动剂，其销售商标为Requip。罗匹尼罗是4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮一氢氯化物的盐酸盐，具有实验式C16H24N2O·HCl。罗匹尼罗的分子量是296.84(作为游离碱时是260.38)。罗匹尼罗记载在美国专利号4,452,808和4,824,860中，它们的内容结合于此作为参考。罗匹尼罗的结构式是
根据本发明的化合物还可以用于治疗与普拉克索治疗相伴随的运动障碍。普拉克索的化学名称是(S)-2-氨基-4，5，6，7-四-氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑二氢氯化物一水合物。普拉克索二氢氯化物的销售商标是Mirapex。普拉克索二氢氯化物具有实验式C10H17N3S·2HCl·H2O，其分子量为302.27。普拉克索的合成记载在美国专利4,843,086和4,886,812中，它们的内容结合于此作为参考。普拉克索二氢氯化物的结构式是 本发明的化合物还可以用于治疗与卡麦角林治疗相伴随的运动障碍。卡麦角林的化学名称是1-金刚烷胺盐酸盐。其分子量为187.71，分子式为C10H18NCl。卡麦角林的结构式是 本发明的化合物还可以用于治疗与溴隐亭治疗相伴随的运动障碍。溴隐亭甲磺酸酯的销售商标是Parlodel。溴隐亭甲磺酸酯的化学名称是麦角它曼-3′，6′，18-三酮，2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)-，(5′a)-单甲磺酸酯。溴隐亭甲磺酸酯的分子量是750.70，实验式是C32H40BrN5O5·CH4SO3。溴隐亭甲磺酸酯的结构式是
本发明的化合物还可以用于治疗与麦角乙脲治疗相伴随的运动障碍。麦角乙脲的化学名称是R(+)-N′-[(8α)-9，10-双脱氢-6-甲基麦角灵-8-基]-N，N-二乙基脲氢马来酸酯。麦角乙脲的分子量为338.45，实验式为C20H26N4O。麦角乙脲的结构式是 本发明的化合物还可以用于治疗与培高利特治疗相伴随的运动障碍。培高利特甲磺酸酯的化学名称是8β-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麦角灵单甲磺酸酯。培高利特甲磺酸酯的销售商标是Permax。Permax具有实验式C19H26N2S·CH4O3S，其分子量为410.59。培高利特甲磺酸酯的合成记载在美国专利号4,797,405和5,114,948中，它们的内容结合于此作为参考。培高利特甲磺酸酯的结构式是 本发明的化合物还可以用于治疗与阿扑吗啡治疗相伴随的运动障碍。阿扑吗啡具有实验式C17H17NO2，其分子量为267.33。阿扑吗啡的结构式是 与上述药物相关的运动障碍优选地用托吡酯治疗。在本发明的-个特定实施方案中，托吡酯是用于治疗与L-DOPA或阿扑吗啡治疗相关的运动障碍。
本发明的化合物特别适用于治疗由治疗运动疾病(例如帕金森神经机能障碍)的药造成的运动障碍。在这方面，组合物用于治疗与L-DOPA或其它针对帕金森神经机能障碍的多巴胺激动剂疗法相伴随的运动障碍副作用。
本发明的化合物可以用于治疗现存的运动障碍，但是在认为是医学上必要时，也可以用于预防性治疗。例如，当认为必须启动L-DOPA疗法但又担心发生运动障碍时。
该化合物可以作为单独疗法(即只使用该化合物)来治疗运动障碍，或者作为组合物的佐剂以预防由该组合物引起的运动障碍副作用(如作为施用于患者以治疗帕金森氏病的L-DOPA或阿扑吗啡的佐剂)，或者备选地该化合物可以与其它治疗剂共同施用，所述治疗剂也减轻运动障碍(例如，μ-类阿片受体拮抗剂、α2-肾上腺素受体-拮抗剂，大麻素CB1-拮抗剂、NMDA受体-拮抗剂、胆碱能受体-拮抗剂、组胺H3-受体激动剂和苍白球/底丘脑核病变/深脑刺激)。
该化合物还可以作为佐剂或与已知的疗法组合使用。例如，我们已经发现，L-DOPA与托吡酯的组合能显著地降低要治疗的运动疾病(例如帕金森氏病)的运动障碍副作用。
该化合物还可以与已知的神经安定药组合使用，治疗迟发性运动障碍的患者。术语“神经安定”是指抗精神病药物对识别和行为的影响，该药物能减少精神病患者的精神错乱、妄想、幻觉和精神运动性激动。脑中有一种天然产生的化学物质，即被称作多巴胺的神经递质。多巴胺是脑中的化学信使，它主要参与思考、情绪、行为和知觉。在一些疾病中，多巴胺是过度活化的，扰乱了脑中化学物质的正常平衡。该过量的多巴胺协助产生一些疾病症状。这些药物的主要作用是阻断脑中的一些多巴胺受体、减少因过多多巴胺产生的影响和修正不平衡。这会减轻因过多多巴胺产生的症状。
神经安定药是一类抗精神病药。神经安定类化合物的实例包括氟哌啶醇(Haldol)、氯丙嗪(Thorazine)、硫利达嗪(Mellaril)、利培酮(Risperdal)、喹硫平(Seroquel)、奥氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、氨磺必利(Solian)、舍吲哚(Serdolect)、佐替平(Zoleptil)、替沃噻吨(Navane)、Molidone(Moban)、洛沙平(Loxitane)、丙氯拉嗪(Compazine)、三氟拉嗪(Stelazine)、氟奋乃静(Trilafon)和甲氧氯普胺(Metaclopramide)(Reglan)。
氟哌啶醇的分子式为C21H23ClFNO2，其分子量为375.8696g/mol。氟哌啶醇也称作Haldol；4-[4-(对-氯苯基)-4-羟基哌啶子基]-4′-氟丙基苯基酮；γ-(4-(对-氯苯基)-4-羟基哌啶子基)-对′-氟丙基苯基酮；和Serenace。
氯丙嗪盐酸盐是一种吩噻嗪衍生物，其具有化学式2-氯-10-[3(-二甲基氨基)丙基]吩噻嗪一盐酸化物。氯丙嗪盐酸盐的分子式为C17H19ClN2S·HCl，其分子量为355.33。
SEROQUEL(富马酸喹硫平)是一种抗精神病药物，属于一类新化学品，双苯并噻嗪(dibenzothiazepine)衍生物。富马酸喹硫平的化学命名是2-[2-(4-双苯并[b，f][1，4]噻嗪(thiazepin)-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富马酸酯(2∶1)(盐)。富马酸喹硫平是是富马酸盐的片剂。所有的剂量和片剂强度都表示为毫克碱，而不是富马酸盐。富马酸喹硫平的分子式为C42H50N6O4S2·C4H4O4，其分子量为883.11(富马酸盐)。
氯氮平的化学名称是8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂草。氯氮平是一种非典型的抗精神病药物，它是三环二苯并二氮杂草衍生物。氯氮平的销售商标是CLOZARIL。氯氮平的分子量为326.83，分子式为C18H19ClN4。
三氟拉嗪盐酸盐的化学名称是10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二氢氯化物。三氟拉嗪的分子量为480.43，其分子式为C21H24F3N3S·2HCl。
甲氧氯普胺盐酸盐是白色晶体状的无味物质，易溶于水。甲氧氯普胺的化学名称是4-氨基-5-氯N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺一氢氯化物一水合物。甲氧氯普胺的分子量为354.3。
盐酸氟奋乃静是一种三氟-甲基吩噻嗪衍生物，用于控制精神分裂症。氟奋乃静的化学名称是4-[3-[2-(三氟-甲基)吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪乙醇二氢氯化物。氟奋乃静的分子式是C22H26F3N3OS·2HCl，其分子量是510.44。
根据(特别是)该组合物要使用的方式，本发明的组合物可以具有许多不同的形式。这样，例如，该组合物可以是粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、霜剂、凝胶、水凝胶、气雾剂、喷雾剂、胶束、透皮贴剂、脂质体形式，或任何其它适合于给人或动物施用的形式。应当理解，本发明的组合物中的载体应当能被给予的受试者较好地耐受，且能将化合物输送到脑中。
本发明的组合物可以以许多方式使用。例如，在需要全身施用的情况下，化合物可以包含在组合物中，该组合物可以(例如)经口地以片剂、胶囊或液体的形式摄入。或者，该组合物可以通过注射到血液中施用。注射可以是静脉内的(丸剂或输液)或皮下的(丸剂或输液)。该化合物还可以通过吸入施用(例如鼻内地)。
化合物还可以中枢地通过大脑内的、intracerebroventriculaur的或鞘内的输送来施用。
化合物还可以并入缓释或延释装置中。这样的装置可以(例如)插入到皮肤上面或下面，化合物可以经历数周或甚至数月释放。这样的装置对于有长期运动障碍的患者特别有用，例如接受连续L-DOPA疗法治疗帕金森神经机能障碍的患者。当使用通常需要频繁地施用(例如至少每日摄入片剂或每日注射)的化合物时，该装置是特别有优势的。
应当理解，需要的化合物的量取决于生物学活性和生物利用度，后者又依赖于给药模式、采用的化合物的理化性质和该化合物是用作单独疗法或用在组合疗法中。给药频率也会受到上述因素的影响，特别是该化合物在要治疗的受试者中的半衰期。
要施用的最佳剂量可以由本领域的技术人员确定，并且可以随使用的特定化合物、制剂的强度、给药模式和疾病状况的发展而变化。依赖于要治疗的特定受试者的其它因素会造成调节剂量的需要，包括受试者年龄、体重、性别、饮食和给药时间。
可以使用已知的方法例如制药工业常规采用的那些，(例如体内实验、临床实验等)建立组合物的特定制剂和精确治疗发案(例如化合物的日剂量和给药频率)。
通常，可以使用日剂量为0.01μg/kg体重至1.0g/kg体重的化合物(例如托吡酯)治疗运动障碍，据此使用特定的化合物，更优选地，日剂量为0.01mg/kg体重至100mg/kg体重。
日剂量可以作为单次给药(例如用于经口摄入的每日片剂或作为单次的每日注射)来施用。或者，使用的化合物会需要每日施用2次或3次。作为实例，用于治疗帕金森氏病患者的L-DOPA诱导的运动障碍的托吡酯可以作为两次(或更多，取决于运动障碍的严重程度)日剂量(25mg至5000mg，片剂形式)来施用。接受治疗的患者可以在醒着时施用第一剂，然后在晚上施用第二剂(如果是两剂方案)，或者在此后以3或4小时的间隔。或者，可以用缓释装置来给患者提供最佳剂量，而不需要施用重复的剂量。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有治疗有效量的本发明的化合物和药用载体。在一个实施方案中，化合物(例如托吡酯)的量是约0.01mg至约800mg。在另一个实施方案中，量为约0.01mg至约500mg。当化合物是托吡酯时，托吡酯的量可以是约0.01mg至约250mg；优选地，约0.1mg至约60mg；更优选地，约1mg至约20mg。
在另一个实施方案中，载体是液体，组合物是溶液。在另一个实施方案中，载体是固体，组合物是片剂。在另一个实施方案中，载体是凝胶，组合物是是栓剂。
本发明提供了一种药物组合物，它是通过将治疗有效量的通式I化合物和药用载体组合制成。
通式I化合物优选地在施用前与药用载体相组合。
本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该组合物含有治疗有效量的通式I化合物和药用载体。
在本发明中，“治疗有效量”是指在给患有疾病(本化合物对其有效)的受试者施用化合物或组合物时减轻、缓解或治愈疾病的任何量。“对象”是脊椎动物、哺乳动物、家畜或人。
在本发明的实践中，“药用载体”是本领域的普通技术人员已知的用于制备药物组合物的任何生理学上的载体。
在一个实施方案中，药物载体可以是液体，药物组合物可以是溶液形式。在另一个实施方案中，药用载体是固体，组合物是粉末或片剂。在另一个实施方案中，药物载体是凝胶，组合物是栓剂或霜剂。在另一个实施方案中，化合物或组合物可以制成药用透皮贴剂的一部分。
固体载体可以包括一种或多种物质，其还可以作为增味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩辅助剂、粘合剂或片剂-崩解剂；它还可以是包封材料。在粉末中，载体是细碎的固体，它与细碎的活性成分相混合。在片剂中，活性成分以合适的比例与具有必要的压缩性质的载体相混合，并压缩至理想的形状和大小。粉末和片剂优选地含有至多99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压的组合物。活性成分可以溶解或悬浮在药用液体载体中，例如水、有机溶剂、二者的混合物或药用油或脂肪。液体载体可以含有其它的合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口地和肠胃外地施用的液体载体的合适实例包括水(部分地含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选地，羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它们的衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可以是油脂，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用在肠胃外施用的无菌液体形式的组合物中。用于加压的组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药用抛射剂。
液体药物组合物(它们是无菌溶液或混悬液)可以通过(例如)肌肉内地、鞘内地、硬膜外地、腹膜内地或皮下地注射来施用。无菌溶液还可以静脉内地施用。化合物可以制成无菌固体组合物，它在施用时可以用无菌的水、盐水或其它合适的无菌可注射载体溶解或悬浮。载体意在包括必要的和惰性的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、增味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。
通式I化合物可以以无菌溶液或混悬液的形式经口地施用，所述的溶液或混悬液含有其它溶质或悬浮剂(例如，足以使溶液等渗的盐水或葡萄糖)、胆汁盐、金合欢(acacia)、明胶、失水山梨糖醇单油酸酯、多乙氧基醚(与环氧乙烷共聚的山梨醇的油酸酯和其酐)等。
通式I的化合物还可以以液体或固体组合物形式经口地施用。适合于经口施用的组合物包括固体形式(例如丸剂、胶囊、颗粒、片剂和粉末)和液体形式(例如溶液、糖浆、酏剂和混悬液)。用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬液。
在施用前，本发明的化合物可以与药用载体和其它治疗上的活性剂组合。其它治疗上的活性剂可以用于治疗帕金森神经机能障碍(包括帕金森氏病)。
在本发明的另一个实施方案中，化合物在施用前可以与药用载体和其它治疗上的活性试剂组合，其中所述的试剂是用于治疗精神病的抗精神病药。
将通过参考附图和实施例进一步说明本发明，其中

图1图解表示了在有和没有托吡酯存在的情况下给MPTP-病变的狨猴施用左旋多巴后的帕金森氏病残疾度(图1A)和运动障碍(图1B)的时间进程。
图2图解表示了在有和没有托吡酯存在的情况下给MPTP-病变的狨猴施用左旋多巴后在施用后0-1小时时间段增加的帕金森氏病残疾度(图2A)和运动障碍(图2B)。
图3图解表示了在有和没有托吡酯存在的情况下给MPTP-病变的狨猴施用左旋多巴后在施用后1-2小时时间段增加的帕金森氏病残疾度(图3A)和运动障碍(图3B)。
图4图解表示了在有和没有托吡酯存在的情况下给MPTP-病变的狨猴施用左旋多巴后在施用后2-3小时时间段增加的帕金森氏病残疾度(图4A)和运动障碍(图4B)。
实施例1 托吡酯能减轻L-DOPA诱导的运动障碍MPTP-病变的灵长类动物当将1-甲基-4-苯基-四氢吡啶(METP)给非人的灵长类动物施用时，会选择性地对多巴胺细胞产生毒性，生成帕金森氏病的动物模型。MPTP-病变的灵长类动物代表了最好的帕金森氏病和L-DOPA-诱导的运动障碍(在临床中最常见的运动障碍形式)的动物模型。在治疗MPTP-病变的灵长类动物后观察到的病理学、症状学、对治疗的症状反应和生成的副作用与在帕金森氏病患者中观察到的非常相似。这样，当未治疗时，MPTP-病变的灵长类动物表现出帕金森氏病症状，例如减少了活动范围、减少了运动速度(运动过慢)和异常的驼背的帕金森氏病姿势。与本发明特别相关的是，当用L-DOPA重复治疗时，MPTP-病变的灵长类动物发生的L-DOPA-诱导的运动障碍副作用与在帕金森氏病患者中观察到的基本上难以区别(Nash JE，等，Exp Neurol 2000，165136-42；Kanda T，等，ExpNeurol 2000，162321-7；Bibbiani F，et al.，Neurology 2001，571829-34；Konitsiotis S，et al.，Neurology 2000，541589-95；Blanchet PJ，等，JPharmacol Exp Ther 1999，2901034-40；Hille CJ，等，Exp Neurol 2001，172189-98；Henry B，等，Exp Neurol 2001，171139-46；和Fox SH，等，MovDisord 2001，16642-50)。
制备MPTP-病变的帕金森氏病和L-DOPA-诱导的运动障碍的绒猴模型在6只成年狨猴(Callithrix jacchus)上进行实验，评价托吡酯减轻运动障碍(更具体地，L-DOPA-诱导的运动障碍)的能力。连续5天给狨猴皮下注射2mg/kg MPTP，使其患上帕金森氏病。让狨猴恢复18周，直到它们的帕金森神经机能障碍变得稳定了。使用检测运动活性、移动性、运动过慢和姿势(见下)的尺度组合，评估MPTP处理之前和之后的活动程度和残疾程度。用L-DOPA治疗动物(每日2次12mg/kg，共6周)，使它们出现运动障碍。在进行本研究之前，动物已经接受了多种潜在的抗帕金森氏病疗法。在完成任何其它研究和开始本研究之间，有2周的缓冲期。
给药细节通过动物住的笼子中的注射器给它们经口地施用量为5ml/kg的托吡酯或载体。立即将动物转移到实验笼子(60cm×55cm×75cm，笼子地板上有25cm长的杆)中进行行为评价。
所有的动物每天都接受L-DOPA(15mg/kg)。
行为评价给药后6小时进行行为评价。
进行一组行为实验1)运动障碍——基于下述尺度的非参数检测
运动障碍分数0＝无，1＝轻度，短暂的，在少于30％的观察阶段存在，2＝中度，不影响正常的活动，在超过30％的观察阶段存在，3＝明显，有时影响正常的活动，在少于70％的观察阶段存在，4＝严重的，连续的，代替了正常的活动，在超过70％的观察阶段存在。
2)帕金森神经机能障碍残疾——基于下述尺度的非参数检测a)运动范围分数0＝无运动，1＝在笼子的地板上运动头，2＝运动四肢，但是在笼子的地板上无移动，3＝在笼子壁或杆上运动头或躯干，4＝运动四肢，但是在笼子壁或杆上无移动，5＝绕着笼子地板行走，或从地板上的储料器中吃食，6＝在笼子地板上跳越，7＝爬上笼子壁或杆，8＝沿着笼子壁或杆爬上爬下，9＝奔跑，跳越，在笼子壁/杆/顶之间爬动，通过广泛范围的运动和活动使用四肢。给定的分数是在每10分钟的观察阶段能达到的最大值。
b)运动过慢分数0＝正常的速度和运动起始，1＝运动轻微变慢，2＝运动中等变慢，难以起动和维持运动，显著呆板，3＝不能运动，不能移动，延长了呆板发作。给出的分数代表了整个观察阶段的行为。
c)姿势异常分数0＝正常，直立，抬头，正常平衡，1＝异常，蜷缩，面朝下，可能失去平衡。给出的分数代表了整个观察阶段的行为。
d)帕金森神经机能障碍残疾分数移动性、运动过慢和姿势分数的组合，根据式[18-(运动范围×2)+(运动过慢×3)+(姿势×9)]得出总的帕金森神经机能障碍残疾等级。
此后由不知道治疗情况的观察者分析录像，在3小时的过程中，每30分钟评估行为实验1和2(分别是运动障碍和帕金森神经机能障碍残疾)10分钟。在每10分钟时间段中给出/得到的分数表示为如上所定义的。
结果显示在图1A和1B中。图1A每一个数据点代表着动物组(n＝6)的中间分数。Y-轴上标记的帕金森神经机能障碍残疾度分数表示为0(无)、9(轻微)、18(中度)、27(明显)和36(严重)。图1B每一个数据点代表着动物组(n＝6)的中间分数。Y-轴上标记的运动障碍分数表示为0(无)、1(轻微)、2(中度)、3(明显)和4(严重)。
运动障碍数据分析针对每一小时时间段收集关于运动障碍的严重程度的数据，用Wilcoxon配对检验(使用的软件是Prism 3.0版，GraphPad Software Inc)分析。如图2、3和4所示的结果表明了用左旋多巴治疗MPTP-病变的绒猴后再用托吡酯治疗在给药后0-1、1-2小时和2-3小时时间段分别的治疗效果。
该结果还证实，与单独施用L-DOPA相比，施用托吡酯和L-DOPA后观察到更少的运动障碍。
图2显示了在有和没有托吡酯存在的情况下给MPTP-病变的狨猴施用左旋多巴后在施用后0-1小时的时间段增加的帕金森氏病残疾度(图2A)和运动障碍(图2B)。图2A数据表示为从具有该组中间值(水平线)的每只动物得到的各个数据。通过累积在每一小时时间段得到的两个分数(最大72)，计算帕金森氏病残疾度分数。Y-轴上标记的帕金森氏病残疾度分数表示为0(无)、9(轻微)、18(中度)、27(明显)和36(严重)。使用Wilcoxon配对检验(P＞0.05)分析数据。图2B数据表示为从具有该组中间值(水平线)的每只动物得到的各个数据。通过累积在每一小时时间段得到的两个分数(最大72)，计算运动障碍分数。Y-轴上标记的运动障碍分数表示为0(无)、1(轻微)、2(中度)、3(明显)和4(严重)。使用Wilcoxon配对检验分析数据，*P＜0.05。
图3显示了在有和没有托吡酯存在的情况下给MPTP-病变的狨猴施用左旋多巴后在施用后1-2小时时间段增加的帕金森氏病残疾度(图3A)和运动障碍(图3B)。图3A和3B的详情与图2A和2B的相同。
图4显示了在有和没有托吡酯存在的情况下给MPTP-病变的狨猴施用左旋多巴后在施用后2-3小时时间段增加的帕金森氏病残疾度(图4A)和运动障碍(图4B)。除了在图4B中分析的数据具有P＞0.05的％Wilcoxon配对检验值以外，图3A和3B的详情与图3A和3B的相同。
Wilcoxon配对检验是对比两个配对组的非参数检验。它也称作Wilcoxon配对符号秩检验。Wilcoxon检验仅对每个受试者分析配对测量之间的差异。P值回答了这样的问题如在本实验中观察到的，如果中间差异原本全部是零，随机取样导致中间差异远离零(或尤其如此)的几率有多大？如果P值较小，你会拒绝认为差异是一致的，并相反地得出结论群体具有不同的中间值。本实施例就是这种情况，P＜0.05(即低于1/20的几率，结果刚好一致)。
，Wilcoxon检验是用于评价本研究方案中的动物接受托吡酯后与接受载体后相比运动障碍水平是否有差异的最合适的统计学检验。所有的动物都接受托吡酯和载体。Wilcoxon检验计算每一只动物的两个值(一个是托吡酯，另一个是载体)之间的差异，并分析差异。Wilcoxon检验不会认为那些差异是从高斯分布取样的，这是很重要的，因为运动障碍是非参数统计，不能保证运动障碍分数会以高斯方式分布。
结果证实，施用托吡酯和L-DOPA后，观察到与单独施用L-DOPA相比更少的运动障碍(图1B、2B和3B)。它们也证实，在缓解运动障碍的同时，托吡酯对L-DOPA的抗-帕金森氏病作用没有明显影响(图1A、2A、3A和4A)。
本领域的技术人员能容易地理解，在实施例中讨论的特定方法和结果仅仅用于解释在权利要求书中更完整地描述的本发明。
参考文献Bibbiani，F.，et al.，″Serotonin 5-HT1A agonist improves motor complicationsin rodent and primate parkinsonian models″Neurology571829-34(2001).
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Hille，CJ，et al.，″Antiparkinsonian action of a delta opioid agonist in rodentand primate models of Parkinson′s disease″ Exp Neurol 172189-98 (2001).Kanda T，et al.，″Combined use of the adenosine A (2A) antagonist KW-6002with L-DOPA or with selective D1 or D2 dopamine agonists increasesantiparkinsonian activity but not dyskinesia in MPTP-treated monkeys″ Exp.Neurol. 162321-7(2000).
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Nash，J.E.，et al.，″Antiparkinsonian actions of ifenprodil in theMPTP-lesioned marmoset model of Parkinson′s disease″ Exp. Neurol. 165136-42，(2000).
权利要求
1.通式I的化合物在制备用于治疗运动障碍的药物中的应用 其中X是O或CH2；R2、R3、R4和R5独立地为H、低级烷基，且R2和R3和/或R4和R5一起形成下面式(II)的基团 其中R6和R7相同地或不同地为H、低级烷基，或者为烷基且连接形成环戊环或环己环。
2.根据权利要求1的应用，其中所述的化合物是托吡酯。
3.根据权利要求1或2的应用，其中所述的运动障碍与基底神经节相关的运动疾病有关。
4.根据权利要求1或2的应用，其中所述的运动障碍与帕金森神经机能障碍有关。
5.根据权利要求4的应用，其中所述的帕金森神经机能障碍是自发性帕金森氏病或脑炎后的帕金森神经机能障碍。
6.根据权利要求1或2的应用，其中所述的运动障碍与多巴胺替代疗法有关。
7.根据前述任一项权利要求的应用，其中所述的运动障碍与帕金森氏病的脱离张力障碍有关。
8.根据前述任一项权利要求的应用，其中还给受试者施用治疗有效量的神经安定药。
9.根据权利要求8的应用，其中所述的神经安定药选自氟哌啶醇、氯丙嗪、喹硫平、氯氮平、三氟拉嗪、甲氧氯普胺或氟奋乃静。
10.根据权利要求1或2的应用，其中所述的运动障碍与亨廷顿舞蹈病、自发性扭转张力障碍、迟发性运动障碍、图雷特病综合征、颤搐、老年性舞蹈病有关。
11.根据权利要求1或2的应用，其中所述的运动障碍作为治疗剂的副作用出现。
12.根据权利要求11的应用，其中所述的运动障碍作为用治疗剂治疗帕金森神经机能障碍的副作用出现。
13.根据权利要求12的应用，其中所述的治疗剂选自罗匹尼罗、普拉克索、卡麦角林、溴隐亭、麦角乙脲、培高利特、L-DOPA或阿扑吗啡。
全文摘要
本发明涉及用通式(I)化合物(例如托吡酯)治疗运动障碍。该化合物可以是托吡酯或其衍生物。运动障碍可以与基底神经节相关的运动疾病(例如帕金森神经机能障碍)有关，还可以作为其它治疗剂(例如L－DOPA)的副作用出现。
文档编号A61P25/14GK1681491SQ03822138
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月1日 优先权日2002年9月17日
发明者艾伦·克罗斯曼, 迈克尔·希尔, 蒙塔古·西尔弗达勒, 乔纳森·布罗特奇 申请人:默塔克神经科学有限公司