专利名称：：利用IFN－β治疗慢性炎性脱髓鞘性多神经病的制作方法
背景技术：
：慢性炎性脱髓鞘性多神经病(chronicinflammationdemyelinatingpolyneuropathy)(CIDP)是神经疾病，其特征在于腿和臂的慢性进行性无力和感觉功能障碍。这种疾病是对外周神经髓鞘破坏的结果。神经根肿胀也是该疾病的特征。尽管所述疾病出现在任何年龄和性别，CIDP更常见于年轻成年人，且在男性中比女性更为常见。症状包括麻刺感(tingling)或麻木(从脚趾和手指开始)，臂和腿的无力(weakness)，肌肉疼痛(achingpaininthemuscle)，深肌腱反射丧失(无反射(areflexia))，疲劳以及感觉异常。CIDP与一些其它疾病相关。例如，发现在三分之一的人免疫缺陷病毒(HIV)-血清阳性患者中可将炎性脱髓鞘性神经病(例如CIDP)诊断为外周神经疾病。发现CIDP出现在患有狼疮(lupus)，副蛋白血症(paraproteinemia)，淋巴瘤或糖尿病的个体中。未经治疗的CIDP的特征是累积性失能(accumulatingdisability)，并需要物理和专业治疗，矫形器，以及长期治疗。医学知识丰富的医师的密切随诊观察对于调整治疗而言是必要的。目前治疗CIDP的方法包括给药皮质类固醇诸如泼尼松，其可单独给药或与免疫抑制药物联合给药。免疫抑制药物也可在缺乏类固醇的条件下给药。血浆置换(plasmapheresis)(血浆交换(plasmaexchange))以及静脉内免疫球蛋白(IVIg)疗法也相对有效并且是目前使用的。IVIg甚至可用作一线治疗。同样，物理治疗可也改善肌肉力量，功能和活动性，并使挛缩(contracture)发展最小化。CIDP的病程在不同个体之间差异很大。一些人发作CIDP然后自愈，而另一些人可出现多次发作并在复发间期部分恢复。该疾病是获得性神经病的可治疗病因，且推荐早期开始治疗以预防神经细胞的丢失。然而，一些个体仍遗留有一些残留的麻木或无力。因此，目前治疗CIDP的方法包括有害的方法(例如类固醇或免疫抑制剂)；昂贵的方法(例如，IVIg和血浆置换)；或不方便的方法(例如，血浆置换)。因此，非常需要治疗慢性脱髓鞘性神经病例如CIDP的有效治疗方法，所述方法与现有的方法相比毒性较低，较不昂贵并且更为方便。
发明内容一个实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物中慢性脱髓鞘性运动神经病的方法。所述方法可包括给药哺乳动物治疗有效量的IFN-β治疗剂。IFN-β治疗剂可经由非皮下的胃肠外途径，例如经肌内给药。优选实施方案中，所述神经病是慢性炎性脱髓鞘性神经病(CIDP)。IFN-β治疗剂可包括人IFN-β。例如，所述IFN-β治疗剂可包括与具有SEQIDNO4的全长成熟人IFN-β至少约95％同一性的蛋白。所述IFN-β治疗剂可包括具有SEQIDNO4的全长成熟人IFN-β。所述IFN-β治疗剂还可包括与异源多肽例如人免疫球蛋白分子恒定区融合的、具有SEQIDNO4的全长成熟人IFN-β。所述免疫球蛋白分子可为IgG1的重链。IFN-β治疗剂可包括SEQIDNO14.IFN-β治疗剂还可包括PEG化的IFN-β。IFN-β治疗剂或包含它的组合物可包含稳定剂诸如蛋白与氨基酸等，例如，所述稳定剂可为精氨酸。IFN-β治疗剂或包含它的组合物可具有约4.0-7.2的pH。IFN-β治疗剂可每周给药一次，两次或三次。在具体实施方案中，IFN-β治疗剂以约6或12百万国际单位(MIU)给药。IFN-β治疗剂可经肌内或经皮下给药。优选实施方案中，所述个体是哺乳动物，优选为人。本发明还提供治疗神经病例如CIDP的方法，包括给药患有神经病的个体治疗有效量的IFN-β治疗剂，并给药所述个体免疫抑制剂或对所述个体进行血浆置换。所述方法可包括将选自下组的免疫抑制剂给药所述个体类固醇(steroid)，硫唑嘌呤(azothioprine)，环孢霉素(cyclophosphamide)，环磷酰胺(cyclophosphamide)或霉酚酸酯(mycophenolate)。本发明还包括治疗神经病例如CIDP的方法，包括对患有神经病的个体联合给药治疗有效量的IFN-β治疗剂以及第二种针对所述神经病的治疗，其中所述IFN-β治疗剂的给药经由非皮下的胃肠外途径。所述IFN-β治疗剂的给药可经肌内给药。如果所述IFN-β治疗剂是CIDP，所述第二种治疗可选自给药类固醇；给药IVIg；给药抗炎药或血浆置换。另一实施方案中，本发明提供治疗神经病例如CIDP的方法，包括对患有神经病的个体联合给药治疗有效量的IFN-β治疗剂以及第二种针对所述神经病的治疗，其中每周给药IFN-β治疗剂一次。如果所述神经病是CIDP，所述第二种CIDP疗法可选自给药类固醇；给药IVIg；给药抗炎药或血浆置换。另一实施方案中，本发明提供治疗接受第一种CIDP疗法的个体中的CIDP的方法，所述第一种CIDP疗法选自给药类固醇；给药IVIg；给药抗炎药以及血浆置换，其中改进包括除给药所述个体第一种CIDP疗法以外，给药IFN-β治疗剂以有效缓解CIDP的症状，其中所述IFN-β治疗剂的剂量可有效明显减少第一种CIDP疗法的剂量或频率，且所述IFN-β治疗剂经由非皮下的胃肠外途径给药。在治疗CIDP的另一方法中，个体接受选自给药类固醇；给药IVIg；给药抗炎药或血浆置换的第一种CIDP疗法，所述改进包括除给药所述个体第一种CIDP疗法以外，每周给药一次IFN-β治疗剂以有效缓解CIDP的症状，所述IFN-β治疗剂的剂量可有效地明显减少第一种CIDP疗法的剂量或频率。患有CIDP的个体可通过接受选自给药类固醇；给药IVIg；给药抗炎药或血浆置换的第一种CIDP疗法来进行治疗，其中的改进包括除给药所述个体第一种CIDP疗法以外，给药IFN-β治疗剂以有效缓解CIDP的症状，所述IFN-β治疗剂的剂量可有效明显减少第一种CIDP疗法的剂量或频率。附图简述图1A-C显示一种融合蛋白的核苷酸序列(SEQIDNO11)和氨基酸序列(SEQIDNO12)，该融合蛋白的组成为VCAM信号序列与成熟全长人IFN-β(SEQIDNO3和4)融合，该成熟全长人IFN-β与人IgG1Fc(ZL5107)的铰链区、CH2和CH3区融合，其中SEQIDNO4的第162位甘氨酸被半胱氨酸取代。图2A-C显示一种融合蛋白的核苷酸序列(SEQIDNO13)和氨基酸序列(SEQIDNO14)序列，该融合蛋白的组成为VCAM信号序列与成熟全长人IFN-β(SEQIDNO3和4)融合，该成熟全长人IFN-β与G4S连接体(linker)融合，该G4S连接体与人IgGlFc(ZL6206)的铰链区、CH2和CH3区融合，其中SEQIDNO4的第162位甘氨酸被半胱氨酸取代。
发明内容本发明提供了治疗慢性脱髓鞘性神经病，例如CIDP的方法，包括给药治疗有效量的IFN-β治疗剂。1.定义为更清楚和简明地指出本发明的主题，对本说明书和所附权利要求中所使用的术语给出如下定义。除非文中另有清楚的描述，说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“一种”，“该”和“所述”包括指称对象的复数。“慢性炎性脱髓鞘性多神经病”可与“CIDP.”互换使用。以下疾病与CIDP相同或基本相同，并由此用于本文时包括在术语“CIDP”中“慢性复发性(relapsing)多神经病，”“慢性特发性(idiopathic)脱髓鞘性多神经病，”“慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根病(polyradiculoneuropathy)，”和“慢性获得性(acquired)脱髓鞘性多神经病”(“CADP”)。CIDP具有慢性渐进性、逐步或复发性病程(见，例如，Dyck等(1993)，Dyck，P.J.，Thomas，PlK.，Griffin，J.W.，Low，P.A.，Poduslo，J.F.(Eds)，PeripheralPolyneuropathy，3rded.Saunders，Philadelphia，pp.1498-1517)。CIDP的病理特点是神经内膜中的节段性脱髓鞘和髓鞘再生(remyelination)以及单核细胞浸润(Dyck等，见上文)。CIDP有时称为多发性硬化(MS)的周围神经对应疾病(peripheralcounterpart)(ToykaandHartung(1996)Curr.Opin.Neurol.9，240-250)。有时也称其为格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)的慢性形式。诊断CIDP的标准包括临床的，电生理学的以及脑脊液(CSF)标准，其描述见于adhocsubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurologyAIDStaksforce(1991)Neurology41617。诊断实验包括9孔圆柱实验(nineholepegtest)；10米行走实验(10meterswalkingtest)；Rankin评分(scale)或其改进形式；以及MRC总分(MRCsumscore)或其改进形式(Mathiowetz等(1985)OccupationalTherapyJ.ofRes.524；Thompson等(1996)J.Neurol.243280；Collen等(1990)Int.DisabilityStudies126；vanSwieten等(1988)Stroke19604andKleyweg等(1991)MuscleNerve141103)。神经学评估还包括神经学失能评分(NeurologicDisabilityScale)(NDS)；失能评分(disabilityscale)(0，健康；1，较少指征；2，能无需辅助行走但不能跑；3，能在帮助下行走5米；4，轮椅/卧床)；Hammersmith运动能力实验(HammersmithMotorAbilityTest)(HMAT)(DyckP.J.，In“PeripheralNeuropathy”(1993)，见上文，686-697页；Scott等(1982)MuscleNerve5291)；以及神经传导实验(testingofnerveconduction)。肌肉评估包括运动功能评估，例如如本领域已知的通过测定最大主动等长收缩(maximalvoluntaryisometriccontractions)(MVIC)；以及测定肌肉力量。其它失能测定还包括行走指数(AmbulationIndex)；功能独立性测定(theFunctionalIndependenceMeasure)；Guy’s神经失能评分(Guy’sNeurologicalDisabilityScale)(GNDS)；医学研究会总分(theMedicalResearchCouncilsumscore)；感觉总分(thesensorysumscore)；以及Hughes功能评分(theHughesfunctionalscale)(Hauser等(1983)N.Engl.J.Med.308173；Hall等(1993)J.HeadTraumaRehabilitation860；Sharrack等(1996)J.Neurol.243S32andMerkies等(2002)Neurology5984)。CIDP的电生理标准由美国神经学会专门小组委员会(AdHocSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology)(AAN)于1991年提出，并在最近进行了修订(Nicolas等(2002)MuscleNerve2526。用于感觉-运动免疫介导的多神经病(sensory-motorimmune-mediatedpolyneuropathy)，例如CIDP和格林巴利综合征(GBS)的另一实验是炎性神经病病因以及治疗(INCAT)感觉总分(sensorysumscore)(ISS)的心理测量评估(psychometricevaluation)(Merkies等(2000)Neurology54943)。CIDP患者中出现人白细胞抗原Dw3，DRw3，Al和B8的频率高于健康人群(Zvartau-Hind等(2002)ChronicInflammatoryDemyelinatingPolyradiculoneuropathy，atwww.emedicine.com/neuro)。“IFN-β-1a”指IFN-β分子，其具有野生型人IFN-β的氨基酸序列并且是糖基化的。“IFN-β-1b”是指具有野生型人IFN-β的氨基酸序列的IFN-β分子，其中第17位的半胱氨酸被丝氨酸取代；第1位的甲硫氨酸(“起始物甲硫氨酸”)缺失，且该分子未被糖基化。“IFN-β变体”是指这样的野生型IFN-β蛋白质，其具有一或多种修饰，例如氨基酸缺失、添加、取代、翻译后修饰，或包括一或多个非天然存在的氨基酸残基或残基之间的连接。术语“IFN-β变体”还包括IFN-β的一部分。“生物活性IFN-β变体”是对神经病，例如CIDP具有至少部分治疗活性的IFN-β变体。例如，IFN-β变体可以是相对于野生型IFN-β而言含有一个或多个氨基酸的插入、缺失或取代的天然存在的IFN-β，即天然存在的变体或多态性变体，或者可以是非天然存在的IFN-β。IFN-β的“国际单位”或(IU)指世界卫生组织(WHO)干扰素国际标准(WorldHealthOrganization(WHO)InternationalStandardforInterferon)定义的单位。“分离的”(可以与“基本上纯的”互换使用)在用于多肽时，是指这样的多肽，借助其来源或操作，其可(i)作为部分表达载体的表达产物存在于宿主细胞中；或(ii)连接于蛋白质或其它化学部分，所述物质不包括与其天然连接的蛋白质或其它化学部分；或(iii)不存在于自然界，例如，通过将至少一个疏水性部分附加或添加到蛋白质来通过化学方法操作所述蛋白质，从而使该蛋白质成为非天然形式。“分离的”蛋白质还包括(i)化学合成的；或(ii)在宿主细胞中表达并通过纯化从相结合的污染蛋白质中分离。该术语一般指已经同与其天然结合的其它蛋白质和核酸分开的多肽。优选的，所述多肽还与诸如用于纯化它的抗体或凝胶基质(聚丙烯酰胺)等物质分开。当应用于核酸时，“分离的”(可以与“基本上纯的”互换使用)是指RNA或DNA多核苷酸、部分基因组多核苷酸、cDNA或合成多核苷酸，由于其起源或操作，其(i)不和与其天然结合的所有核苷酸相结合(如作为表达载体或其一部分存在于宿主细胞中)；或(ii)与自然状况下并不与之连接的核酸或其它化学部分连接；或(iii)为天然不存在的。“分离的”还指下列多核苷酸序列，所述序列(i)通过例如聚合酶链式反应(PCR)在体外扩增；(ii)通过化学方法合成；(iii)通过克隆而重组地产生；或(iv)通过切割和凝胶分离来纯化。“多灶性运动神经病”或“MMN”是慢性免疫介导的脱髓鞘性神经病，其特征是定位于周围神经解剖分布区域的不对称性肌肉无力和肌萎缩的逐渐进展(Pestronk等(1988)Ann.Neurol.2473andKomberg等(1995)Ann.Neurol.(suppl.1)S43)。多灶性运动神经病的电生理特点是持续性传导阻滞。临床上，这种疾病也描述为伴随多灶性运动传导阻滞的、CIDP不对称性纯运动变体。在多灶性运动神经病的发展过程中，其多灶性特征以基本对称的模式逐渐发展，临床上与CIDP的运动形式相似。病理研究将这两种疾病联系在一起(Krendel等(1996)Ann.Neurol.40948andOh等(1995)Neurology451828)。大多数患有多灶性运动神经病的患者具有较高滴度的抗神经节苷酯GMl抗体(Pestronk等，见上文andKomberg等，见上文)。当核酸与另一核酸序列发生功能上的关系时，该核酸即为“可操作地连接于”另一核酸。例如，如果DNA表达为参与多肽分泌的前蛋白，则编码前序列或分泌型前导序列(例如，信号序列或信号肽)的DNA与编码该多肽的DNA可操作性地连接；如果启动子或增强子影响编码序列的转录，则启动子或增强子可操作地连接于该序列；如果核糖体结合位点的位置有利于翻译，则该核糖体结合位点可操作地连接于编码序列。一般而言，“可操作地连接于”是指被连接的DNA序列是连续的，并且在例如分泌型前导序列的情况下为邻接的并处于阅读相。连接(linking)通过在方便的限制性位点进行接合(ligation)来完成。若这样的位点不存在，可依照常规实施方法使用合成的寡核苷酸接头(adaptor)或连接体(linker)。“同一性百分比”或“相似性百分比”指两种多肽、分子之间或两种核酸之间的序列相似性。如果所比较的两种序列中的同一位置被相同碱基或氨基酸单体亚基所占据，则所述两个分子在该位置上是相同的。两种序列之间的同一性百分比是两种序列的匹配性或同一性位置的数目除以所比较的位置数目之后再×100的函数。例如，如果在两种序列中，10个位置中的6个是匹配的或同一的，则这两种序列具有60％的同源性。作为例示，DNA序列CTGACT和CAGGTT享有50％同源性(所有6个位置中有3个匹配)。一般而言，比较是在对两种序列进行比对以产生最大同一性时进行的。使用例如下面详细描述的Karlin和Altschul的方法可以提供这种比对。当涉及核酸时，“同源性百分比”和“同一性百分比”可互换使用，而在涉及多肽时，“同源性百分比”是指相似性的程度，其中表示其它氨基酸的保守性取代的氨基酸被认为与这些其它氨基酸是同一的。参照序列中残基的“保守取代”是用与相应的参照残基在物理或功能上相似的氨基酸进行的取代，所述氨基酸例如具有相似的大小，形状，电荷，化学性质，包括形成共价键或氢键的能力等。特别优选的保守取代是满足Dayhoff等，5AtlasofProteinSequenceAndStructure，5Suppl.3，chapter22354-352，Nat.Biomed.Res.Foundation，Washington，D.C.(1978)中定义的“可接受的点突变”标准的那些取代。两个氨基酸序列或两个核酸序列的同源性百分比和同一性百分比可采用如Karlin和Altschul(Proc.Nat.Acad.Sci.，USA905873(1993)所改进的Karlin和Altschul的比对算法(Proc.Nat.Acad.Sci.，USA872264(1990)进行确定。将所述算法纳入Altschul等，J.Mol.Biol.215403(1990)等的NBLAST或XBLAST程序中。BLAST搜索采用NBLAST程序，评分＝l00，字长(wordlength)＝12来实施，以获得与本发明的核酸同源的核苷酸序列。BLAST蛋白分搜索采用XBLAST程序，评分＝50，字长＝3来实施，以获得与对照多肽同源的氨基酸序列。为得到用于比较的缺口比对，使用如Altschul等，NuleicRes.，253389(1997)中所述的有缺口的BLAST(gappedBLAST)。当使用BLAST和有缺口的BLAST时，使用各程序(XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见http//www/ncbi.nlm.nih.gov。生活质量可通过EuroQoLvisualanaloguescale和EuroQoL调查问卷总分(questionnairesumscore)；theMedicalOutcomeStudy36-itemshort-formhealthstatusscale(SF-36)；以及VisualAnalogueScale(VAS)(EuroQoLGroup(1990)HealthPolicy16199andMerkies等(2002)Neurology5984)评估。如果联合给药中的IFN-β治疗剂的量相对于没有IFN-β治疗而言足以导致疾病的至少一个症状在临床上显著性改善，则该IFN-β治疗剂被称为具有“疗效”，且该IFN-β治疗剂的量被称为“治疗上有效的”。在优选实施方案中，给药患CIDP患者治疗有效量的IFN-β治疗剂导致CIDP的至少一种症状例如肌肉或神经障碍的改善。“野生型IFN-β″指天然或重组的IFN-β，其具有天然IFN-β的通常存在的氨基酸序列。SEQIDNO1和2中分别列出野生型天然存在的人IFN-β的核苷酸和氨基酸序列，其分别与GenBank登录号M28622和AAA36040的序列相同。2.IFN-β治疗剂可根据本发明使用的IFN-β治疗剂包括野生型IFN-β及其生物活性变体，例如，天然存在的和非天然存在的变体。SEQIDNO1和2中分别列出野生型天然存在的人IFN-β的核苷酸和氨基酸序列，其分别与GenBank登录号M28622和AAA36040的序列相同。这些IFN还被描述于，例如，Seghal(1985)J.InterferonRes.5521中。全长人IFN-β蛋白质的长度为187个氨基酸，SEQIDNO1的编码序列对应于76-639位核苷酸。信号序列对应于1-21位氨基酸。该IFN-β的成熟形式的氨基酸序列对应于22-187位氨基酸(SEQIDNO1的139-639位核苷酸)。SEQIDNO4和3中分别列出了成熟人IFN-β蛋白质及编码所述蛋白质的核苷酸序列。哺乳动物细胞中产生的IFN-β是糖基化的。天然存在的野生型IFN-β在SEQIDNO4的成熟多肽的残基80(Asn80)或SEQIDNO2的未成熟多肽的残基101(Asn101)处是糖基化的。IFN-β治疗剂还包括非人IFN-β，例如，来自脊椎动物，诸如哺乳动物，例如，非人灵长类，牛，羊，猪，马，猫，犬，大鼠和小鼠；或鸟类或两栖动物。来自这些物种的IFN-β序列可获自GenBank和/或公开出版物，或可通过这样的核酸来确定，所述核酸与来自其它物种的IFN-β发生低严谨度杂交而被分离。野生型IFN-β蛋白质的变体包括含有与野生型IFN-β具有至少约70％、80％、90％、95％、98％或99％同一性或同源性的氨基酸序列的蛋白质，例如含有SEQIDNO2或4的人IFN-β。变体可具有一个或多个氨基酸取代、缺失或添加。例如，可以使用野生型IFN-β蛋白质的生物活性片段。所述片段可具有在蛋白质的C-或N-末端缺失的、添加的或取代的1、2、3、5、10或20个氨基酸。变体还可具有1、2、3、5、10或达20个氨基酸的取代、删除或添加。一些变体可具有低于约50、40、30、25、20、15、10、7或5个氨基酸的取代、缺失或添加。取代可以用天然存在的氨基酸或用其类似物例如D-立体异构氨基酸来进行。本发明的范围还包括由在严谨条件下与编码天然存在IFN-β的核酸或其互补链发生杂交的核酸所编码的IFN-β变体，所述核酸例如，SEQIDNO1或3所示。促进DNA杂交的适宜的严谨条件，例如，6.0×氯化钠/枸酸钠(SSC)，约45℃，随后在50℃用2.0×SSC进行洗涤是本领域技术人员所已知的，或可见于CurrentProtocolsinMolecularBiology，JohnWiley&Sons，N.Y.(1989)，6.3.1-6.3.6；Sambrook等，1989，MolecularCloning，ALaboratoryManual，ColdSpringHarborPress，N.Y；S.Agrawal(ed.)MethodsinMolecularBiology，volume20；andTijssen(1993)LaboratoryTechniquesinbiochemistryandmolecularbiology-hybridizationwithnucleicacidprobes，例如，partIchapter2“Overviewofprinciplesofhybridizationandthestrategyofnucleicacidprobeassays”，Elsevier，NewYork。例如，洗涤步骤中的盐浓度可选自低严谨度的约2.0×SSC，50℃至高严谨度的约0.2×SSC，50℃。此外，洗涤步骤中的温度可从低严谨条件即室温(约22℃)增至高严谨条件即约65℃。温度和盐均可改变，或者温度或盐浓度可保持恒定而其它变量改变。示例性杂交条件包括约50℃、在6.0×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中杂交，然后在室温、0.2×SSC中洗涤。洗涤步骤的温度可增加到约45℃，50℃，55℃，60℃或65℃从而增加杂交的严谨度。杂交也可在5×SSC，4×SSC，3×SSC，2×SSC，1×SSC或0.2×SSC中进行。杂交可进行至少约1小时，2小时，5小时，12小时或24小时。杂交也可包括另一种影响严谨度的试剂，例如甲酰胺。例如严谨性杂交可在存在50％甲酰胺的条件下进行，其中的甲酰胺可增加给定温度条件下杂交的严谨度。洗涤步骤可在清洁剂例如SDS诸如0.1或0.2％SDS的存在下进行。杂交后可进行洗涤，所述洗涤可包括单个洗涤步骤或至少两步洗涤(可在相同或不同盐度和温度下进行)。例如，杂交后可在65℃进行两步洗涤，每一步都为在2×SSC，0.1％SDS中、约20分钟，然后在65℃进行两步洗涤，每一步都在0.2×SSC，0.1％SDS中、约20分钟。示例性严谨性杂交条件包括在溶液中在65％杂交过夜，所述溶液包含50％甲酰胺，10×Denhardt(0.2％Ficoll，.2％聚乙烯吡咯烷酮，0.2％牛血清白蛋白)和200μg/ml变性载体DNA(例如，剪切过的鲑精DNA)，然后在65℃进行两步洗涤，每一步都为在2×SSC，0.1％SDS中、约20分钟，然后在65℃进行两步洗涤，每一步都在0.2×SSC，0.1％SDS中、约20分钟。杂交可由以下步骤组成在溶液中使两种核酸进行杂交，或将溶液中的核酸与附着在固相支持物(例如滤膜)上的核酸进行杂交。在具体的条件下，例如当一种核酸位于固相支持物上时，杂交前可进行预杂交步骤，所述预杂交步骤进行至少约1小时，3小时或10小时，并可在与所述杂交溶液(不含探针)相同的溶液中和相同的温度条件下进行。在优选的实施方案中，编码IFN-β变体的核酸与SEQIDNO1或3之一或其互补体在中等严谨条件下例如在约2.0×SSC和约40℃杂交并进行洗涤。在具体优选的实施方案中，编码IFN-β变体的核酸与SEQIDNO1或3之一或其互补体在高严谨条件下例如在约0.2×SSC和约65℃杂交并进行洗涤。示例性修饰是对蛋白质的二级和三级结构影响最小的保守性修饰。示例性保守性取代包括Dayhoff在AtlasofProteinSequenceandStructure5(1978)，以及Argos在EMBOJ.，8，779-785(1989)中所公开的那些取代。例如，属于下组之一的氨基酸代表保守性改变ala，pro，gly，gln，asn，ser，thr；cys，ser，tyr，thr；val，ile，leu，met，ala，phe；lys，arg，his；和phe，tyr，trp，his。其它修饰包括用一种氨基酸取代另一种，所述取代不一定代表保守性取代。例如，可进行基本上不影响IFN-β三维结构的取代。非糖基化人IFN-β的三维结构描述于，例如Radhakrishnan等.(1996)Structure41453中，而糖基化IFN-β的三维结构描述于，例如Karpusas等-(1997)PNAS9411813)中。基本上，IFN-β包括五个螺旋螺旋A(由SEQIDNO4的大约2-22位氨基酸组成)；螺旋B(由SEQIDNO4的大约51-71位氨基酸组成)；螺旋C(由SEQIDNO4的大约80-107位氨基酸组成)；螺旋D(由SEQIDNO4的大约118-136位氨基酸组成)和螺旋E(由SEQIDNO4的大约139-162位氨基酸组成)(Karpusas等，如上)。螺旋A，B，C和E构成左旋的、2型四-螺旋束。长的反手环(overhandloop)(AB环)连接螺旋A和B，而三个较短的环(称为BC，CD和DE)连接剩余的螺旋(Karpusa等，如上)。在先的研究已经显示出IFN-β分子的N-末端，C-末端和糖基化C螺旋区不位于受体结合位点内(参见，WO00/23472和USSN09/832,659)。由此，这些区域中的突变不会对IFN分子的生物活性产生显著的不利作用。先前还已知螺旋C中的突变(成熟人IFN-β的81，82，85，86和89位氨基酸)导致相对于野生型IFN-β具有较高抗病毒活性分子(参见，WO00/23472和USSN09/832,659)。相似地，已经显示出螺旋A中的突变(成熟人IFN-β的2，4，5，8和11位氨基酸)和CD环(110，11，113，116和119位氨基酸)相对于天然存在的野生型人IFN-β具有较高的受体结合活性以及较高的抗病毒和抗增生活性(参见，WO00/23472和USSN09/832,659)。其它优选的修饰或取代消除了分子间交联或错误二硫键形成的位点。例如，已知IFN-β具有三个cys残基(位于SEQIDNO4的野生型位点17，31和141)。一种IFN变体是其中17位cys(C)被ser(S)取代的IFN，例如美国专利4,588,585所述。其它IFN-β变体包括，在根据野生型IFN-β(具有，例如SEQIDNO4)编号时，具有例如，17位的cys(C)被一个或多个ser(S)取代以及101位val(V)被phe(F)、trp(W)、tyr(Y)或his(H)，优选为phe(F)所取代的IFN-β变体，诸如美国专利6,127,332中所述。其它优选的变体包括含有野生型IFN-β的序列(例如，含有SEQIDNO4)的多肽，其中当根据野生型IFN-β编号时，101位val(V)被phe(F)、tyr(Y)、trp(W)、his(H)或phe(F)所取代，这同样在例如美国专利6,127,332中所述。其它IFN-β变体是缺少起始物甲硫胺酸的成熟IFN-β分子，例如，SEQIDNO4的甲硫氨酸1。示例性IFN-β变体缺少起始物甲硫氨酸并具有至少一个氨基酸取代，例如在成熟形式的17位，如美国专利号4,588,585中所述。IFN-β分子还可通过用一个或多个衍生化氨基酸(可以是天然或非天然的氨基酸，其中正常存在的侧链或末端基因通过化学反应进行修饰)取代一个或多个氨基酸进行修饰。所述修饰包括，例如，Y-羧基化，β-羧基化，PEG化，硫酸化，磺化，磷酸化，酰胺化，酯化，N-乙酰化，苄基酰化(carbobenzylation)，甲苯磺酰化(tosylation)和本领域已知的其它修饰。其它修饰包括使用氨基酸类似物或衍生的氨基酸，其中侧链被延长或缩短，同时仍能提供羧基、氨基或其它反应性前体官能团用于进行环化反应，以及具有包含适宜官能团的变体侧链的氨基酸类似物。例如，受试化合物可包括氨基酸类似物，例如氰基丙氨酸、刀豆氨酸(canavanine)、S-亚甲胱氨酸(djenkolicacid)、正亮氨酸、3-磷酸丝氨酸、高丝氨酸、二羟基苯丙氨酸、5-羟色氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸、二氨基庚二酸、鸟氨酸或二氨基丁酸。其它适用于此处的具有侧链的天然存在的氨基酸代谢产物或前体可被本领域技术人员所识别，且包含在本发明的范围内。其它IFN-β变体包括反转或逆向(retro)肽序列。“反转”或“逆向”肽序列是指共价结合的氨基酸残基(或其类似物或模拟物)的全部序列的一部分，其中氨基酸主链中肽键结构的正常羧基至氨基方向被反转从而，以常规的左至右方向进行阅读时，肽的氨基部分在羧基部分之前(而非之后)。一般参见，Goodman，M.和Chorev，M.AccountsofChem.Res.1979，12，423。此处描述的反转方向的肽包括(a)其中一个或多个氨基端残基被改为反转(“rev”)方向(由此在分子的最左部产生第二个“羧基端”)的那些肽，和(b)其中一个或多个羧基端残基被改为反转(“rev”)方向(在分子的最右部产生第二个“氨基端”)的那些肽。在正常方向的残基和反转方向的残基之间的交界处不能形成肽(酰胺)键。因此，本发明的一些反转的多肽可通过使用适宜的氨基酸模拟物部分，采用反转的肽(反转的酰胺)键来连接序列两个相邻部分而形成。在上述(a)的情况下，二酮化合物的中心残基可方便地用于连接含有两个酰胺键的结构从而得到肽模拟物结构。在上述(b)的情况下，二酮化合物的中心残基也可用于连接含有两个酰胺键的结构从而得到肽模拟物结构。此外，在所述多肽中键合的反转方向一般还需要反转的氨基酸残基的对映结构体构型的反转，以便保持与非反转的肽的侧链空间定向相似。肽反转部分中氨基酸的构型优选为(D)，而非反转部分的构型优选为(L)。当适于优化结合活性时，相反或混合的构型也是可接受的。多肽的修饰进一步描述于，例如，美国专利号6,399,075中。IFN-β治疗剂还包括与一或多种异源多肽融合的IFN-β蛋白质及其变体(例如，成熟蛋白质)。例如，为了延长IFN-β蛋白质的半寿期或增加其产生，可加入异源多肽。示例性异源多肽包括免疫球蛋白(Ig)分子或其部分，例如，Ig分子的轻链或重链的恒定区。在一个实施方案中，IFN-β蛋白质或其变体与免疫球蛋白轻链和/或重链的铰链区和恒定区的全部或部分融合或连接。因此，本发明描述了包括如下部分的分子的特征(1)IFN-β蛋白质部分(即，IFN-β或其变体)，(2)第二个肽，例如，能增加IFN-β部分的可溶性或体内寿命的肽，例如，免疫球蛋白超家族成员或其片段或一部分，例如，IgG的一部分或片段，例如，人IgG1重链恒定区，例如，CH2，CH3及铰链区。具体来说，“IFN-β/Ig融合体”是包含与免疫球蛋白链的N-末端连接的具有生物活性的IFN-β部分的蛋白质。一种IFN-β/Ig融合体是“IFN-β/Fc融合体”，其是包含与至少部分免疫球蛋白恒定区连接的IFN-β部分的蛋白质。优选的Fc融合体包括与含有免疫球蛋白重链C末端区的抗体片段连接的IFN-β部分。融合蛋白可包括IFN-β多肽或其变体，异源多肽可与其N及其C末端连接。异源多肽对于IFN-β多肽或其变体而言也可是内部的。一个实施方案中，融合蛋白的通式为X-Y-Z，其中X是含有IFN-β的氨基酸序列的多肽，或其一部分或变体；Y是任选的连接体部分；而Z是一种多肽，其包含除X部分的干扰素β以外的至少部分多肽。在其它实施方案中，融合蛋白具有式Z-Y-X，其中非IFN-β多肽融合至连接体的N末端部分，所述连接体被融合至IFN-β多肽或其部分或变体的N末端部分。Z部分可以是包含免疫球蛋白样区的部分多肽。所述其它多肽的实例包括CD1，CD2，CD4以及I类和II类主要组织相容性抗原的成员。所述多肽的实例参见美国专利5,565,335(Capon等)。Z部分可以包括例如多个组氨酸残基，或者优选地包括免疫球蛋白的Fc区，这里定义的“Fc”是包括免疫球蛋白重链的C末端区的抗体的片段。Y部分可以是能使IFN-β部分保持其生物活性的任何连接体。Y部分还可以是约2-约5个氨基酸；约3-约10个氨基酸长或10个以上氨基酸。在优选的实施方案中，Y包括或由GlyGlyGlyGlySer(SEQIDNO6)所组成，所述序列由例如核苷酸序列GGCGGTGGTGGCAGC(SEQIDNO5)所编码。Y还包括或由肠激酶识别位点，例如，AspAspAspAspLys(SEQIDNO8)组成，所述序列由例如GACGATGATGACAAG(SEQIDNO7)所编码。在其它实施方案中，Y包括或由SerSerGlyAspAspAspAspLys(SEQIDNO10)组成，所述序列由例如AGCTCCGGAGACGATGATGACAAG(SEQIDNO9)所编码。此外，还可采用将两种分子结合在一起的任何化学反应实施IFN-β部分(X)与第二、非IFN-β部分Z(例如免疫球蛋白的Fc区)之间的偶联，只要X和Z部分保持其各自的活性即可。所述化学结合可包括很多化学机制，例如共价键结合，亲和性结合，嵌入，配位结合和络合作用。在IFN-β部分和Z部分之间形成共价结合的代表性偶联剂(即通式中的连接体“Y”)可以包括有机化合物，例如硫酯类，碳化二亚酰胺，琥珀酰亚胺酯类，二异氰酸酯，例如甲苯-2，6-二异氰酸酯，谷二醛(gluteraldehydes)，重氮苯和六亚甲基二胺类，例如双-(对重氮苯甲酰基(p-diazonium-benzoyl))-乙二胺，亚氨酸酯类的双功能衍生物，例如己二酰亚胺酸二甲酯(diamethyladipimidate)，和双活性氟化合物(bis-activefluorinecompounds)诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯等。所列出的物质并非意在穷尽本领域公知的多种类别的化学偶联剂。其中的很多种是可通过商业途径获得的，例如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)；4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α(2-吡啶基-二硫代)-甲苯(SMPTPierceChem.Co.，Cat.#21558G)。优选的IFN-β/Ig融合蛋白包括或由SEQIDNO12所组成，其中SEQIDNO12包含与人IgG1Fc(ZL5107)融合的全长成熟形式的人IFN-β(即，SEQIDNO4)(参见WO00/23472和USSN09/832,659)(参见图1)。SEQIDNO11中列出了相应的核苷酸序列。编码人IFN-β的DNA终止于核苷酸三联体568-570(编码精氨酸的AAC)，而编码人IgG1恒定区DNA开始于三联体(编码门冬氨酸的GAC)，核苷酸号始于SEQIDNO11的574位。SEQIDNO14中列出了另一优选的IFN-β/Ig融合蛋白，其由SEQIDNO13编码(参见WO00/23472和USSN09/832,659)(参见图2)。这种融合蛋白包含与G4S连接体相连接的人IFN-β。G4S连接体(由SEQIDNO7的571-585位核苷酸所编码)包含氨基酸序列GGGGS(SEQIDNO9)。制备这些蛋白质的方法描述于WO00/23472和USSN09/832,659中。在优选的实施方案中，IFN-β多肽经其C-末端与免疫球蛋白Fc区的至少一部分融合。IFN-β形成氨基端部分，而Fc区形成羧基端部分。在这些融合蛋白中，Fc区优选限于恒定区的铰链区以及CH2和CH3区。这些融合体中的Fc区还可限于能形成分子间二硫键的铰链区部分、以及CH2和CH3区或其功能等效体。这些恒定区可来源于任何哺乳动物性来源(优选人类)，并可源于任何适宜的类型和/或同种型，包括IgA，IgD，IgM，IgE和IgG1，IgG2，IgG3和IgG4。编码Ig融合体的重组核酸分子可通过本领域已知的任何方法获得(Maniatis等，1982，MolecularCloning；ALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratory，ColdSpringHarbor，N.Y.)，或获自公众可得到的克隆。例如，Robinson，R.等，PCT申请，公开号WO87/02671中教导了编码免疫球蛋白的重或轻链恒定区的基因的制备方法。编码干扰素分子或片段的cDNA序列可直接与编码重Ig恒定区的cDNA相连或可借助连接序列与之相连。在本发明的其它实施方案中，可制备重组载体系统以使编码干扰素β的序列适应于含有合成铰链区的正确的阅读框。此外，需要包括与免疫球蛋白基因的3′侧翼区相对应的核酸其作为重组载体系统的一部分，所述基因包含RNA切割/多腺苷酸化位点和下游序列。此外，可能需要改造位于编码免疫球蛋白融合蛋白的序列上游的信号序列以易于从用重组载体转化的细胞中分泌融合的分子。本发明提供了包括融合蛋白在内的二聚体融合分子以及单体或多聚体分子。所述多聚体可通过使用通常为多价的Ig分子(诸如IgM五聚体或IgA二聚体)的Fc区或其一部分来生成。应当理解，可能需要J链多肽来形成和稳定IgM五聚体和IgA二聚体。可选地，IFN-β融合蛋白的多聚体可采用对Ig分子的Fc区具有亲和力的蛋白质，诸如蛋白A来形成。例如，可将多个IFN-β/免疫球蛋白融合蛋白与蛋白质A-琼脂糖珠结合。这些多价形式是可以使用的，因为其具有多个干扰素β受体结合位点。例如，二价可溶性IFN-β可由被连接体区(Y部分)隔离的SEQIDNO4的1-166位氨基酸(或由SEQ.ID.NO3的1-498位核酸所编码的氨基酸)(通式中的X部分)的两个串联重复所组成，该重复与免疫球蛋白恒定区(Z部分)的至少一部分相结合。可选的多价体形式还可通过，例如，采用常规偶联技术通过化学方法将IFN-β/Ig融合体与任何临床上可接受的载体分子相偶联来构建，所述载体为选自Ficoll、聚乙二醇或葡聚糖的聚合物。可选地，IFN-β可通过化学方法与生物素偶联，然后使生物素-干扰素βFc结合物与抗生物素蛋白结合，结果产生四价抗生物素蛋白/生物素/干扰素β分子。IFN-β/Ig融合体还可与二硝基苯酚(DNP)或三硝基苯酚(TNP)共价偶联，结果得到用抗-DNP或抗-TNP-IgM沉淀的结合物，以形成具有对干扰素β受体结合位点的效价为10的十聚结合物。本发明的蛋白质的衍生物还包括保持生物活性的初级蛋白的多种结构形式。由于存在可电离的氨基和羧基，例如，IFN-β蛋白质及其变体可以是酸性或碱性盐形式，或可以是中性形式。各氨基酸残基还可通过氧化或还原进行修饰。此外，IFN-β的一级氨基酸结构(包括N-和/或C-末端)或IFN-β聚糖可通过以下方式进行修饰(“衍生”)与其它化学部分，诸如糖基基团、聚亚烷基二醇聚合物诸如聚乙二醇、脂类、磷酸盐、乙酰基等形成共价的或聚集的结合物，或形成氨基酸序列突变体。干扰素β/Ig的其它衍生物包括干扰素β或其片段与其它蛋白质或多肽形成的共价或聚集结合物，诸如通过在重组培养中作为附加的N-末端或C-末端而合成。例如，结合的肽可以是在蛋白质N-末端区的信号(或前导)多肽序列，其在共翻译或翻译后水平上指导蛋白质从其合成位点转至其在细胞膜或细胞壁内或外的功能位点(例如，酵母α-因子前导序列)。例如，信号肽可以是IFN-β的信号肽，即SEQIDNO2的1-21位氨基酸(对应于SEQIDNO1的76-138位核苷酸)。信号肽还可以是VCAM的信号肽，即，SEQIDNO12的1-24位氨基酸(由SEQIDNO11的1-72核苷酸所编码)。异源多肽(例如肽)或其它分子还可以用作标记或用于辅助IFN-β治疗剂的纯化。所述肽是本领域众所周知的。例如，本发明的多核苷酸可在框内与标记序列(本文也称编码“Tag肽”的“Tag序列”)融合，其能允许本发明的多肽的标记和/或纯化。在优选的实施方案中，标记序列是六组氨酸标记，例如，由PQE-9载体所提供的。许多其它Tag肽可经商业途径获得。其它经常使用的Tags包括myc-表位(例如，参见Ellison等.(1991)JBiolChem26621150-21157)，其包括来自c-myc的10个残基的序列，pFLAG系统(InternationalBiotechnologies公司)，pEZZ-蛋白A系统(Pharmacia，NJ)，和流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenza)血凝素蛋白质的16个氨基酸的部分。此外，只要试剂，例如与Tag多肽特异性相互作用的抗体能够获得或可被制备或鉴定，可将任何多肽用作Tag。在一个实施方案中，IFN-β蛋白质或其变体在N-或C-端与下述肽之一融合HisHisHisHisHisHis(SEQIDNO16)，其可由核苷酸序列CATCATCATCATCATCAT(SEQIDNO15)编码；SerGlyGlyHisHisHisHisHisHis(SEQIDNO18)，其可由核苷酸序列TCCGGGGGCCATCATCATCATCATCAT(SEQIDNO15)所编码和SerGlyGlyHisHisHisHisHisHisSerSerGlyAspAspAspAspLys(SEQIDNO20)，其可由核苷酸序列TCCGGGGGCCATCATCATCATCATCATAGCTCCGGAGACGATGATGACAAG(SEQIDNO19)所编码。干扰素β的氨基酸序列还可以连接于肽AspTyrLysAspAspAspAspLys(DYKDDDDK)(SEQIDNO21)(Hopp等，Bio/Technology61204，1988)。后一序列是高度抗原性的并提供与特异性单克隆抗体可逆性结合的表位，使得可以进行所表达的重组蛋白的快速测定和便易的纯化。该序列还可被牛粘膜肠激酶在紧接Asp-Lys对之后的残基进行特异性切割。在其它实施方案中，IFN-β治疗剂包括与白蛋白、其变体或一部分融合的IFN-β蛋白质或其变体。可按，例如，WO01/77137中所述制备融合蛋白。IFN-β治疗剂还可包括不是多肽的分子，例如，与聚合物如生物可降解的聚合物共价或非共价连接的IFN-β蛋白质或其变体。例如，IFN-β蛋白质或其变体可以是PEG化的，例如，与聚乙二醇(PEG)连接，如WO00/23114中所述。在本发明的宽范围中，单个聚合物分子可用于与IFN-β的结合。应当理解，只要适于最终应用，结合的聚合物可使用任何基团、部分或其它结合的种类。例如，在一些应用中，将能够赋予聚合物UV-降解抗性、或抗氧化或其它性质或特性的功能性部分与聚合物共价结合是有用的。作为另一例子，在一些应用中，使聚合物功能化以使其具有反应性或可交联性，有利于增强整个结合后的物质的多种性质或特性。由此，该聚合物可包含任何官能度、重复基团、连接或其它构成性结构，所述构成特性不会妨碍结合的IFN-β组合物对其预期目的的功效的其它构成结构。虽然偶联也可通过非末端反应基团的分枝形成，但IFN-β最优选经聚合物上的末端反应性基团进行偶联。此处将具有反应性基团的聚合物命名为“活化的聚合物”。反应性基团选择性地与蛋白质上的游离氨基或其它反应性基团反应。活化的聚合物发生反应，从而可在任何可用的IFN-β氨基诸如赖氨酸的α氨基或ε氨基处发生结合。IFN-β的游离的羧基基团，适宜活化的羰基，羟基，胍基，氧化的碳水化合物部分和巯基(若可用)也可用作结合位点。虽然聚合物可结合于IFN-β分子或其变体或者与IFN-β分子直接或间接连接的其它氨基酸的任何地方，用于聚合物偶联的最优选的位点是IFN-β分子的N-末端。第二位点位于或邻近C-末端，且通过糖部分。因此，本发明预期了其最优选的实施(i)IFN-β方案或其变体的N-末端偶联的聚合物结合物(polymerconjugate)；(ii)IFN-β或其变体的C-末端偶联的聚合物结合物；(iii)聚合物结合物的糖-偶联的结合物；(iv)以及IFN-β蛋白质或其变体的N-，C-和糖偶联的聚合物结合物。根据蛋白质浓度，一般采用大约1.0至大约10摩尔的活化的聚合物/每摩尔蛋白质。最终的量平衡在使反应程度最大化和产物非特异修饰最小化之间，同时，在维持最佳活性的同时(如果可能)使蛋白质半寿期最优化。优选的，蛋白质的生物学活性保留至少大约50％，最优选保留100％。可以通过使生物学活性物质与惰性聚合物发生反应的任何合适方法进行反应，如果反应基团位于N末端的α-氨基上，则优选pH大约5-.7。一般而言，该过程涉及制备活化的聚合物(其可能具有至少一个末端羟基)，然后使蛋白质与活化的聚合物发生反应，以产生适合于配制的可溶性蛋白质。上述修饰反应可以通过可能涉及一个或多个步骤的多种方法进行。如上所述，本发明最优选的实施方案利用了IFN-βN末端与聚合物的连接。选择性得到N末端修饰的IFN-β的适宜方法是可以获得。还原性烷基化法例示了一种方法，该方法利用了IFN-β上可用于衍生化的不同种类伯氨基团(赖氨酸的ε-氨基对N末端甲硫氨酸的氨基)的不同反应性。在适当的选择条件下，可以实现含羰基的聚合物在IFN-β的N末端对其基本上选择性地进行衍生化。该反应在能够利用赖氨酸ε-氨基和IFN-β的N末端残基的α-氨基之间的pKa差异的pH条件下进行。该类化学方法是本领域普通技术人所熟知的。例如，可以使用这样的反应方案，其中所述选择性通过在低pH(一般5-6)，在可使PEG-醛聚合物与IFN-β在氰基硼氢钠存在时发生反应的条件下进行反应而得以维持。在对PEG-IFN-β进行纯化并用SDS-PAGE，MALDI质谱和肽测序/作图进行分析后，产生了N末端由PEG部分特异性靶向的IFN-β。IFN-β的晶体结构显示出N和C末端彼此接近(参见Karpusas等，1997，Proc.Natl.Acad.Sci.9411813-11818)。由此，IFN-β的C末端的修饰也应当对活性具有最小的影响。在没有简单的化学策略可以将聚亚烷基二醇聚合物(诸如PEG)靶向在C末端时，可直接通过基因改造产生可用于靶向聚合物部分的位点。例如，在C末端或其附近的位点掺入Cys允许使用马来酰亚胺、乙烯砜或卤代醋酸酯活化的聚亚烷基二醇(如PEG)进行特异修饰。由于这些试剂具有对Cys的高选择性，故这些衍生物可特异性用于改造的半胱氨酸的修饰。其它策略，诸如掺入可被靶向的组氨酸标记(Fancy等，(1996)Chem.&Biol.3551)或附加的糖基化位点，代表了用于修饰IFN-β的C末端的其它选择。IFN-β上的聚糖也位于允许进一步修饰而不改变活性的位置。用于靶向糖作为化学修饰位点的方法也是已知的，因此可以将聚亚烷基二醇聚合物直接且特异性添加到IFN-β上经氧化而活化的糖。例如，可以产生聚乙二醇-酰肼，其可通过与醛和酮缩合形成相对稳定的腙连接。此特性已经用于通过氧化的寡糖连接对蛋白质进行修饰.参见Andresz，H.等，(1978)，Makromol.Chem.179301。具体而言，用亚硝酸盐(酯)处理PEG-羧甲基酰肼产生的PEG-羧甲基氮化物是能与氨基发生反应的亲电子活性基团。此反应也可以用于制备聚亚烷基二醇修饰的蛋白质。参见美国专利4,101,380和4,179,337。巯基连接体介导的化学方法能进一步促进蛋白质的交联。该过程例如，可通过使用诸如高碘酸钠在碳水化合物部分上产生反应性醛基，通过醛形成胱胺结合体，并通过胱胺上的疏基诱导交联等步骤进行实施(参见Pepinsky，B.等，(1991)，J.Biol.Chem.，26618244-18249和Chen，L.L.等，(1991)J.Biol.Chem.，26618237-18243)。由此，这类化学方法被认为也适于用聚亚烷基二醇聚合物进行的修饰，其中向糖中掺入连接体并将聚亚烷基二醇聚合物附于该连接体上。虽然含有氨基巯基(aminothiol)或肼的连接体能够用于加入单个聚合物基团，连接体的结构可以有所变化以便加入多个聚合物，和/或改变聚合物相对于IFN-β的空间取向。示例性聚合物包括水溶性聚合物诸如聚亚烷基二醇聚合物。所述聚合物的非限制性实例包括其它聚环氧烷同聚物，诸如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。适宜的水溶性和非肽聚合物主链的其它实例包括聚(氧乙烯化多元醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺(hydroxypropylmethacrylamide))、聚(α-羟酸(hydroxyacid))、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉(polyoxazoline)、聚(N-丙烯酰吗啉(acryloylmorpholine))及其共聚物、三元共聚物，及其混合物。在一个实施方案中，聚合物主链是平均分子量为约200Da至约400,000Da的聚(乙二醇)或一甲氧基聚乙二醇(monomethoxypolyethyleneglycol)(mPEG)。应当理解，其它相关的聚合物也适用于实施本发明，而术语PEG或聚(乙二醇)的使用意在包括而非排除该方面。术语PEG包括任何形式的聚(乙二醇)，包括烷氧基PEG，双功能PEG、多臂(multi-armed)PEG、叉状(forked)PEG、分枝(branched)PEG、悬垂(pendent)PEG或其中具有可降解键的PEG。在一个实施方案中，在兴趣聚合物系统中掺入C1-C4烷基聚亚烷基二醇的聚亚烷基二醇残基，优选聚乙二醇(PEG)，或这种二醇的聚(氧)烯二醇残基。由此，蛋白质所附着的聚合物可以是聚乙二醇(PEG)的同聚物或聚氧乙烯化多元醇，条件是在所有情况中该聚合物在室温均可溶于水。所述聚合物的非限制性实例包括聚环氧烷同聚物，诸如PEG或聚丙二醇、聚氧乙烯化二元醇、其共聚物和其嵌段共聚物，条件是维持该嵌段共聚物的水溶性。聚氧乙烯化多元醇的实例包括，例如，聚氧乙烯化甘油、聚氧乙烯化山梨醇、聚氧乙烯化葡萄糖等等。聚氧乙烯化甘油的甘油主链与天然存在于例如动物或人中的单、二、和三甘油酯的主链相同。因此，这种分支化不必视为机体的外来试剂。作为聚环氧烷的替代，可以使用葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等等。本领域普通技术人员将领会，前文所列均为示例，本发明涵盖具有本文所述性质的所有聚合物材料。聚合物可为任何具体分子量，但是其分子量优选大约300至100,000，更优选10,000至40,000。具体而言，20,000以上的分子量对于防止由于肾过滤导致的蛋白质损失而言最佳。在本发明的实践中，在聚亚烷基二醇衍生化聚合物-IFN-β缀合物的配制中具有很多有利性，这与聚亚烷基二醇衍生物的下列特性相关水溶性的改进，同时不诱发抗原性或免疫原性应答；高度生物相溶性；聚亚烷基二醇衍生物不存在体内生物降解；和易于被活有机体排泄。此外，在本发明的其它方面，可以利用与聚合物组分共价键合的IFN-β，其中结合的性质波及可切割的共价化学键。这使得能够在从IFN-β上切割下聚合物的过程中进行控制。IFN-β药物和聚合物之间的这种共价键可以通过化学或酶反应切割。聚合物-IFN-β产物保留了可接受量的活性。同时，结合的聚合物中存在的聚乙二醇部分赋予聚合物-IFN-β结合物高水溶性和长时间在血液中循环的能力。作为这些改进特征的结果，本发明涵盖了活性聚合物-IFN-β种类经胃肠外、经鼻、和经口的递送和前述IFN-β经水解切割后在体内应用中的生物利用度。可使用多种反应方案而很容易地实施聚合物与IFN-β的反应而得到各种结合物，例如在N末端结合的产物，IFN-β结合物的活性和稳定性可以使用不同分子大小的聚合物通过多种方式进行改变。缀合物的溶解性可以通过改变掺入聚合物组合物中的聚乙二醇片段的比例和大小进行改变。在一个实施方案中，通过蛋白质与活化的聚亚烷基二醇化合物(PCG)制备根据本发明的结合物。例如，在存在还原剂(例如，氰基硼氢化钠)时，IFN可经由还原型烷基化而与PEG-醛反应以产生PEG-蛋白质结合物(经由胺键连接)。参见，例如，欧洲专利0154316B1和国际专利申请号PCT/US03/01559。在本发明的一些实施方案中，人IFN-β用下述活化的聚亚烷基二醇进行PEG化20kDamPEG-O-2-甲基丙醛，20kDamPEG-O-p-甲苯基-O-2-甲基丙醛，20kDamPEG-O-m-甲苯基-O-2-甲基丙醛，20kDamPEG-O-p-苯乙醛，20kDamPEG-O-p-苯基丙醛和20kDamPEG-O-m-苯乙醛，从而分别得到20kDamPEG-O-2-甲基丙醛-修饰的IFN-β，20kDamPEG-O-p-甲苯基-O-2-甲基丙醛-修饰的IFN-β，20kDamPEG-O-m-甲苯基-O-2-甲基丙醛-修饰的IFN-β，20kDamPEG-O-p-苯乙醛-修饰的IFN-β，20kDamPEG-O-p-苯丙醛-修饰的IFN-β和20kDamPEG-O-m-苯乙醛-修饰的IFN-β。下面给出用20kDamPEG-O-2-甲基丙醛和20kDamPEG-O-p-苯乙醛修饰的人IFN-β的制备和特征的详细叙述，其还公开于国际专利申请PCT/US03/01559中。在一个实施方案中，PEG化的IFN-β的制备如下。将100mM磷酸钠pH7.2，200mMNaCl中的、250μg/ml的IFN-β，例如未经配制的AVONEX(IFN-β-1a批量中间体(bulkintermediate)(已通过所有为用于人体进行的试验的临床大批量药物))用等体积100mMMESpH5.0稀释，然后用HCl将pH调整至5.0。将样品以6mgIFN-β/ml树脂加入SP-SepharoseFF柱(Pharmacia，Piscataway，NJ)。用5mM磷酸钠pH5.5，75mMNaCl洗柱，然后用30mM磷酸钠pH6.0，600mMNaCl洗脱产物。分析洗脱级分在280nm的吸光度值，采用1mg/ml溶液的消光系数为1.51而从吸光度来估计样品中干扰素的浓度。在来自SP洗脱物的1mg/ml溶液中，将0.5M磷酸钠pH6.0加至50mM，将氰基硼氢化钠(Aldrich，MilWaukee，WI)加至5mM，而将20KPEG醛(ShearwaterPolymers，Huntsville，AL)加至5mg/ml。将样品于室温保温20小时。通过在Superose6FPLC分离柱(sizingcolumn)(Pharmacia)(用5mM磷酸钠pH5.5，150mMNaCl作为流动相)和SP-SepharoseFF上进行顺序层析步骤以从反应产物中纯化PEG化的干扰素。分离柱导致修饰的和未修饰的IFN-β的基线分离。来自凝胶过滤的含PEG-干扰素β的洗脱合并物用水按1∶1进行稀释，然后以2mg干扰素β/ml树脂加入SP-Sepharose柱。用5mM磷酸钠pH5.5，75mMNaCl洗柱，然后用5mM磷酸钠pH5.5，800mMNaCl从柱洗脱PEG化干扰素β。通过280nm的吸光度分析蛋白质含量。由于PEG部分对280nm的吸光度不产生影响，报道了干扰素等效物中PEG化干扰素的浓度。所得PEG化的IFN-β的这些方法和特征描述被进一步描述在WO00/23114中。IFN-β的PEG的结合未显示出改变了其抗病毒活性。此外，发现PEG化的IFN-β的比活性远高于(约10倍)非PEG化IFN-β的比活性(WO00/23114)。IFN-β还可用可以购买的(例如，购自Fluka公司(目录号75936，Ronkonkoman，NY))5KPEG-醛部分按照上述与20KPEG醛相同的方案进行PEG化。20kDamPEG-O-2-甲基丙醛-修饰的IFN-β的制备如下。将100mM磷酸钠pH7.2，200mMNaCl中、10ml250μg/ml未经配制的AVONEX(IFN-β-1a批量中间体(已通过所有为用于人体进行的试验的临床大批量药物))用12ml的165mMMESpH5.0和50μl的5NHCl稀释。将样品加入300μlSP-SepharoseFF柱(Pharmacia)。用3×300μl的5mM磷酸钠pH5.5，75mMNaCl洗柱，然后用5mM磷酸钠pH5.5，600mMNaCl洗脱蛋白质。分析洗脱级分在280nm的吸光度，采用1mg/ml溶液的消光系数为1.51，而从吸光度来估计样品中IFN-β的浓度。合并洗脱峰级分以得到3.66mg/mL的IFN-β浓度，其随后用水稀释至1.2mg/mL。在来自洗脱的SP-Sepharose洗脱合并物的0.8mLIFN-β中，将0.5M磷酸钠pH6.0加至50mM，将氰基硼氢化钠(Aldrich)加至5mM，而将20kDamPEG-O-2-甲基丙醛加至5mg/ml。将样品在黑暗中于室温保温16小时。通过0.5mLSP-SepharoseFF柱如下从反应混合物中纯化PEG化IFN-β如下用2.4mL20mMMESpH5.0稀释0.6ml的反应混合物，然后将其加入SP-Sepharose柱。用磷酸钠pH5.5，75mMNaCl洗柱，然后用25mMMESpH6.4，400mMNaCl从柱洗脱PEG化的IFN-β。以5mM磷酸钠pH5.5，150mMNaCl作为流动相在Superose6HR10/30FPLC分离柱上进一步纯化PEG化IFN-β。以20mL/h在分离柱(25mL)上进行分离，收集0.5mL级分。通过280nm的吸光度来分析洗脱级分的蛋白质含量，合并所述级分，并确定合并物的蛋白质浓度。由于PEG部分对280nm的吸光度不产生影响，报道了IFN等效物中PEG化的IFN-β浓度。取合并物样品进行分析，剩余部分可用含HAS的配制缓冲液稀释至30μg/mL，以0.25mL/管进行等分，保存于-70℃。20kDamPEG-O-p-苯乙醛-修饰的IFN-β的制备如下。将100mM磷酸钠pH7.2，200mMNaCl中、250μg/ml20ml未经配制的AVONEX(IFN-β-1a批量中间体(已通过所有为用于人体进行的试验的临床大批量药物))用24ml的165mMMESpH5.0，100μl的5NHCl，和24mL水进行稀释。将样品加入600μlSP-SepharoseFF柱(Pharmacia)。用2×900μl的5mM磷酸钠pH5.5，75mMNaCl洗柱，然后用5mM磷酸钠pH5.5，600mMNaCl洗脱蛋白质。分析洗脱级分的280nm的吸光度，采用lmg/ml溶液的消光系数为1.51而从吸光度来估计样品中IFN-β的浓度。合并洗脱峰级分以得到2.3mg/mL的IFN-β浓度，其随后用水稀释至1.2mg/mL。在来自SP-Sepharose洗脱合并物的1.2mLIFN-β-1a中，将0.5M磷酸钠pH6.0加至50mM，将氰基硼氢化钠(Aldrich)加至5mM，而将20kDamPEG-O-p-苯乙醛加至10mg/ml。将样品在黑暗中于室温保温18小时。在0.75mLSP-SepharoseFF柱上如下从反应混合物中纯化PEG化的IFN-β如下用7.5mL20mMMESpH5.0，7.5mL水，和5μl的5NHCl稀释反应混合物，然后将其加入SP-Sepharose柱。用磷酸钠pH5.5，75mMNaCl洗柱，然后用20mMMESpH6.0，600mMNaCl从柱洗脱PEG化的IFN-β。以5mM磷酸钠pH5.5，150mMNaCl作为流动相在Superose6HR10/30FPLC分离柱上进一步纯化PEG化的IFN-β。以20mL/h在分离柱(25mL)上进行分离，收集0.5mL级分。通过在280nm的吸光度来分析洗脱级分的蛋白质含量，合并所述级分，并确定合并物的蛋白质浓度。根据1mg/mLPEG化IFN-β溶液的消光系数为2，调节PEG(1mg/mL溶液中20kDamPEG-O-p-苯乙醛在280nm的消光系数为0.5)对280nm的吸光度后，报道了IFN等效物中PEG化IFN-β的浓度。取合并物样品进行分析，剩余部分可用含HAS的配制缓冲液稀释至30μg/mL，以0.25mL/管进行等分，保存于-70℃。与非天然存在的聚合物偶联的糖基化IFN-β可用于本发明的方法。聚合物可包括聚亚烷基二醇部分。聚亚烷基部分可通过选自醛基，马来酰亚胺基，乙烯砜基，卤代乙酸酯基，多个组氨酸残基，肼基和氨硫醇基的基团而与干扰素-β偶联。IFN-β可与聚乙二醇部分偶联，其中IFN-β通过不稳定性键而与聚乙二醇部分偶联，其中不稳定性键可被生物化学性水解和/或蛋白酶解作用断裂。聚合物的分子量可以是约5-约40千道尔顿。其它可用的IFN-β是包含N-末端与含有聚亚烷基二醇部分的聚合物偶联的生理活性糖基化干扰素-β的生理活性干扰素-β组合物，其中将生理活性干扰素-β和聚亚烷基二醇部分进行排列，以便在通过抗病毒测定时，生理活性干扰素-β组合物中的生理活性干扰素-β具有相对于缺少所述部分的生理活性干扰素-β基本上相似的活性。异源多肽或其它分子可与IFN-β蛋白质或其变体共价或非共价连接。“共价偶联的”是指本发明的不同部分或互相直接共价结合，或经一或多个插入部分，诸如桥接、间隔子或接合部分或多个部分而间接地共价连接。插入部分或多个部分被称为“偶联基团”。术语“结合的”可与“共价偶联的”互换使用。用于本发明的IFN-β可以是糖基化或非糖基化(或未糖基化的)。非糖基化IFN-β可在例如原核宿主细胞中制备。IFN-β蛋白质或其变体还可通过附着正常情况下IFN-β上不存在的多糖而进行修饰。3.产生IFN-β治疗剂的方法本发明的IFN-β治疗剂可通过任何适宜的方法进行制备，诸如包括构建编码IFN-β治疗剂的核酸和在适宜的转化的宿主中表达该核酸的方法。该方法将制备重组IFN-β治疗剂。IFN-β治疗剂还可通过化学合成或化学合成与重组DNA技术的联合进行制备。在一个实施方案中，通过分离或合成编码IFN-β或其变体的DNA序列来构建编码IFN-β治疗剂的核酸。例如，IFN-β融合蛋白可按照，例如本文所述进行制备。天然存在的IFN-β核酸可根据本领域众所周知的方法获得。例如，核酸可利用从已知表达IFN-β的细胞(例如，白细胞)中获得的RNA，和基于IFN-β基因序列(例如，SEQIDNO1)的引物，通过逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)进行分离。编码IFN-β蛋白质的核酸还可通过利用探针(例如，包含部分IFN-β序列的寡核苷酸)筛选文库而进行分离，所述文库例如从表达IFN-β的细胞中制备的cDNA文库。可选地，可将完整氨基酸序列用于构建反-翻译(back-translated)的基因。可以合成包含编码IFN-β治疗剂的核苷酸序列的DNA寡聚体。例如，可以合成编码部分所需多肽的小寡核苷酸，然后将其连接在一起。各寡核苷酸通常包含用于互补装配的5′或3′突出端。通过本领域众所周知的方法可在编码IFN-β蛋白质的核酸中引入改变。例如，改变可通过定点诱变，如Mark等，″Site-specificMutagenesisOfTheHumanFibroblastInterferonGene″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81，pp.5662-66(1984)和美国专利4,588,585中所述的方法产生。构建编码IFN-β治疗剂的核酸的另一方法是通过化学合成方法。例如，通过采用寡核苷酸合成仪的化学方法可以合成编码所需IFN-β治疗剂的基因。所述寡核苷酸根据IFN-β治疗剂的氨基酸序列进行设计。当选择用于在表达系统中表达的核酸时，需要选择在产生重组IFN-β治疗剂的宿主细胞或表达系统中优先(favor)的那些密码子。例如，已知在原核细胞中特定密码子比其它密码子优先表达(“密码子优选性”)。编码IFN-β治疗剂的DNA序列还可以包括或者不包括编码信号序列的DNA序列。所述信号序列(如果存在)应可被为表达IFN-β治疗剂所选的细胞识别。信号序列可以是原核生物的和/或真核生物的。信号序列是本领域众所周知的，本领域中描述了一些不同的信号序列。信号序列可以是天然的(即，天然存在的)IFN-β的信号序列。信号序列所包含的内容依赖于其是否需要从产生分泌信号序列的重组细胞分泌IFN-β治疗剂。如果所选择的细胞是原核生物的，一般优选所述DNA序列不编码信号序列。如果所选择的细胞是真核生物的，一般优选所述DNA序列编码信号序列而最优选使用野生型IFN-β信号序列。一经装配(通过合成、定点诱变或其它方法)，编码IFN-β治疗剂的核酸被插入至表达载体中，并可操作地连接于适于在所需转化的宿主中表达IFN-β治疗剂的表达控制序列。适当的转配可通过核苷酸测序，限制性作图和生物活性的多肽在适宜的宿主或宿主细胞中的表达得到证实。本领域已知，为了获得转染的基因在宿主或宿主细胞中的高表达水平，基因必须可操作地连接于在所选定表达宿主中具有功能的转录和翻译表达控制序列。表达控制序列和表达载体的选择依赖于宿主细胞的选择。可以使用多种表达宿主/载体组合。可用于真核宿主，例如真核宿主细胞的表达载体为例如含有来自SV40，牛乳头瘤病毒，腺病毒和巨细胞病毒的表达控制序列的载体，例如，下述载体pcDNAI/amp，pcDNAI/neo，pRc/CMV，pSV2gpt，pSV2neo，pSV2-dhfr，pTk2，pRSVneo，pMSG，pSVT7，pko-neo和pHyg来源的载体。可选地，病毒诸如牛乳头瘤病毒(BPV-1)，或Epstein-Barr病毒(pHEBo，pREP-来源的和p205)的衍生物可用于在真核细胞中瞬时表达蛋白质。质粒制备和宿主生物体的转化中所用的多种方法是本领域众所周知的。关于其它适宜的表达系统可以参见MolecularCloningALaboratoryManual，2ndEd.，ed.bySambrook，Fritsch和Maniatis(ColdSpringHarborLaboratoryPress1989)第16和17章。可用于细菌宿主的表达载体包括已知的细菌质粒，诸如来自大肠杆菌的质粒，包括colE1，pCRl，pBR322，pMB9及其衍生物；宿主范围较宽的质粒，诸如RP4，噬菌体DNA，例如，λ噬菌体的多种衍生物(例如NM989)和其它DNA噬菌体，诸如M13和丝状单链DNA噬菌体等。可用于酵母细胞的表达载体包括2.mu.质粒及其衍生物。可用于昆虫细胞的载体包括pVL941。同样参见，Cate等，″IsolationOfTheBovineAndHumanGenesForMullerianInhibitingSubstanceAndExpressionOfTheHumanGeneInAnimalCells″，Cell，45，pp.685-98(1986)。此外，这些载体中可使用任意的各种表达控制序列。所述可用的表达控制序列包括与前面表达载体的结构基因相关联的表达控制序列。可用的表达控制序列的实例包括，例如，SV40或腺病毒的早期和晚期启动子，lac系统，trp系统，TAC或TRC系统，噬菌体λ的主要操纵子和启动子区，例如PL，fd外壳蛋白质的控制区，3-磷酸甘油酸激酶或其它糖酵解酶的启动子，酸性磷酸酶的启动子，例如，Pho5，酵母α-交配系统的启动子和已知控制原核或真核细胞或其病毒及其多种组合的基因表达的其它序列。任何适宜的宿主均可用于制备IFN-β治疗剂，所述宿主包括细菌、真菌(包括酵母)、植物、昆虫、哺乳动物或其它适宜的动物细胞或细胞系，以及转基因动物或植物。示例性宿主包括大肠杆菌、假单胞菌(pseudomonas)、芽孢杆菌(Bacillus)、链霉菌(Streptomyces)、真菌、酵母的菌株、昆虫细胞诸如Spodopterafruaiperda(SF9)，动物细胞诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和小鼠细胞诸如NS/0，非洲绿猴细胞诸如COS1，COS7，BSC1，BSC40和BMT10，人细胞，以及组织培养中的植物细胞。所述细胞可获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。优选用于动物细胞表达的宿主细胞包括培养的CHO细胞和COS7细胞，特别是CHO-DDUKY-β1细胞系。当然，应当理解的是并非所有载体和表达控制序列表达本文所述的DNA序列的功能是完全相同的。所有含有相同表达系统的的宿主的功能也不完全相同。但是，本领域技术人员无需大量实验即可在这些载体，表达控制序列和宿主中作出选择。还应当考虑载体的拷贝数，控制拷贝数的能力，和由该载体编码的任何其它蛋白质(诸如抗生素标记)的表达。例如，用于本发明的优选载体包括那些能使编码IFN-β治疗剂的DNA的拷贝数扩增的载体。所述可扩增的载体是本领域众所周知的。它们包括，例如，能通过DHFR扩增(参见，例如，Kaufman，美国专利4,470,461，KaOufmanandSharp，″ConstructionOfAModularDihydrafolateReductasecDNAGeneAnalysisOfSignalsUtilizedForEfficientExpression″，Mol.Cell.Biol.，2，pp.1304-19(1982))或谷氨酰胺合成酶(“GS”)扩增(参见，例如，美国专利5,122,464和欧洲公开的申请338,841)而被扩增的载体。在选择表达控制序列时，还应考虑多种因素。它们包括，例如，序列的相对强度(strength)，其可控性，及其与编码IFN-β治疗剂的实际DNA序列的相容性，特别要考虑可能的二级结构。宿主的选择应当考虑其对所选载体的相容性，本发明的DNA序列所编码产物的毒性，其分泌特性，其使多肽正确地折叠的能力，其发酵或培养需要以及DNA序列所编码产物的纯化容易程度。根据这些参数，本领域技术人员可选择能够例如，利用CHO细胞或COS7细胞，在发酵或大规模动物培养中表达所需DNA序列的多种载体/表达控制序列/宿主组合。美国专利6,127,332中进一步描述了CHO细胞系CHO-KUKX-B1DHFRsup在表达IFN-β变体中的用途。IFN-β治疗剂还可在体外系统中制备，例如，在体外翻译系统，例如，细胞裂解物(例如，网织红细胞(reticulocyte)裂解物)中。术语“体外翻译系统”(其在本文中可与术语“无细胞翻译系统”互换使用)是指这样的翻译系统，其为至少包含RNA分子翻译为蛋白质所需最少元件的无细胞提取物。体外翻译系统通常包括大分子，诸如酶，翻译，启始和延长因子，化学试剂和核糖体。例如，体外翻译系统可至少包括核糖体，tRNA，启始物甲硫氨酰-tRNAMet，翻译所涉及的蛋白质或复合物，例如，eIF2，eIF3，包含帽结合蛋白(CBP)的帽结合(cap-binding(CB))复合物和真核启始因子4F(eIF4F)。多种体外翻译系统在本领域中是众所周知的，包括可购得的试剂盒。体外翻译系统的实例包括真核裂解物，诸如兔网织红细胞裂解物，兔卵母细胞裂解物，人细胞裂解物，昆虫细胞裂解物和麦胚提取物。裂解物可经商业途径从制造厂商处获得，诸如Promega公司，Madison，Wis.；Stratagene，LaJolla，Calif.；Amersham，ArlingtonHeights，Ill.；和GIBCO/BRL，GrandIsland，N.Y。用于体外翻译系统的RNA可在体外、例如采用SP6或T7启动子、根据本领域已知的方法来制备。在其它方法中，在宿主细胞中由内源基因表达IFN-β治疗剂。该方法可包括在IFN-β基因的编码区上游插入导源启动子，例如，诱导型启动子，表达内源IFN-β基因和回收制备的IFN-β。异源启动子可根据本领域已知的方法通过“敲入(knock-in)”，或可选地，通过在IFN-β基因中插入启动子而被导入细胞中。根据用于制备的该治疗剂的宿主生物体，按照本发明得到的IFN-β治疗剂可以是糖基化的或非糖基化的。如果选用细菌作为宿主，则制备的IFN-β治疗剂将是非糖基化的。另一方面，真核细胞需要糖基化的IFN-β治疗剂。由转化的宿主制备的IFN-β治疗剂可根据任何适宜的方法进行纯化。纯化IFN-β的多种方法均为已知的。参见，例如，美国专利号4,289,689，4,359,389，4,172,071，4,551,271，5,244,655，4,485,017，4,257,938，4,541,952和6,127,332。在优选的实施方案中，IFN-β治疗剂通过免疫亲合作用进行纯化，如例如，Okamura等，“HumanFibroblastoidInterferonImmunosorbentColumnChromatographyAndN-TerminalAminoAcidSequence.”Biochem.，19，pp.3831-35(1980)中所述。例如，根据常规方法，诸如提取，沉淀，层析，亲合层析，电泳等，可以分离和纯化所述IFN-β蛋白质合其变体。例如，通过将其溶液通过其上固定有干扰素受体的柱子可以纯化干扰素蛋白和片段(参见美国专利4,725,669)。然后通过用离液序列高的盐(chaotropicsalt)处理或者通过用含水乙酸洗脱可以洗脱结合的干扰素分子。通过使含有融合蛋白的溶液通过含有选择性结合该融合蛋白的Fc部分的固定化蛋白质A或蛋白质G的柱子，可以纯化免疫球蛋白融合蛋白。参见，例如，Reis，K.J.，等，J.Immunol.1323098-3102(1984)；PCT申请，申请号W087/00329。然后用离液序列高的盐处理或者通过用含水乙酸洗脱可以洗脱嵌合的抗体。可选地，可以在抗干扰素抗体柱上，或者在抗免疫球蛋白抗体柱上，纯化干扰素蛋白和免疫球蛋白-融合分子，得到基本上纯的蛋白质。术语“基本上纯的”意指所述蛋白质不含与其天然结合的杂质。通过电泳的单一条带可以证实基本上纯。已制备和纯化的IFN-β可通过，例如肽谱法(peptidemapping)进行特征描述。例如，IFN-β治疗剂样品可按照例如，美国专利号6,127,332中所述用内蛋白酶Lys-C消化然后在反相HPLC上分析。在优选的实施方案中，IFN-β治疗剂基本上不含其它细胞性物质，例如，蛋白质。术语“基本纯的”或“纯的IFN-β治疗剂制备物”是指这样的IFN-β治疗剂制剂，其含有低于约20％(以干重计)的污染性细胞性物质，例如，核酸，蛋白质和脂质，优选含有低于约5％污染性细胞性物质。优选的IFN-β治疗剂制剂含有低于约2％的污染性细胞性物质；甚至更优选低于约1％的污染性细胞性物质和最优选低于约0.5；0.2；0.1；0.01；0.001％的污染性细胞性物质。优选的IFN-β治疗剂组合物也基本上不含其它细胞性蛋白质(本文也称为“污染性蛋白质”)，即，该组合物含有低于约20％(以干重计)的污染性蛋白质，优选含有低于约5％的污染性蛋白质。优选的目的多肽的制剂含有低于约2％的污染性蛋白质；甚至更优选低于约1％的污染性蛋白质和最优选低于约0.5；0.2；0.1；0.01；0.001％的污染性蛋白质。IFN-β制剂的纯度和浓度可根据本领域已知的方法进行测定，例如，通过对样品进行凝胶电泳，如例如，RobertK.Scopes，ProteinPurification，PrinciplesAndPractice，ThirdEd.，SpringerVerlagNewYork，1993的描述(引入此处作为参考)。IFN-β治疗剂的生物活性可采用本领域已知的任何适宜方法进行测定，例如，抗病毒活性的抗中和，诱导蛋白激酶，寡腺苷酸2，5-A合成酶或磷酸二酯酶活性，例如，EP-B1-41313和WO00/23472中所述。所述测定法还包括免疫调节测定法(参见，例如，美国专利4,753,795)，生长抑制分析和与表达干扰素受体的细胞的结合的检测。美国专利6,127,332和WO00/23472中进一步描述了示例性抗病毒实验。IFN-β治疗剂治疗肾小球肾炎的能力还可在动物模型中进行评估，例如，实施例和本文进一步描述的那些动物模型。测试可按照，例如实施例中所述进行实施。IFN-β治疗剂还可以按下述商品名购得AVONEX(IFN-β-1a)(Biogen公司，Cambridge，MA)；REBIF(IFN-β-1a)(Serono，S.A.，Geneva，Switzerland)以及BETAFERON或Bferon(IFN-β-1b)(ScheringAktiengesellschaft，Berlin，Germany)，其也作为BETASERON或Bseron(Berlex，Montville，NJ；IFN-β-1b)出售。AVONEXREBIF是在中国仓鼠卵巢细胞中制备的重组野生型人糖基化IFN-β。BETAFERON和BETASERON是在细菌中制备的。4.用IFN-β治疗剂进行治疗的方法本发明提供治疗或预防个体中的神经病的方法，包括给药所述个体治疗有效量的IFN-β治疗剂，可选作为另一种治疗的辅助治疗。一个实施方案中，所述神经病是脱髓鞘性神经病，诸如慢性脱髓鞘性神经病。慢性脱髓鞘性神经病的实例包括CIDP和多灶性运动神经病。优选实施方案中，所述神经病是CIDP。所述个体可以是已经被鉴定为患有神经病的个体。可根据本领域已知方法诊断个体患有神经病。具体地，CIDP的诊断可根据本领域已知方法例如本文进一步所述的进行。用IFN-β治疗剂进行的治疗可在任何时间在被诊断患有神经病的人中开始。治疗可在没有神经病表现，但很可能患神经病的个体中进行。所述个体可例如通过遗传标准鉴定。很可能患神经病的个体还包括具有一些但不是全部通常与神经病相关的症状的个体，诸如在不清楚所述个体是否事实上将患神经病的一些情况下。治疗可进行至少约1月，至少约3月，至少约6月，至少约1年，至少约3年，至少约5年或更长。个体可以是动物，诸如哺乳动物。哺乳动物的实例包括人，牛，绵羊，猪，马，犬，猫，非人灵长类，小鼠和大鼠。一些实施方案中，IFN-β治疗剂作为辅助治疗给药个体，即给药正在接受另一种治疗的个体。例如，患有CIDP的人可通过给药IVIg；类固醇，诸如泼尼松龙(prednisolone)；或免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤，环孢霉素或环磷酰胺；或通过血浆交换，并接受IFN-β治疗剂来进行治疗。与IFN-β治疗剂联合治疗可最小化其它治疗的使用，所述其它治疗可更有害(例如，类固醇)，更昂贵(例如，IVIg)或更不方便(血浆交换)。因此，在一些实施方案中，给药个体IFN-β治疗剂允许降低其它治疗的剂量和/或频率。例如，剂量和/或频率可降低至少约10％，30％，50％，75％，100％(即，两倍)，5倍，10倍或更多。上下文中给出了CIDP目前的治疗标准。因此，一个实施方案中，本发明提供治疗个体中慢性脱髓鞘性神经病，例如CIDP的方法，所述个体正在接受选自下组的第一种CIDP疗法给药类固醇；给药抗炎药；给药IVIg；或血浆置换，其中的改进包括给药患者所述第一种CIDP疗法以及一定剂量的IFN-β治疗剂以便有效缓解CIDP的症状，所述一定剂量可有效地明显降低所述第一种CIDP疗法的剂量或频率。免疫抑制剂目前用于治疗CIDP。例如，发现类固醇对CIDP有益。通常在4周内见到有利反应。常用的一种类固醇是泼尼松(Prednisone)(Deltasone，Orasone，Meticorten)。泼尼松是口服皮质类固醇，其抑制炎症和免疫反应，并据信改变炎症位点的介质功能并抑制CIDP中的免疫反应。尽管剂量不同，大多数成年患者的开始剂量为0.5-1mg/kg/天PO(即，经口)(约30-40到60-80mg/天)。在随后的两个月中预期出现改善。随后，所述剂量可改为隔天治疗，并精确地减少到允许维持患者不住院的最低有效剂量。另一种对治疗CIDP有效的免疫抑制剂是咪唑硫嘌呤(Azathioprine)(Imuran)，其为嘌呤类似物，并减少嘌呤代谢以及抑制DNA和RNA合成。据信咪唑硫嘌呤通过抑制对神经的免疫介导的损伤来减轻CIDP的失能以及症状。初始剂量为约50mgPOqd(通过口服，每天一次)，通常逐渐增加到每日剂量2-3mg/kg/天PO。尽管咪唑硫嘌呤的治疗剂量难以针对每个患者确定；一些证据提示评估红细胞体积(MCV)可指示治疗剂量。治疗反应在6个月以后显示。另一种目前用于治疗CIDP的免疫抑制剂是霉酚酸酯(CellCept)，其为免疫治疗剂霉酚酸(mycophenolicacid)的前体药物。据信霉酚酸酯通过抑制酶次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(inosinemonophosphatedehydrogenase)来抑制淋巴细胞嘌呤合成。成年人常用剂量为250mg-3g/天，可根据临床效果调整。由11个氨基酸组成的环状多肽环孢霉素(Sandimmune，Neoral)也可用于治疗CIDP。环孢霉素抑制T细胞活化的第一阶段并且不影响体液免疫。据信通过抑制T细胞，环孢霉素可抑制炎症/免疫反应位点细胞介导的神经损伤。通常，其初始剂量为5mg/kg/天PO分开bid(口服，一天两次)，并根据反应增加剂量。监测谷值和峰值水平以记录有效性并避免毒性；尽管没有鉴定到明确的CIDP特异性所需谷值水平，通常用于免疫疾病的谷值水平为100-250。另一免疫抑制剂是环磷酰胺(Cytoxan)，其为细胞周期非特异性抗肿瘤剂，以及作为烷化剂的免疫抑制剂。所述剂量通常为1-2mg/kg/dPO。治疗CIDP患者的另一种标准方法为通过静脉内给药免疫球蛋白(IVIg)。用于IV输注的溶液通常主要包含异源人IgG，但也包含少量的IgA和IgM。一些实施方案中，所述IV溶液对于抗体识别的表位而言是异源的，例如所述溶液不是用具体抗原免疫动物所得抗体的制备物。推定作用的基质基于IVIg含有可中和免疫因子的随机抗体组，导致CIDP中的周围神经破坏。平均而言，在第10天见到改善并持续到第42天。其血清半寿期约为21-29天。患者通常需要每数周或月进行重复治疗以便维持疾病缓解或者治疗复发情况。通常剂量为0.4-2g/kg，通常分为每天5次，每次400mg/kg。治疗可在较高的剂量(例如2g/kg)开始，随后降低到较低剂量(例如0.5-1g/kg)。给药频率各不相同，大多数患者每2-8周接受剂量。例如IVIG给药可为在数天中、0.4g/kg到每1-4周给药1-2g/kg。另一种认可的CIDP疗法为血浆置换(或血浆交换)。这种治疗据信去除负责免疫介导的周围神经损伤的抗体和补体成分。血浆通过与透析类似的方法从血液中去除。其效力似乎与CIDP的IVIg治疗类似。通常患者在前两周每周经3次血浆交换；然后，治疗的数量和频率根据临床反应确定。因此，IFN-β治疗剂可与以下治疗联合用药给药免疫治疗剂(例如类固醇)；给药IVIg和/或血浆置换。IFN-β治疗剂和辅助药物可同时或序贯给药。如果序贯给药，可在同一天或不同日子给药。当IFN-β治疗与血浆置换联合时，IFN-β治疗剂可在血浆置换后给药，使得在血浆置换中没有去除IFN-β治疗剂。当IFN-β与IVIg治疗联用时，所述两种不同药物的给药优选分隔至少1或2小时。另一实施方案中，将IFN-β治疗剂给药被发现难以用另一种CIDP治疗(诸如上文所述的那些)控制的个体。在其它情况下，IFN-β治疗可给药没有发现其难以用另一种CIDP治疗控制的个体。例如，IFN-β治疗剂可给药对一或多种其它治疗有反应的个体。在另一实施方案中，将IFN-β治疗剂给药初始()个体，即其以前没有使用任何CIDP治疗。当个体以前没有接受过CIDP治疗时，用IFN-β治疗剂的治疗包括首先鉴定患有CIDP或很可能患CIDP的个体。治疗也可如下进行将IFN-β治疗剂给药正接受第一种CIDP疗法，诸如IVIG的人，并持续所述联合治疗一段时间，然后停用所述第一种CIDP疗法。所述第一种CIDP疗法可逐渐停用，诸如通过降低所述第一种CIDP疗法的剂量和/或频率。在说明性实施方案中，患者每两周或每四周接受一次IVIG。所述个体随后接受IFN与IVIG的联合治疗，诸如每周给药IFN-β治疗剂一次或两次。所述联合治疗可持续约10-20周，例如约16周。在联合治疗期间，优选IVIg和IFN-β治疗剂的给药相隔至少约1-3小时，诸如至少约2小时。约16周后，中断或减少所述第一种CIDP疗法。例如，所述个体随后接受较小剂量的IVIg或降低给药频率。在停用或减量所述第一种CIDP疗法后没有改善的个体中，可恢复所述第一种CIDP疗法，并继续与IFN-β治疗剂一起联合治疗。通常，IFN-β治疗剂可通过任何途径给药。例如，IFN-β治疗剂可直接给药个体，例如经局部(如通过注射或局部给药组织位点)或经系统给药(例如经胃肠外或口服)。局部给药包括，例如，直接给药受影响的肌肉。胃肠外给药包括气雾剂(aerosol)、经皮下、经静脉内、经肌肉内、经关节内、经滑膜腔内、经胸骨内(intrasternal)、经鞘内(intrathecal)、经肝内、经损伤内(intralesional)和经颅内注射或输注技术。可以通过周期性注射本文所述药物(即，IFN-β治疗剂)的药团(bolus)来给药，或可经由外部容器(例如，静脉注射袋)或内部容器(例如，可生物蚀解的植入物或植入的泵)通过静脉内或腹膜内更连续地给药。IFN-β治疗剂优选作为包含可药用载体的无菌药物组合物给药。本文术语“载体”包括可接受的佐剂和载体。可用于本发明的药物组合物中的可药用载体包括(但不限于)离子交换剂、铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质类，诸如硫酸谷醇溶蛋白(prolaminesulfate)、磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧苯烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂(woolfat)，葡聚糖，甘油，乙醇等及其组合物。IFN-β治疗剂可被制成包含一种或多种其它蛋白质(例如用于稳定IFN-β治疗剂)的组合物。例如，IFN-β治疗剂可与白蛋白混合。当经胃肠外(诸如通过静脉内、皮下或肌肉内)施用IFN-β治疗剂时，其优选包括部分水溶液。该溶液是生理学上可接受的，以便除将所需药物递送给该个体外，该溶液不会另外地对该个体的电解质和/或容量平衡产生不利作用。因此，用于药物的水介质可包括普通生理盐水(例如，0.9％NaCl，0.15M，pH7-7.4)。用于胃肠外给药的溶液可通过制药领域已知的任何方法制备，其在例如Remington’sPharmaceuticalSciences(Gennaro，A.，ed.)，MackPub.，1990中描述。根据本发明的，药物组合物可以是无菌注射剂形式，例如无菌注射水性混悬剂或油性混悬剂。该混悬剂可按照本领域已知的方法采用适宜的分散剂或湿润剂和混悬剂进行配制。无菌注射剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受的载体和溶剂是水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、非挥发油通常可被用作溶剂或悬浮介质。为这一目的，可使用任何温和的非挥发油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。和天然药物学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油(具体为所述油的聚氧乙烯形式)一样，脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物也可用于制备注射剂。这些油溶液或混悬剂还可包括长链醇稀释剂或分散剂。包含IFN-β治疗剂的药物组合物还可以经口服给药。例如，其可通过任何口服可接受的剂型，包括(但不限于)胶囊、片剂、水混悬剂或溶液进行施用。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常，还要加入润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式的口服施用，可用的溶剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水混悬剂时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂联合。如需要，还可以加入一些甜味剂、调味剂或着色剂。还可以使用局部透皮贴剂。本发明的药物组合物还可通过鼻气雾剂进行施用或使用雾化器、干粉吸入器或压力定量气雾剂来吸入。所述组合物可根据药物配制领域众所周知的技术进行制备，并可制备为盐水溶液，其可使用苯甲醇或其它适宜的保存剂，增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。IFN-β或其变体还可以采用脂质体递送系统(诸如小型单层泡，单层大泡和多层泡)的形式进行施用。脂质体可由多种磷脂制得，所述磷脂包括胆固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质部分的膜通过与水溶液水合从而形成包封药物的脂质层，如美国专利5,262,564中所述。脂质体可含有指导它们到达具体细胞或组织的表面分子。这种修饰的脂质体可根据本领域已知方法制备。IFN-β或其变体还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚(polyhydroxypropyl-methacrylamide-phenol)、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspanaidephenol)或软脂酰(palmitoyl)残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。IFN-β或其变体还可以与蛋白质，诸如受体蛋白质和白蛋白等偶联。此外，IFN-β或其变体可与用于实现药物的控制性释放的生物可降解聚合物类偶联，所述聚合物例如，聚乳酸，聚ε己内酯(polyepsiloncaprolactone)，聚羟基丁酸，聚原酸酯(polyorthoester)，聚缩醛(polyacetals)，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylates)和水凝胶的交联的或两亲性嵌段共聚物相偶联。IFN-β也可提供为包含稳定剂的液体组合物。稳定剂的存在量可以是IFN-β或其变体重量比的0.3％至5％。稳定剂可以是氨基酸，诸如酸性氨基酸(例如，谷氨酸和门冬氨酸)或精氨酸或甘氨酸。如果稳定剂是精氨酸-HCl，其浓度将优选为0.5％(w/v)至5％，最优选为3.13％(等效于150mM精氨酸-HCl)。如果稳定剂是甘氨酸，其浓度将优选为0.5％(w/v)至2.0％，最优选为0.52％(等效于66.7mM至266.4mM，最优选70mM)。如果稳定剂是谷氨酸，其浓度将优选为100mM至200mM，最优选为170mM(等效于1.47％至2.94％的w/v百分数且最优选为2.5％)。液体制剂中IFN-β或其变体的优选浓度范围为约30μg/ml至约250μg/ml。优选浓度范围为48至78μg/ml，例如约60μg/ml。所述量有赖于，例如具体IFN-β治疗剂的比活性。通常，剂量范围为约1百万国际单位(MIU)-约50MIU，例如，约3，6，9或12MIU每剂。一个实施方案中，氨基酸稳定剂是是精氨酸，所述精氨酸以其酸性形式(精氨酸-HCl)掺入约pH5.0的溶液中。由此，优选多离子型(poly-ionic)赋形剂。优选地，液体组合物被包含在容器例如注射器内，其中所述容器具有与液体接触的表面，该表面已涂覆了对IFN-β惰性的物质，例如，硅酮或聚四氟乙烯。更优选的组合物的pH为4.0-7.2。一些实施方案中，包含稳定剂的溶液优选未被冻干和/或在制备和保存期间未被置于包含氧气的气体中。用于在本发明中将pH保持在约4.0-约7.2的范围，诸如约4.5-约5.5，例如5.0的有机酸和磷酸盐缓冲液可以是有机酸及其盐的常规缓冲液，诸如枸橼酸盐缓冲液(例如，枸橼酸一钠-构橼酸二钠混合物，枸橼酸-枸橼酸三钠混合物，枸橼酸-枸橼酸一钠混合物，等)，琥珀酸盐缓冲液(例如，琥珀酸-琥珀酸一钠混合物，琥珀酸-氢氧化钠混合物，琥珀酸-琥珀酸二钠混合物，等)，酒石酸盐缓冲液，延胡索酸盐缓冲液，葡萄糖酸盐缓冲液，草酸盐缓冲液，乳酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液，和醋酸盐缓冲液，如WO98/28007中所述。示例性制剂(按WO98/38007中所述进行制备)包括(i)pH5.0的20mM醋酸盐缓冲液，该缓冲液优选预先未被冻干，其中缓冲液包含IFN-β和至少一种选自如下的成分(a)150mM精氨酸-HCl；(b)100mM氯化钠和70mM甘氨酸；(c)150mM精氨酸-HCl和15mg/ml人血清白蛋白；(d)150mM精氨酸-HCl和0.1％PluronicF-68；(e)140mM氯化钠；(f)140mM氯化钠和15mg/m1人血清白蛋白；和(g)140mM氯化钠和0.1％PluronicF-68；(ii)包含IFN-β或其变体，170mML-谷氨酸和150mM氢氧化钠的pH5.0的液体，该液体优选预先未被冻干；和(iii)pH7.2的20mM磷酸盐缓冲液，该缓冲液优选预先未被冻干，其中缓冲液包含IFN-β和至少一种选自如下的成分(a)140mM精氨酸-HCl和(b)100mM氯化钠和70mM甘氨酸。优选的组合物还包括聚山梨醇酯，例如，0.005％w/v的聚山梨醇酯20。IFN-β或其变体还可与可溶性IFNI型受体或其一部分，诸如该受体的IFN-结合链联合施用，诸如，例如美国专利6,372,207中所述。如该专利所述，以I型IFN与所述受体的IFN结合链的复合物形式给药改善了IFN的稳定性并增强了IFN的效力。该复合物可以是非共价复合物或共价复合物。IFN-β可被配制为干粉形式，其在施用于个体之前可被或可不被溶解或混悬。具体而言，已经显示出与聚合物(例如，PEG)结合的IFN-β在干燥形式下特别稳定(参见，例如，WO00/23114和PCT/US/95/06008)。配制的组合物包含治疗有效量的IFN-β治疗剂。即，它们包含这样的IFN-β治疗剂的量，所述IFN-β治疗剂的量在足以防止、抑制、延缓或减轻持久或进行性肌肉功能丧失、或者提供有效治疗的时间内，为肌肉组织或其它适宜的组织提供适宜浓度的IFN-β治疗剂。本领域技术人员应能理解，治疗剂组合物中IFN-β治疗剂的浓度将根据很多因素，包括所选IFN-β治疗剂的生物效能，所使用IFN-β治疗剂的化学特性(例如，疏水性)，IFN-β治疗剂赋形剂的配制，给药途径和所拟定的治疗(包括将IFN-β治疗剂直接施用于组织还是将其系统给药)。优选的给药物量也可有赖于诸如个体的组织的状况，肌肉丧失程度和具体个体的整体健康状态等变量。其也可依赖患者年龄，体重，性别，总体健康，饮食和排泄速率，以及所述个体对副作用的敏感性，以及IFN-β治疗剂是否与其它药物共同给药。普通熟练医师或兽医可很容易地确定并给出有效预防、逆转或阻止病症进展所需的IFN-β治疗剂有效量。所述剂量可连续，或每日施用，但目前优选的是只要能维持满意的反应(如例如，通过测定适宜的医学指标和/或生命质量指征所检测到的疾病的稳定和/或改善)，即可每周一次、两次或三次施用所述剂量。还可以采用频率较低的剂量(例如每月剂量)。为易于频繁输注，可植入半-永久性支架(例如，静脉内、腹膜内或囊内(intracapsular))。任何上述药物组合物可包含0.1-99％，1-70％，或优选，1-50％IFN-β治疗剂作为活性成分。对于任何施用途径，可使用分开的(divided)或单次剂量。例如，IFN-β治疗剂可每日或每周以单次剂量施用，或将总剂量以二、三或四个分开的剂量进行施用。IFN-β治疗剂给药的剂量水平可为约0.001-约100mg/kg体重每剂，例如，约0.1-约50mg/kg体重；约0.1mg/kg体重-约20mg/kg体重；或约1mg/kg体重-约3mg/kg体重。这些剂量可以每1-14天的间隔给药，诸如每天，每隔一天，每隔两天，每隔四天，每周一次或每周两次。根据具体IFN-β治疗剂的比活性，也可以约10-约100μg/剂量，诸如约20-约50μg/剂量，例如，约30μg/剂量给药。对于国际单位，IFN-β治疗剂给药可为约1-30MIU/剂量，诸如3-20MIU/剂量，例如，3-12MIU，优选剂量包括约3MIU，6MIU和12MIU每剂。所述给药剂量优选约每周给药一或两次。剂量的优化可，，例如，通过给药IFN-β治疗剂，然后评估IFN-β治疗剂的循环或局部浓度来进行。在具体实施方案中，当IFN-β治疗剂的给药通过在一周中采用皮下注射来递送0.01-100μg/kg，或更优选0.01-10μg/kg的IFN-β，例如，PEG化IFN-β时，分别在0和72小时注射0.005-50μg/kg，或更优选0.005-5μg/kg。此外，根据美国专利3,710,795(引入此处作为参考)，胃肠外施用的一种途径采用了植入缓释或持续释放系统，其能确保剂量水平恒定。本发明的口服剂量(优选对于PEG化IFN-β治疗剂而言)为约0.01-100μg/kg/日，口服；或更优选0.01-10μg/kg/日，口服。组合物优选以包含0.5-5000μg，或更优选0.5-500μgIFN-β治疗剂的刻痕片(seoredtablet)的形式提供。优选实施方案中，患有神经病例如CIDP的个体通过肌肉内给药IFN-β治疗剂而用IFN-β治疗剂治疗。IFN-β治疗剂可每周给药一次。在更为优选的实施方案中，IFN-β治疗剂以约6MIU的剂量每周给药所述个体一次。其它实施方案中，通过每周给药约6MIU的IFN-β治疗剂一次治疗个体，所述给药不必是经肌内的。一些实施方案中，IFN-β治疗剂在一定时间内按一种方案给药，随后按另一种方案给药。例如，个体每周接受一次IFN-β治疗剂，持续两个月，然后下一个月中每周接受两次。个体可首先通过皮下给药治疗，然后经肌内给药治疗。其它方案中，具体剂量、给药方式或IFN-治疗剂在下一次给药中可改变为不同剂量、给药方式或IFN-治疗剂。在最优选的实施方案中，对需要的个体施以AVONEX。AVONEX作为包含下述物质的冻干粉售卖每1ml剂量的配制30mcg干扰素-b-1a(6百万国际单位(MIU))50mM磷酸钠100mM氯化钠15mg人血清白蛋白pH7.2AVONEX干扰素的比活为2×108单位/mg，即，200MU抗病毒活性/每毫克的IFN-b-1a蛋白质。患者用无菌水重新溶解该粉剂，然后每周一次通过肌肉内注射1ml。AVONEX还可按包含下述物质的液体制剂进行制备每0.5ml剂量的配制30mcg(μg)IFN-b-1a(6百万国际单位(MIU))20mM醋酸盐(醋酸钠和醋酸)150mM精氨酸HCl0.005％w.v聚山梨醇酯20注射用水pH4.8该制剂可包装在载药(pre-filled)注射器内。患者可手动使用所提供的注射器或与自动注射器(autoinjector)联合使用。给药方案为每周一次通过肌肉内注入6MUI(即，30mcg)。在另一实施方案中，IFN-β是REBIF，其作为冻干粉和液体制剂提供。冻干粉包含下列物质每2.0ml剂量的配制3MIUIFN-b-1a甘露醇HSA醋酸钠pH5.5REBIF干扰素的比活为2.7×108单位/mg，即，270MU抗病毒活性/每毫克IFN-b-la蛋白质。患者用氯化钠溶液(0.9％NaCl)重新溶解该粉剂，随后每周三次通过皮下注射。液体REBIF的配制如下每0.5ml剂量的配制6或12MIUIFN-b-1a4或2mgHSA27.3mg甘露醇0.4mg醋酸钠注射用水该液体制剂可包装在载药注射器内，可以用或不用自动注射器装置(Rebiject)每周三次(6或12MIU，分别对应于66μg/周或132μg/周)经皮下施用。而在另一实施方案中，IFN-β是BETASERON(获自Berlex)，其为在大肠杆菌中制备的包含cys-17至ser突变的IFN-β。该非糖基化IFN-β的效力低于在CHO细胞中产生的AVONEX或REBIF。以250mcg(8MIU)的剂型(包括冻干和液体制剂)售卖所述药剂，其用于每隔一日经皮下注射。BETAFERON为另一可购得的IFN-β，其可根据制造商说明书经皮下施用。除了IFN-beta治疗剂以及可选的另一种治疗，个体也可接受治疗神经性疼痛(neuropathicpain)的药物，例如抗癫痫药物。最常用的药物是加巴喷丁(gabapentin)(Neurontin)和卡马西平(carbamazepine)(Tegretol)。可选，三环类抗抑郁药(例如，阿米替林(amitriptyline)(Elavil))也可用于治疗神经性疼痛。所述疾病的病程及其对药物的反应可通过临床检验和实验室发现随诊。本发明治疗的有效性可通过前述病症和疾病症状缓解的程度以及干扰素的正常副作用(即流感样症状，例如发烧，头痛，寒战，肌痛，疲劳等，以及中枢神经系统相关症状诸如抑郁，感觉异常(paresthesia)，注意力集中障碍(impairedconcentration)等)被消除或基本减轻的程度来确定。本发明通过下述实施例(非限制性的)进一步进行描述。所有引用的参考文件(包括如本申请全文引用的参考文献，公布的专利，公开的专利申请)的内容清楚地包含在本文中作为参考。除非另有所指，本发明的实施将采用细胞生物学，细胞培养，分子生物学，转基因生物学，微生物学，重组DNA和免疫学的常规技术，其为本领域的常规技术。现有文件中对所述技术有详细的解释。参见，例如，MolecularCloningALaboratoryManual，2ndEd.，ed.bySambrook，Fritsch和Maniatis(ColdSpringHarborLaboratoryPress1989)；DNACloning，VolumesIandII(D.N.Glovered.，1985)；OligonucleotideSynthesis(M.J.Gaited.，1984)；Mullis等，美国专利4,683,195；NucleicHybridization(B.D.Hames&S.J.Higginseds.1984)；TranscriptionAndTranslation(B.D.Hames&S.J.Higginseds.1984)；CultureOfAnimalCells(R.I.Freshney，AlanR.Liss，Inc.，1987)；ImmobilizedCellsAndEnzymes(IRLPress，1986)；B.Perbal，APracticalGuideToMolecularCloning(1984)；thetreatise，MethodsInEnzymology(AcademicPress，Inc.，N.Y.)；GeneTransferVectorsForMammalianCells(J.H.MillerandM.P.Caloseds.，1987，ColdSpringHarborLaboratory)；MethodsInEnzymology，Vols.154and155(Wu等eds.)，ImmunochemicalMethodsInCellAndMolecularBiology(MayerandWalker，eds.，AcademicPress，London，1987)；HandbookOfExperimentalImmunology，VolumesI-IV(D.M.WeirandC.C.Blackwell，eds.，1986)；ManipulatingtheMouseEmbryo，(ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.，1986)。实施例实施例1用IFN-β-la治疗CIDP患者用IVIg治疗的CIDP患者将如下改为用IFN-β-1a治疗。经由肌内注射将IFN-β-1a给药确诊为CIDP并稳定地每两周一次或每四周一次用IVIg治疗的患者30mcg(6MIU)AVONEX每周一次；30mcg(6MIU)AVONEX每周两次；60mcg(12MIU)AVONEX每周一次；或60mcg(12MIU)AVONEX每周两次。当在同一天给药IVIg和IFN-β-1a时，所述给药分隔至少2小时。所述患者将接受所述联合治疗16周，在此期间，约每四周评估患者的疾病状态一次。在第16周，停用IVIg并按如前述方案进行IFN-β-1a治疗。在患者内持续检测所述疾病。如果患者经过联合治疗后好转，将保持(reinstate)IVIg治疗。随后通过逐渐降低IVIg给药的量或频率来减量IVIg。等同物本领域技术人员应理解，或能够确定利用常规实验，可获得所述本发明的具体实施方案的多种等同物。所述等同物意在包含在权利要求内。序列表<110>比奥根艾迪克MA公司(BIOGEN，INC.)SANDROCK，ALFRED<120>利用IFN-β治疗慢性炎性脱髓鞘性多神经病<130>BII-002.25<140>PCT/US03/30532<141>2003-09-26<150>60/414,307<151>2002-09-27<160>21<170>PatentInVer.3.2<210>1<211>840<212>DNA<213>人(Homosapiens)<220><221>CDS<222>(76)..(639)<400>1acattctaactgcaacctttcgaagcctttgctctggcacaacaggtagtaggcgacact60gttcgtgttgtcaacatgaccaacaagtgtctcctccaaattgctctcctg111MetThrAsnLysCysLeuLeuGlnIleAlaLeuLeu1510ttgtgcttctccactacagctctttccatgagctacaacttgcttgga159LeuCysPheSerThrThrAlaLeuSerMetSerTyrAsnLeuLeuGly152025ttcctacaaagaagcagcaattttcagtgtcagaagctcctgtggcaa207PheLeuGlnArgSerSerAshPheGlnCysGlnLysLeuLeuTrpGln303540ttgaatgggaggcttgaatactgcctcaaggacaggatgaactttgac255LeuAsnGlyArgLeuGluTyrCysLeuLysAspArgMetAsnPheAsp45505560atccctgaggagattaagcagctgcagcagttccagaaggaggacgcc303IleProGluGluIleLysGlnLeuGlnGlnPheGlnLysGluAspAla657075gcattgaccatctatgagatgctccagaacatctttgctattttcaga351AlaLeuThrIleTyrGluMetLeuGlnAshIlePheAlaIlePheArg808590caagattcatctagcactggctggaatgagactattgttgagaacctc399GlnAspSerSerSerThrGlyTrpAsnGluThrIleValGluAsnLeu95100105ctggctaatgtctatcatcagataaaccatctgaagacagtcctggaa447LeuAlaAsnValTyrHisGlnIleAsnHisLeuLysThrValLeuGlu110115120gaaaaactggagaaagaagatttcaccaggggaaaactcatgagcagt495GluLysLeuGluLysGluAspPheThrArgGlyLysLeuMetSerSer125130135140ctgcacctgaaaagatattatgggaggattctgcattacctgaaggcc543LeuHisLeuLysArgTyrTyrGlyArgIleLeuHisTyrLeuLysAla145150155aaggagtacagtcactgtgcctggaccatagtcagagtggaaatccta591LysGluTyrSerHisCysAlaTrpThrIleValArgValGluIleLeu160165170aggaacttttacttcattaacagacttacaggttacctccgaaactga639ArgAsnPheTyrPheIleAsnArgLeuThrGlyTyrLeuArgAsn175180185agatctcctagcctgtgcctctgggactggacaattgcttcaagcattcttcaaccagca699gatgctgtttaagtgactgatggctaatgtactgcatatgaaaggacactagaagatttt759gaaatttttattaaattatgagttatttttatttatttaaattttattttggaaaataaa819ttatttttggtgcaaaagtca840<210>2<211>187<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>2MetThrAsnLysCysLeuLeuGlnIleAlaLeuLeuLeuCysPheSer151015ThrThrAlaLeuSerMetSerTyrAsnLeuLeuGlyPheLeuGlnArg202530SerSerAsnPheGlnCysGlnLysLeuLeuTrpGlnLeuAsnGlyArg354045LeuGluTyrCysLeuLysAspArgMetAsnPheAspIleProGluGlu505560IleLysGlnLeuGlnGlnPheGlnLysGluAspAlaAlaLeuThrIle65707580TyrGluMetLeuGlnAsnIlePheAlaIlePheArgGlnAspSerSer859095SerThrGlyTrpAsnGluThrIleValGluAsnLeuLeuAlaAsnVal100105110TyrHisGlnIleAsnHisLeuLysThrValLeuGluGluLysLeuGlu115120125LysGluAspPheThrArgGlyLysLeuMetSerSerLeuHisLeuLys130135140ArgTyrTyrGlyArgIleLeuHisTyrLeuLysAlaLysGluTyrSer145150155160HisCysAlaTrpThrIleValArgValGluIleLeuArgAsnPheTyr165170175PheIleAsnArgLeuThrGlyTyrLeuArgAsn180185<210>3<211>501<212>DNA<213>人(Homosapiens)<220><221>CDS<222>(1)..(501)<400>3atgagctacaacttgcttggattcctacaaagaagcagcaattttcag48MetSerTyrAsnLeuLeuGlyPheLeuGlnArgSerSerAsnPheGln151015tgtcagaagctcctgtggcaattgaatgggaggcttgaatactgcctc96CysGlnLysLeuLeuTrpGlnLeuAsnGlyArgLeuGluTyrCysLeu202530aaggacaggatgaactttgacatccctgaggagattaagcagctgcag144LysAspArgMetAsnPheAspIleProGluGluIleLysGlnLeuGln354045cagttccagaaggaggacgccgcattgaccatctatgagatgctccag192GlnPheGlnLysGluAspAlaAlaLeuThrIleTyrGluMetLeuGln55560aacatctttgctattttcagacaagattcatctagcactggctggaat240AsnIlePheAlaIlePheArgGlnAspSerSerSerThrGlyTrpAsn65707580gagactattgttgagaacctcctggctaatgtctatcatcagataaac288GluThrIleValGluAsnLeuLeuAlaAsnValTyrHisGlnIleAsn859095catctgaagacagtcctggaagaaaaactggagaaagaagatttcacc336HisLeuLysThrValLeuGluGluLysLeuGluLysGluAspPheThr100105110aggggaaaactcatgagcagtctgcacctgaaaagatattatgggagg384ArgGlyLysLeuMetSerSerLeuHisLeuLysArgTyrTyrGlyArg115120125attctgcattacctgaaggccaaggagtacagtcactgtgcctggacc432IleLeuHisTyrLeuLysAlaLysGluTyrSerHisCysAlaTrpThr130135140atagtcagagtggaaatcctaaggaacttttacttcattaacagactt480IleValArgValGluIleLeuArgAsnPheTyrPheIleAsnArgLeu145150155160acaggttacctccgaaactga501ThrGlyTyrLeuArgAsn165<210>4<211>166<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>4MetSerTyrAsnLeuLeuGlyPheLeuGlnArgSerSerAsnPheGln151015CysGlnLysLeuLeuTrpGlnLeuAsnGlyArgLeuGluTyrCysLeu202530LysAspArgMetAsnPheAspIleProGluGluIleLysGlnLeuGln354045GlnPheGlnLysGluAspAlaAlaLeuThrIleTyrGluMetLeuGln505560AsnIlePheAlaIlePheArgGlnAspSerSerSerThrGlyTrpAsn65707580GluThrIleValGluAsnLeuLeuAlaAsnValTyrHisGlnIleAsn859095HisLeuLysThrValLeuGluGluLysLeuGluLysGluAspPheThr100105110ArgGlyLysLeuMetSerSerLeuHisLeuLysArgTyrTyrGlyArg115120125IleLeuHisTyrLeuLysAlaLysGluTyrSerHisCysAlaTrpThr130135140IleValArgValGluIleLeuArgAsnPheTyrPheIleAsnArgLeu145150155160ThrGlyTyrLeuArgAsn16权利要求1.IFN-β治疗剂在制备用于治疗慢性脱髓鞘性运动神经病的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述IFN-β治疗剂经由非皮下的胃肠外途径给药。3.权利要求2的用途，其中所述IFN-β治疗剂是经肌内给药的治疗剂。4.权利要求1-3之一的用途，其中所述慢性脱髓鞘性运动神经病是慢性炎性脱髓鞘性神经病(CIDP)。5.权利要求1-4之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂包含成熟IFN-β。6.权利要求1-5之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂缺乏第一个蛋氨酸。7.权利要求1-6之一的用途，其中所述IFN-β是人IFN-β。8.权利要求7的用途，其中所述IFN-β与具有SEQIDNO4的全长成熟人IFN-β具有至少约95％的同一性。9.权利要求8的用途，其中所述IFN-β包含SEQIDNO4。10.权利要求1-9之一的用途，其中所述IFN-β是糖基化的。11.权利要求1-9之一的用途，其中所述IFN-β是非糖基化的。12.权利要求7的用途，其中所述IFN-β是IFN-β-1a。13.权利要求7的用途，其中所述IFN-β是IFN-β-1b。14.权利要求1-13之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂包括与免疫球蛋白分子恒定区融合的IFN-β。15.权利要求14的用途，其中所述免疫球蛋白分子是人免疫球蛋白分子。16.权利要求15的用途，其中所述免疫球蛋白分子是IgG1的重链。17.权利要求16的用途，其中所述IFN-β包含SEQIDNO14。18.权利要求1-17之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂包括PEG化的IFN-β。19.权利要求1-18之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂包含稳定剂。20.权利要求19的用途，其中所述稳定剂是酸性氨基酸。21.权利要求20的用途，其中所述稳定剂是精氨酸。22.权利要求1-21之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂的pH为约4.0到7.2。23.权利要求1-2及4-22之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂通过静脉内(i.v.)给药。24.权利要求之1-23之一的用途，包括将数个剂量的IFN-β治疗剂给药哺乳动物。25.权利要求24的用途，其中所述IFN-β治疗剂以约6MIU的剂量每周施用一次。26.权利要求24的用途，其中所述IFN-β以约6MIU的剂量每周施用两次。27.权利要求24的用途，其中所述IFN-β治疗剂以约12MIU的剂量每周施用一次。28.权利要求24的用途，其中所述IFN-β治疗剂以约12MIU的剂量每周施用两次。29.权利要求1-28之一的用途，其中所述哺乳动物是人。30.权利要求1-29之一在制备药物中的用途，所述药物施用于个体，其中以前没有发现所述个体抵抗慢性脱髓鞘性神经病的其它治疗。31.权利要求1-30之一的用途，其中所述药物与包含免疫抑制剂或血浆置换的治疗联用给药。32.权利要求30的用途，其中所述药物与包含免疫抑制剂的治疗联合给药，所述免疫治疗剂选自类固醇，硫唑嘌呤，环孢霉素，环磷酰胺或霉酚酸酯。33.权利要求2-32之一的用途，其中所述药物给药与包含第二种CIDP疗法的治疗联合，其中IFN-β治疗剂经由非皮下的胃肠外途径给药。34.权利要求2-32之一的用途，其中所述药物与包含第二种CIDP疗法的治疗联合给药，其中每周给药IFN-β治疗剂一次。35.权利要求33或34的用途，其中所述第二种CIDP疗法选自给药IVIg；给药类固醇；给药抗炎药或血浆置换。36.权利要求1-30之一的用途，其中将所述药物给药正接受另一种疗法的个体以便治疗慢性脱髓鞘性运动神经病，且上述治疗还包括停用所述另一种疗法。37.治疗哺乳动物中慢性脱髓鞘性运动神经病的方法，包括将治疗有效量的IFN-β治疗剂给药所述哺乳动物。38.权利要求37的方法，其中所述IFN-β治疗剂经由非皮下的胃肠外途径给药。39.权利要求37的方法，其中所述IFN-β治疗剂是经肌内给药的治疗剂。40.权利要求37的方法，其中所述慢性脱髓鞘性运动神经病是慢性炎性脱髓鞘性神经病(CIDP)。41.权利要求37-40之一的方法，其中所述IFN-β治疗剂包括成熟IFN-β。42.权利要求37-41之一的方法，其中所述IFN-β治疗剂缺乏第一个蛋氨酸。43.权利要求37-42之一的方法，其中所述IFN-β是人IFN-β。44.权利要求43的方法，所述IFN-β与具有SEQIDNO4的全长成熟人IFN-β具有至少约95％的同一性。45.权利要求44的方法，其中所述IFN-β包含SEQIDNO4。46.权利要求37-45之一的用途，其中所述IFN-β是糖基化的。47.权利要求37-46之一的用途，其中所述IFN-β是非糖基化的。48.权利要求43的用途，其中所述IFN-β是IFN-β-1a。49.权利要求43的用途，其中所述IFN-β是IFN-β-1b。50.权利要求37-49之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂包括与免疫球蛋白分子恒定区融合的IFN-β。51.权利要求50的用途，其中所述免疫球蛋白分子是人免疫球蛋白分子。52.权利要求51的用途，其中所述免疫球蛋白分子是IgG1的重链。53.权利要求52的用途，其中所述IFN-β包含SEQIDNO14。54.权利要求37-53之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂包括PEG化的IFN-β。55.权利要求37-54之一的用途，其中所述IFN-β治疗剂包含稳定剂。56.权利要求55的用途，其中所述稳定剂是酸性氨基酸。57.权利要求56的用途，其中所述稳定剂是精氨酸。58.权利要求37-57之一的方法，其中所述IFN-β治疗剂的pH为约4.0到7.2。59.权利要求37-38及40-58之一的方法，其中所述IFN-β治疗剂通过静脉内(i.v.)给药.60.权利要求37-60之一的方法，包括将数个剂量的IFN-β治疗剂给药哺乳动物。61.权利要求60的方法，其中所述IFN-β治疗剂以约6MIU的剂量每周施用一次。62.权利要求60的方法，其中所述IFN-β以约6MIU的剂量每周施用两次。63.权利要求60的方法，其中所述IFN-β治疗剂以约12MIU的剂量每周施用一次。64.权利要求60的方法，其中所述IFN-β治疗剂以约12MIU的剂量每周施用两次。65.权利要求37-64之一的方法，其中所述哺乳动物是人。66.治疗CIDP的方法，包括将药物有效量的IFN-β治疗剂给药患有CIDP的个体，以及进一步将免疫抑制剂给药所述个体或对所述个体进行血浆置换。67.权利要求66的方法，包括给药所述个体选自类固醇，硫唑嘌呤，环孢霉素，环磷酰胺或霉酚酸酯的免疫抑制剂。68.治疗CIDP的方法，包括将药物有效量的IFN-β治疗剂与第二种CIDP疗法联合给药患有CIDP的患者，其中所述IFN-β治疗剂经由非皮下的胃肠外途径给药。69.权利要求68的方法，其中所述第二种CIDP疗法选自给药IVIg；给药类固醇；给药抗炎药或血浆置换。70.治疗CIDP的方法，包括将药物有效量的IFN-β治疗剂与第二种CIDP疗法联合给药患有CIDP的患者，其中每周给药所述IFN-β治疗剂一次。71.权利要求70的方法，其中所述第二种CIDP疗法选自给药IVIg；给药类固醇；给药抗炎药或血浆置换。72.在选自给药类固醇；给药抗炎药；给药IVIG或血浆置换的、用于治疗正在接受第一种CIDP疗法的个体中CIDP的方法中，其中的改进包括给药该个体所述第一种CIDP疗法以及一定剂量的IFN-β治疗剂以便有效缓解CIDP的症状，所述一定剂量的IFN-β治疗剂可有效地明显降低该第一种CIDP疗法的剂量或频率，其中所述IFN-β治疗剂的给药经由非皮下的胃肠外途径。73.在选自给药类固醇；给药抗炎药；给药IVIG或血浆置换的、用于治疗正在接受第一种CIDP疗法的患者中CIDP的方法中，其中的改进包括给药该个体所述第一种CIDP疗法以及每周一次一定剂量的IFN-β治疗剂以便有效缓解CIDP的症状，所述一定剂量的IFN-β治疗剂可有效地明显降低该第一种CIDP疗法的剂量或频率。74.在选自给药类固醇；给药抗炎药；给药IVIG或血浆置换的、用于治疗正在接受第一种CIDP疗法的患者中CIDP的方法中，其中的改进包括给药该个体所述第一种CIDP疗法以及一定剂量的IFN-β治疗剂以便有效缓解CIDP的症状，所述一定剂量的IFN-β治疗剂可有效地明显降低该第一种CIDP疗法的剂量或频率。全文摘要本发明提供了用于治疗患有或易患慢性脱髓鞘性神经病例如CIDP的受试哺乳动物的方法以及用于所述治疗的药物。所述方法包括给药IFN－β治疗剂。文档编号A61K38/00GK1802170SQ03825372公开日2006年7月12日申请日期2003年9月26日优先权日2002年9月27日发明者艾尔弗雷德·桑德罗克申请人:比奥根艾迪克Ma公司