专利名称：生产抗微生物塑料产品的方法
技术领域：
本发明涉及生产含有金属的抗微生物塑料产品的方法和可以由该方法得到的产品，特别是医用产品。
背景技术：
在医疗领域，塑料制品被非常频繁地应用并用于非常多样的目的。以医疗目的来使用塑料产品的一个问题是，微生物容易在塑料上繁殖。微生物在塑料表面生长并形成“生物膜”。使用被微生物污染的塑料制品经常会造成感染。已知使用塑料制成的导管和套管很容易因为细菌向内侵入造成感染。这样的感染是特别严重的，且常见于短期的、中期的和长期的中心静脉导管中，除了别的以外，还在泌尿学领域(其中常规地使用输尿管导管)，以及在脑室管系统中。因此，仅仅在德国每天就有约12-15位患者因为使用了微生物污染的导管造成感染而死亡。
迄今为止，已经进行了许多尝试来防止塑料制品上的繁殖和随后的感染。WO87/03495和WO89/04682公开了将医疗装置和植入物浸渍到抗生素中的方法。但是，用抗生素浸渍的一个问题是抗性微生物的产生和选择。
减少与使用塑料产品相伴随的感染的另一个方案是使用金属或金属合金，例如用于导管的(DE4041721、DE2720776和DE3302567)。在上下文中特别重要的是银的抗微生物性质。银及其盐(即使是痕量)会表现出抑菌作用和杀菌作用。US4054139公开了一种导管，其中已经将含银的微动力材料(oligodynamic material)应用到内外表面来预防感染。但是，在所述的方案中，关于塑料产品的浸渍灭菌，迄今为止仍未能在任何方面达到令人满意的结果，特别是在使用开始时。
生产具有改善的长期特征的抗微生物塑料结构的方法记载于WO01/09229中。
在WO01/09229所述的导管的临床试验中，观察到与常规导管造成的感染相关的腐败并发症减少了88％。这表明，与使用对照导管(这时发生了25例脓毒病)相比，脓毒病例减少到3例。因此，通过WO01/09229公开的方法生产出的导管的作用已经明显地超过了当时本领域的技术状态，这确实是事实；但是，即使使用WO01/09229公开的导管，还是观察到10％的繁殖，而且，在该情况下，特别是在植入导管以后的前几天，在导管的进入处有感染。
因此，迄今为止还不能将医用塑料产品(特别是导管)的微生物污染防止到令人满意的程度。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种生产能表现出令人满意的抗微生物活性的塑料产品的方法。
该目的是通过一种生产抗微生物的塑料产品的方法实现的，该方法包括A)形成初产品；B)用抗微生物的金属胶体处理初产品的至少一种组分；和C)加入抗微生物的金属的易溶盐或难溶盐。
令人惊奇的是，抗微生物的金属胶体和抗微生物的金属的易溶盐或优选的难溶盐的组合会产生令人满意的抗微生物活性。在充分的长效作用外，本发明的塑料产品还明显改善了抗微生物的速效作用。更具体地，与背景技术中WO01/09229所述的塑料产品相比，例如，在开始时的抗微生物活性得到了实质性改善。这样，直接比较根据WO01/09229生产的塑料产品和本发明的塑料产品就会发现，本发明的塑料产品部分表现出明显更强的抗微生物活性(见表1)。
而且，与背景技术中的产品相比，根据本发明的塑料产品不具有增加的细胞毒性；另一个优点是，当使用本发明的塑料产品时，没有发现血栓形成作用。
本发明目的的抗微生物塑料产品是能表现出抗微生物活性、特别是抗细菌和/或真菌的产品。目标作用可以包括抑菌作用和杀菌作用。
借助于本发明的方法，原则上可以生产出任何需要的抗微生物塑料产品，优选地生产医用产品。它们可以是，例如，导管、软管、管子，特别是气管内的管子、泌尿学中使用的物品、骨接合剂(优选地，丙烯酸甲酯骨接合剂)、Goretex织物、牙刷、有机硅塑料、聚合膜、纺织品(例如用于职业服装的纺织品、尿布)和/或其部件。在本发明的方法的一个特别优选的实施方案中，生产了导管。
作为生产本发明的抗微生物塑料产品的原料，可以采用任何需要的通常医用的聚合物。优选的聚合物是，例如，聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、交联聚硅氧烷、基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物、纤维素和其衍生物、聚碳酸酯、ABS、四氟乙烯聚合物、聚对苯二酸酯和相应的共聚物。特别优选地使用聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯以及聚乙烯/聚丙烯共聚物，最优选的是聚氨酯。
除了一种或多种聚合材料外，初产品还可以包括其它的添加剂。添加剂可以是，例如，有机物或无机物。初产品可以包括任何惰性的且医学上不反对的有机物和无机物，例如，硫酸钡、硫酸钙、硫酸锶、二氧化钛、氧化铝、二氧化硅、沸石、氟化钙(CaF2)、云母、滑石、热解法硅酸、羟基磷灰石钙、高岭土、锆石和/或微纤维素。优选使用的无机物是硫酸钡和锆，前者在某些应用形式中可以同时用作X-射线造影剂。
在本发明的方法中，用金属胶体处理初产品的一种或多种组分。在上下文中，可以用金属胶体处理一种或多种聚合材料和/或一种或多种有机微粒和/或无机微粒。金属胶体的支撑材料可以以约5-50重量％的量存在于初产品中。如果用硫酸钡作为支撑材料，其量习惯上为约5-30重量％，特别优选的量为约20重量％。当二氧化硅用作支撑材料时，其量为约30-50重量％，特别优选约40重量％。
可以通过金属盐溶液的还原合适地制备用于处理初产品的一种或多种组分的金属胶体。当使用银时，它是与还原剂混合在一起的，银的形式为例如含氨的硝酸银溶液。为了使得到的金属胶体稳定，还可以在需要时使用防护物质，例如明胶、硅石、淀粉、糊精、阿拉伯胶、聚乙烯醇或络合剂，例如乙二胺四乙酸。优选地，不使用防护物质进行操作。合适的还原剂的实例是醛(例如乙醛)、醛糖(例如葡萄糖)、醌(例如氢醌)、复合无机氢化物(例如硼酸钠或钾)、还原性氮化合物(例如肼、聚乙烯亚胺)、抗坏血酸、酒石酸和柠檬酸。
通过改变还原剂和通过改变或删除稳定剂，还可以控制经涂覆的支撑材料的着色。
所有具有抗微生物作用的金属都适合用于本发明的方法，例如银、铜、金、锌、锆、铋或铈及其混合物。特别优选的是银，它具有高抗微生物活性。铜也是优选使用的，用它还能有利地实现抗真菌活性。
金属胶体的量有益地为约0.1-10重量％，优选地为约0.5-5重量％。
可以在一个步骤中，或者可以随后进行干燥并重复数次，将金属胶体应用到初产品的一种或多种组分。两种技术都可以用于实现非常高的金属浓度。通过改变还原剂和通过改变或删除稳定剂，可以控制金属的粒径。如果用银作为金属胶体，优选的粒径范围是10-50nm。该粒径的银被称作纳米银。在一个优选的实施方案中，加入还原剂并沉积纳米银以后，加入磷酸用以沉淀残留在溶液中的银，沉淀下来的银是磷酸银形式，它在下面称作“初生态的磷酸银”，其特征在于能特别快地发生抗微生物作用。
为了实现抗微生物活性，选择的金属胶体的量应能使塑料产品的足够的表面部分由金属微粒组成。
根据本发明，另外向初产品中加入抗微生物金属的易溶盐或难溶盐。该盐优选地包含银盐、锌盐、铜盐、铈盐、铂盐、锆盐、铋盐和/或金盐以及它们的混合物。特别优选地使用银盐，特别是初生态的硫酸银和/或磷酸银。原则上，任何对光稳定的和生理上不排斥的具有抗微生物活性的金属的易溶盐或难溶盐都是适合的。使用的金属盐的量可以是0.1-5重量％(基于初产品的总重量)，优选地0.5-1重量％。
在用金属胶体至少部分地处理初产品的组分已经与难溶的金属盐混合以后，将得到的混合物进一步加工成塑料产品。这可以通过例如挤压、注射成型、混合、揉捏或(热)压来实现。优选的成形工艺是挤压和注射成型。
本发明还提供了可以由本发明的方法得到的塑料产品。该目标塑料产品优选地为医用产品。在一个特别优选的实施方案中，用本发明的方法生产导管。
优选的医疗产品的实例是用于短期植入的静脉导管，这时不仅导管的外侧，而且每个腔内侧、螺旋式(Luer Lock)和总管(manifold)都由根据本发明得到的材料制成。实验已经证明，在少于9小时的时间内彻底消除了用于污染表面的接种量为109的微生物。另外还有外围静脉套管、用于血液透析植入超过6周的谢尔登导管(Sheldon catheter)，带有根据本发明生产的材料制成的箍带(确认有至少一年的抗微生物活性)的用于长期植入的中心静脉导管(Hickman catheter)、输液港导管(portcatheter)(这时至少输液港腔是由根据本发明生产的材料和所有其它有益组分制成)、脑室管导管(至少3年活性期)、膀胱导管、膀胱造口术导管、肾造口术导管、尿道支架(例如，基于聚氨酯或硅树脂的材料；有利地，整个集尿系统和连接器都由所述的材料制成)、胸管(thoraxdrain)和连接的吸入系统、气管内管、带有箍带的Tenckhof导管、骨接合剂(例如基于醋酸甲酯)、牙刷(毛和柄)、手术缝合材料、用于生产抗微生物的纺织品的细丝材料、用于抗微生物涂层(例如通风软管的)的涂料、抗微生物的伤口遮盖物和烧伤用的服装。
下文说明了本发明的方法的一个优选实施方案。
在一个优选的实施方案中，用大小约为1mm3的聚氨酯微粒作为聚合材料。初产品的其它组分为硫酸钡，它起支撑材料的作用。沉积在硫酸钡上的纳米银占约3-10重量％，或在需要时更多。初产品另外还包括约0.5-1重量％的硫酸银或磷酸银，特别是初生态的。初产品的组分是混合的；可以通过挤压进行进一步加工。
在另一个优选的实施方案中，使用的金属盐包括银和铜的组合，其中银/铜比为约2∶1。该组合还有利地具有令人满意的抗真菌的微生物活性。
根据另一个优选实施方案，使用金属胶体(特别优选纳米银)和硅酸锆的组合。特别合适的是，银与硅酸锆的重量比为1∶1-10。
通过下面的附图和实施例进一步解释本发明。
图1-3显示了关于抗微生物活性的实验结果。在每个实验中使用的微生物都是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)ATCC14990，起始微生物量是5×107CFU/ml。
在图1所示的实验中，使用了0.8％的纳米银和0.5％的硫酸银。
在图2所示的实验中，使用了0.8％的纳米银和1.0％的硫酸银。
在图3所示的实验中，使用了0.8％的纳米银，没有其它的硫酸银。
具体实施例方式
对比实施例1根据WO01/09299的商业上常见的塑料A.银胶体的制备将1.0g(5.88mmol)AgNO3p.a.溶解到100ml蒸馏水中，然后将溶液与1.0ml(14.71mmol)浓度为25％的氨水相混合。为了制备银胶体，在40℃、经过30分钟的时间，将在50ml蒸馏水中的258.7mg(5.88mmol，330μl)乙醛慢慢逐滴加入上述溶液中。
B.聚氨酯微粒的涂布按照实施例1所述逐滴加完后10分钟，加入约50g TecothaneTT-1085A聚氨酯微粒，为了涂布胶体银，开始时在40℃剧烈搅拌2小时，然后在室温搅拌3小时。通过合适孔径的凹槽过滤器快速过滤，分离出银胶体，用滤液重新洗涤微粒，趁湿转移到蒸发盘中。除去多余的没有粘附到聚合物上的银胶体溶液后，在70℃干燥10小时。
实施例2具有改善的抗微生物活性的塑料A.胶体银吸附到硫酸钡上在50℃将0.6g明胶和6.0g AgNO3连续加入360ml蒸馏水中。将7.8ml浓度为25％的氨水溶液加入上述溶液。在50℃剧烈搅拌下，缓慢地计量加入3.18g无水葡萄糖在120ml蒸馏水中的溶液。当已经逐滴加入约一半量的葡萄糖时，将100g硫酸钡在剧烈搅拌下加入到已经形成的银胶体中，继续加入葡萄糖。当加入葡萄糖结束时，用涡轮搅拌桨再搅拌悬浮液2小时，开始时在50℃，此后在70℃搅拌3小时。
随后通过过滤或离心从液体中分离固体。用超纯水重复洗涤固体，直到没有电解质，过滤，在70-80℃干燥，精细地粉碎。
B.混合硫酸银将干燥的粉碎的硫酸钡与2.5重量％或5重量％的细磨的硫酸银相混合，并将两种组分彻底混合。
C.混合各组分将20重量％的涂布的硫酸钡/硫酸银混合物与77.6重量％的聚氨酯微粒和2.4重量％的其它无机的未涂布的材料(例如二氧化钛)彻底混合，并对混合物进行其它操作，例如挤压。
如果在步骤B中加入了2.5重量％的硫酸银，则得到了表1的A中所述的塑料；如果在步骤B中加入了5重量％的硫酸银，则得到了表1的B中所述的塑料。
实施例3具有改善的抗微生物活性的塑料A.胶体银吸附到硫酸钡上在50℃将18g AgNO3加入1080ml蒸馏水中，再加入200g硫酸钡。将悬浮液剧烈搅拌约20分钟，此后与23.4ml浓度为25％的氨水溶液混合。
继续搅拌下，保持相同温度，缓慢地逐滴加入9.6g无水葡萄糖在360ml蒸馏水中的溶液。当加入葡萄糖结束时，按与上面实施例2A相同的方式继续其它步骤，直到粉碎干燥的硫酸钡。
B.混合硫酸银按与实施例2B相同的方式混合硫酸银。
C.混合各组分按与实施例2相同的方式，将硫酸银的硫酸钡混合物与其它组分相混合，并进行其它加工。
实施例4抗微生物活性的检测通过将目标塑料样品与含有不同微生物的trypcase-大豆肉汤营养溶液一起在37℃孵育，检测了本发明的塑料的抗微生物活性。
使用的微生物表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(S.epidermidis)ATCC 14990；表皮葡萄球菌，从导管相关的脓毒病患者临床新分离出的；金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)(S.aureus)ATCC25923；大肠杆菌(Escherichia coli)(E.coli)，从导管相关的脓毒病患者临床新分离出的；绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(P.aeruginosa)，从导管相关的脓毒病患者临床新分离出的。
用光度计调节微生物量至5×107个菌落形成单位(CFU)/ml(相应地，对于葡萄球菌，在457nm为OD值为0.30；对于绿脓假单胞菌和大肠杆菌，为0.65)或109CFU/ml(对于葡萄球菌，在475nm的OD值为0.65；对于绿脓假单胞菌和大肠杆菌，为1.2)。通过在琼脂平板上系列稀释平行地检测CFU/ml，确认通过光度法测定的微生物数量。
塑料材料使用的是聚氨酯(Tecoflex)，事实上所有的可植入的中心静脉导管都是用该材料生产的。该材料与量为0.8重量％或1.3重量％的纳米银(粒径3-5nm)和不同浓度(0.2 5％、0.5％、0.75％和1.0％)的硫酸银共挤压。生产出的压出物的外径为1.6mm。从这些压出物切下每1mm长度的微粒，10个微粒的表面积为约1cm2，50个微粒的表面积为约5cm2。
实验方法将塑料碎片(表面积为1cm2或5cm2)放入含有5×107CFU/ml或109CFU/ml上述微生物(在生理盐水溶液中)的悬浮液中。该实验样品以120转/分钟的速率摇动。在实验开始(开始微生物计数)和6、12、(18)、24、36和(48)小时后，在每种情况下均取1环(2μl)涂布到琼脂(MüllerHinton琼脂)平板上。将平板在37℃孵育24小时。随后通过计数菌落确定琼脂平板上的微生物量。
所有实验均重复3次。下面的数据代表了每种情况的三个相应实验的平均值。
结果下面的表1列出了在实验中得出的菌落数，如用表皮葡萄球菌ATCC14990所得到的。
表1A 0.8％纳米银，0.5％硫酸银
B 0.8％纳米银，1.0％硫酸银
C 0.8％纳米银，(根据WO01/09229的商业上常见的塑料；Medex)
*孵育48小时后菌落的微弱生长*如图1所示**如图2所示***如图3所示还显示了表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、大肠杆菌和绿脓假单胞菌的野生菌株的对应生长行为。实验证明，添加硫酸银能显著增强速效的抗微生物活性(对比A或B与C)。添加硫酸银对活性的增强是剂量依赖性的，但是即使添加0.5％的硫酸银也会观察到活性。与只含有纳米银的塑料相比，本发明的塑料表现出显著提高的抗微生物活性(实验C)。在测试背景技术中的塑料(根据W001/09229)的情况下，对于5×107CFU/ml的起始微生物数量，仅仅在48小时后才观察到无菌。对于109CFU/ml的起始微生物数量，即使在48小时后仍然存在菌落的微弱生长。
实施例5检测含有硅酸锆的支撑材料在第一组实验中，将硅酸钡支撑材料与20重量％的硅酸锆相混合，在第二组实验中，将硅酸钡支撑材料与20重量％的纳米银和20重量％的硅酸锆相混合。将得到的混合物与不同量的微生物相混合，然后在48小时内记录微生物的生长。
+＝生长-＝无菌+/-＝无生长，但是也不是无菌实施例6硫酸钡单独作为支撑材料或与纳米银一起作为支撑材料时硅酸锆的抗微生物活性的对比研究
实施例7当在硫酸钡支撑材料(3.6％Ag，5％磷酸银)上使用纳米银和初生态的磷酸银时的抗微生物活性研究将胶体银吸附到硫酸钡上，生成超细粉碎的初生态磷酸银在50℃将14.45g硝酸银溶解到360ml蒸馏水中，然后在剧烈搅拌下加入100g硫酸钡。搅拌悬浮液约20分钟。此后加入19.3m1浓度为2 5％的氨水溶液。
继续搅拌，保持相同温度，将5.25g葡萄糖一水合物在182ml蒸馏水中的溶液缓慢地计量加入到悬浮液中。当加入葡萄糖结束时，在50℃继续搅拌2-4小时，最后用约50ml 0.1M磷酸沉淀仍然存在的未还原的银，调整悬浮液的pH至约6。
继续搅拌，直到悬浮液已经冷却至室温。随后通过沉降、过滤或离心分离出固体。
用超纯水重复洗涤得到的固体，直到没有电解质，最后于干燥箱中在70-80℃干燥，如果需要，可以在干燥后粉碎。
以该方式生产的产品是灰白色；其组成是在BaSO4上的3.6％纳米银、5％磷酸银。根据实施例4检测在浓度为1％或0.1％时微生物的量。
时间(小时)1 2 31％ 1071050.1％ 108107106实施例8A.胶体银吸附到硫酸钡上将9g AgNO3溶解到360ml加热至50℃的蒸馏水中，在剧烈搅拌下加入100g硫酸钡。搅拌20分钟后，加入12ml浓度为25％的氨水溶液。
随后保持相同温度，缓慢地计量加入5.25g葡萄糖一水合物在182ml蒸馏水中的溶液。当加入葡萄糖结束时，在50℃继续搅拌悬浮液2-4小时，然后在70℃搅拌1-3小时。
完全反应后，从水相中分离固体，并用超纯水或蒸馏水重复洗涤，直到没有电解质。在干燥箱中在70-80℃干燥洗涤后的固体，此后粉碎至基本粒径。
B.混合磷酸银将需要量(1-5重量％)的超纯磷酸银加入到根据A得到的固体中，将两种组分彻底混合。如实施例4所述进行研究，得到了与实施例7所示相似的好质量的结果。
权利要求
1.一种生产抗微生物的塑料产品的方法，包括A)形成初产品；B)用抗微生物的金属胶体处理初产品的至少一种组分；和C)加入抗微生物的金属的易溶盐或难溶盐。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，所述的难溶金属盐选自银盐、锌盐、铜盐、铈盐、锆盐、铋盐、铂盐和/或金盐。
3.如权利要求2的方法，其特征在于，所述的金属盐包含硫酸银和/或磷酸银。
4.如权利要求3的方法，其特征在于，所述的金属盐的量是0.1-1.0重量％，基于初产品的总重量。
5.如权利要求2的方法，其特征在于，所述的金属盐中的银/铜比为约2∶1。
6.如权利要求1-5中的任一项的方法，其特征在于，所述的初产品包含一种或多种聚合材料。
7.如权利要求6的方法，其特征在于，所述的初产品包含聚氨酯。
8.如权利要求1-7中的任一项的方法，其特征在于，所述的初产品还包含添加剂。
9.如权利要求8的方法，其特征在于，所述的添加剂包含有机的或无机的微粒。
10.如权利要求9的方法，其特征在于，所述的有机的和/或无机的微粒选自硫酸钡、硫酸钙、硫酸锶、二氧化钛、氧化铝、二氧化硅、沸石、氟化钙(CaF2)、云母、滑石、热解法硅酸、羟基磷灰石钙、高岭土和/或微纤维素。
11.如权利要求10的方法，其特征在于，所述的无机微粒包含硫酸钡和/或热解法硅酸。
12.如权利要求1-11中的任一项的方法，其特征在于，用金属胶体处理聚合材料和无机微粒。
13.如权利要求1-11中的任一项的方法，其特征在于，用金属胶体处理无机微粒。
14.如前述任一权利要求的方法，其特征在于，所述的金属胶体包含胶体银。
15.如前述任一权利要求的方法，其特征在于，经处理的初产品和难溶金属盐的混合物通过挤压、注射成型、混合、揉捏或(热)压来成形。
16.根据权利要求1-15中的任一项得到的塑料产品。
17.导管形式的权利要求16的塑料产品。
全文摘要
本发明涉及生产含有金属的抗微生物塑料或塑料产品的方法，还涉及可以由该方法得到的产品，特别是涉及医用塑料产品。
文档编号A61L29/06GK1684724SQ03823332
公开日2005年10月19日 申请日期2003年9月10日 优先权日2002年9月10日
发明者J－P·古根比齐勒, C·齐肖斯 申请人:约瑟夫－彼得古根比齐勒,克里斯托夫·齐肖斯抗菌银科技合伙公司