一种治疗便秘、口臭、牙龈肿痛的药物的制作方法

专利名称：一种治疗便秘、口臭、牙龈肿痛的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，尤其是一种治疗便秘、口臭、牙龈肿痛的药物制剂。
背景技术：
对于平素喜食肥腻、辛辣食物的人群来说，常因化热生火、热邪内犯而导致胃肠积热，故又吞酸嗳腐，天长日久便耗津灼液，清浊二气失调，胃脘灼痛，浊气止逆，出现口臭、便秘、牙龈肿痛等症。不仅难于跟人交往，而且倍受病痛之苦。目前治疗便秘或牙龈肿痛的药物较多，且效果不一，但同时兼顾治疗口臭的药物却不多见。为此，有必要研制并开发出能够解除患者病痛及苦恼，且疗效显著、无毒副作用的中药制剂，以满足人们的需要。

发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术之不足，提供一种治疗胃火偏盛，邪热内停，浊气上逆所致的口臭、便秘、牙龈肿痛的复方中药治疗便秘、口臭、牙龈肿痛的复方中药制剂。
本发明的研究人员经多年研究并结合我国中医中药理论，认为导致“口臭”的原因多是平时嗜食辛辣肥腻之食物，久积化热生火或者情志不快，热邪内犯，食积胃中，酸腐嗳气，胃火循行上熏，耗津灼液，甚则牙龈肿痛、化脓渍烂，故见口臭。所以在治疗方法上应以疏散风热，清热凉血，消除伏火烦热，安胃气、驱停水、降浊气为其基本准则，使之达到破浊气，行气消积，泻热通便，益气轻身，荡涤胃肠，推陈致新，安和五脏，降浊消滞的目的。
根据上述原则，本发明通过下列技术方案实现一种治疗便秘、口臭、牙龈肿痛的药物，其特征在于由下列重量份的原料制成大 黄 100-120份 枳 实100-110份茵 陈 100-120份 当 归70-85份牡丹皮 50-60份 秦 艽100-120份木 贼 100-120份 夏枯草100-120份。
本发明采用现有技术中的加工方法制得，即将原料洗净、烘干后，粉成细粉，混合均匀。或者将原料加水煎煮数次，合并煎液，过滤，将滤液浓缩成稠膏，干燥、粉碎，制得医药上可接受的制剂产品。
用本发明所述之配方再配入医用辅料即可制成医药上可接受的任何剂型。
本发明具有下列优点和效果该药物具有行气消积，泻热通便，清热除湿，疏散风热，清热凉血等功效，能解除胃中火热，胃部灼痛，对治疗邪热内犯，食积胃中，胃火逆行上熏，耗津灼液所致的口臭、便秘、牙龈肿痛具有可靠疗效，治愈率达80％以上，男女均可使用，无毒副作用。
具体实施例方式
实施例1按下列配方备料大 黄 100克 枳 实110克茵 陈 100克 当 归85克牡丹皮 50克 秦 艽120克木 贼 100克 夏枯草120克。
用下列方法制得将大黄、牡丹皮、当归研成细粉，待用；将其余原药材加水浸泡4-8小时，煎煮2-4次，每次1-2小时，提取煎煮液，合并各次提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏；将上述细粉与稠膏混匀，经烘干、粉碎、过筛、装入胶囊得1000粒胶囊。
实施例2采用与实施例1相同的方法，按下列配方制得1000片药片大 黄 120克 枳 实100克茵 陈 120克 当 归70克牡丹皮 60克 秦 艽100克木 贼 120克 夏枯草100克。
实施例3
采用与实施例1相同的方法以及现有的冲剂制备方法，按下列配方制得1000袋口服冲剂大 黄 110克 枳 实 105克茵 陈 110克 当 归 78克牡丹皮 55克 秦 艽 110克木 贼 110克 夏枯草 110克。
本发明的主要药效学试验结果如下实验材料1、药物本发明之胶囊，规格0.3g/粒，相当于生药0.725g；市购麻仁胶囊、阿斯匹林、颅痛定片、二甲苯、冰醋酸(分析纯)；美国SIGMA公司生产的角叉菜胶。
2、动物SD大鼠，□级；ICR小鼠□级。
3、仪器BP310S电子天平，YSD-4药理、生理实验多用仪，GJ-8402热板测痛仪，鼠足容积测定器，PC9730型太适牌秒表，手术器械，计时钟等实验室专用。
方法和结果1 、对大鼠大肠运动的影响取合格SD大鼠雌雄各半，50只，试验前正常饲养观察3天，给大鼠腹腔注射25％的1g/kg，麻醉后剪去腹中部的毛，备皮消毒后沿腹中线做5至6cm长的纵向切口，开腹，把内径1mm的塑料管由回盲部插入结肠1cm，结扎固定，塑料导管通过肌肉皮肤从背部引出，以备给药，腹部切口缝合，术后禁食供水。术后第2天随机分组，设对照组(N.S)麻仁胶囊组(0.2g/kg)本发明胶囊高(0.8g/kg)、中(0.48g/kg)低(0.16g/kg)，给药体积5ml/kg，上述药液均含10％墨汁，药液由塑料导管向结肠内注入后立即计时，给药10分钟后猛击动物头部处死，立即开腹，用眼科剪将结肠由肛门至盲肠端分离剪下，在湿润的小木板上仔细分离肠系膜，摆直结肠，用直尺测量结肠总长度和墨汁推进距离，并计算墨汁推进百分率，结果见表1。
试验结果表明，本发明胶囊和麻仁胶囊，均能明显加快大鼠大肠运动，与NS组比较P＜0.01，并且本发明胶囊随剂量增加，作用增强。
表1 本发明胶囊对大鼠大肠运动的影响(墨汁法)(n＝10)结肠总长 墨汁推进距离组别 剂量(g/kg)推进率(％)(cm) (cm)NS 等体积14.33±1.075.18±0.78 36.15麻仁胶囊0.2 14.36±0.958.52±1.35**59.33本发明低0.16 14.01±1.147.29±1.24**52.03中0.48 13.28±1.298.12±0.96**61.14高0.8 13.22±1.448.93±1.13**67.55注与NS组比较**P＜0.012、对小鼠排便时间和数量的影响(炭末法)取合格ICR小鼠50只，雌雄各半，禁食供水12h(腹泻者剔除)随机分为5组，即对照组(NS)，麻仁胶囊组(0.3g/kg)，本发明胶囊低(0.2g/gk)中(0.6g/gk)高(1.0g/kg)，按组别分别ig给药，ig体积为0.4ml/10g，均含炭末0.1g/ml，ig后立即计时，各鼠分别置于铺有滤纸的分隔纸箱中，逐一观察小鼠排黑便的时间，粪便性状，6h内排黑便数目，结果见表2。表2 本发明胶囊对小鼠排便时间和数量的影响(炭末法)n＝10剂量排黑粪时间 6h内排黑粪组别 性状(g/kg) (min) 数(粒)NS等体积 110.5±12.812.0±2.0 成形麻仁胶囊0.384.9±7.4**22.5±3.3**稀软本发明低0.296.5±8.1**18.2±3.0**稀软中0.692.7±9.5**18.6±3.3**稀软高1.080.17±10.0**24.4±3.2**稀软注与NS比较**P＜0.01试验结果表明，本发明胶囊和麻仁胶囊均能明显缩短小鼠排便时间和增加小鼠排便数量，使粪便性状变稀软，本发明胶囊随剂量增大作用增强。
3、对小鼠小肠运动的影响(墨汁法)取合格ICR小鼠50只，雌雄各半，正常饲养观察3天后，禁食供水12h，随机分为5组，每组10只，对照组(NS)，麻仁胶囊组(0.3g/kg)本发明胶囊低(0.2g/kg)、中(0.6g/kg)、高(1.0g/kg)，ig体积(0.4ml/10g)，均含10％墨汁，按上述组别分别ig后立即记时，药后30min，脱胫椎处死动物，打开腹腔轻轻分离肠系膜，剪取上端幽门至下端回育部的小肠，置于托盘上，轻轻铺直，测量小肠总长度及幽门至墨汁前沿的距离，结果见表3。
表3本发明胶囊对小鼠小肠运动的影响(墨汁法)(n＝10)剂量小肠总长度墨汁推进距 推进率组别(g/kg) (cm) 离(cm) (％)NS 等体积43.3±1.822.0±1.30 49.6±1.8麻仁胶囊 0.3 44.9±1.925.7±1.1**57.4±3.0**本发明低 0.2 45.1±1.826.8±1.8**59.5±3.7**中 0.6 46.0±1.526.4±1.6**57.5±4.1**高 1.0 45.6±1.627.5±1.3**60.4±1.5**注与NS比较**P＜0.01试验结果表明，麻仁胶囊与本发明胶囊，均能明显增强小鼠小肠运动，各组与NS组比较P＜0.01，并且本发明胶囊随剂量增加，作用增强。
4、对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响。
取合格SD大鼠，雄性，体重150～190g，正常饲养观察3天，随机分为5组，每组10只，对照组(NS)，阿斯匹林组(0.5g/kg)，本发明胶囊低(0.16g/kg)、中(0.48g/kg)、高(0.8g/kg)剂量组，分别按上述组别ig给药3天，未次给药后1h用1％角叉菜胶于各鼠右后足跖皮下注射致炎(0.1ml/只)，用鼠足容积测定器分别测定各鼠致炎前和致炎后4个时间段的右后足跖容积值(用苦味酸在各鼠踝关节作记号，测量时此线与液面相平)，并计算肿胀率和抑制率□，结果见表4。
试验结果表明，本发明胶囊ig给予大鼠后，能显著抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀，并呈量效相关性。
5、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响。
取合格ICR小鼠50只，雄性，体重25～30g，正常饲养观察3天，随机分为5组，每组10只，对照组(N.S)阿斯匹林组(0.5g/gk)，本发明胶囊表4 本发明胶囊对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10)组致炎后肿胀度(ml X±S)(□％)剂量别 1h3h4h6h等体NS 0.44±0.190.65±0.230.75±0.240.55±0.21积阿斯 0.15±0.08**0.22±0.08**0.27±0.06**0.17±0.08**0.5匹林 (68.3)(68.5)(66.5)(71.3)本发 0.22±0.06**0.28±0.08**0.32±0.08**0.16±0.06**0.16明低 (57.2)(63.1)(63.4)(75.2)0.21±0.09**0.31±0.12**0.37±0.11**0.27±0.09**0.48中(54.8)(54.8)(53.3)(53.5)0.19±0.08**0.28±0.15**0.35±0.15**0.20±0.12**0.8高(60.3)(60.4)(57.0)(65.5)注与NS比较**P＜0.01低(0.2g/kg)，中(0.6g/kg)，高(1.0g/kg)，按上述组别分别予防性ig给药3天，ig体积为0.4ml/10g，未次给药后1h，用100％二甲苯(0.05ml/只)，外擦于各鼠右耳两面充分接触致炎，15min后脱颈椎处死动物，取下左右两耳，用直径8mm打孔器将各鼠两耳同部位等面积切下，立即用电子天平称重，以右耳重减去左耳重差值为肿胀度，并计算抑制率□，结果见表5。
表5 本发明胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10)组别 剂量(g/kg)肿胀度(mg) 抑制率(□％)NS 等体积 9.7±2.1 ---阿斯匹林0.55.2±1.7**47.9本发明低0.27.2±0.9**35.1中0.67.3±1.3**31.9高1.06.8±1.6**36.6注与NS比较**P＜0.016、镇痛试验(热板法)取合格雌性ICR小鼠，正常饲养观察3天，用热板测痛仪(温度55±0.5℃)测定各鼠痛阈值(舔足时间)，凡小于5秒和大于30秒者均弃之不用。筛选合格动物50只，随机分为5组，对照组(NS)，颅痛定组(20mg/kg)，本发明胶囊低(0.2g/kg)，中(0.6g/kg)，高(1.0g/kg)。各组动物于用药前分别测定痛阈值两次，每次间隔1h，取两次痛阈值均数为给药前痛阈(S)，1h后，按组别分别ig给药，立即计时，测定给药后15min，30min，60min3个时间段的痛阈值，同组之间药前药后作配对t检验，结果见表6。
表6 本发明胶囊对小鼠的镇痛作用(热板法)n＝10药前痛阈 药后痛阈值组别 剂量(S) 15min 30min60minNS 等体积 18.8±2.0 18.7±2.319.9±2.119.7±1.9颅痛定 20mg/kg 19.5±2.6 27.4±4.0**25.9±3.0**24.3±2.6**发明低 0.2g/kg 18.8±2.3 26.8±3.0**27.1±2.0**26.8±2.7**中 0.6g/kg 19.9±2.3 27.8±3.3**28.5±3.6**28.4±3.1**高 1.0g/kg 19.7±2.3 27.7±3.5**28.2±3.6**28.0±3.1**注配对t检验，与给药前比较**P＜0.01试验结果表明，本发明胶囊高中低剂量组与颅痛定组均有明显的镇痛作用。
7、对小鼠的镇痛试验(扭体法)取合格ICR小鼠50只，雌雄各半，体重20～24g，随机分为5组，对照组(NS)、阿斯匹林(0.2g/gk)、本发明胶囊低(0.2g/kg)、中(0.6g/kg)、高(1.0g/kg)，各组动物按上述剂量ig给药，药后30min，各鼠腹腔注射0.5％冰醋酸(0.2ml/只)，立即记录30分钟内的扭体次数，结果见表7。
表7 本发明胶囊对小鼠的镇痛作用(扭体法)n＝10组别剂量(g/kg) 扭体次数NS 等体积 43.5±7.4阿斯匹林 0.2 22.3±7.0**本发明低 0.2 30.0±6.5**中 0.6 24.7±5.3**高 1.0 23.7±7.2**注与对照组比较**P＜0.01
试验结果表明，本发明胶囊三个剂量组和阿斯匹林组，均能显著抑制小鼠因腹腔注射冰醋酸引起的扭体次数，经统计学处理P＜0.01，说明本发明胶囊有显著的镇痛作用，并呈量效相关性。
小结本发明有泻浊通便，清热排毒除湿之功效，临床用于治疗便秘，口臭、牙龈肿痛等症。结合本药品的功能主治，特进行了肠功能试验，通便试验，抗炎试验和镇痛试验，结果表明，本药品能明显加快大鼠大肠运动功能，能明显缩短小鼠排便时间和增加小鼠排便数量，使粪便变稀软，能明显增强小鼠小肠运动，本品对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀和对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀均有明显抑制作用，呈现良好的抗炎作用，并有显著的镇痛作用，实验中呈量效相关性。
本发明经临床试验，其结果如下一、试验目的通过本试验进一步客观评价本发明胶囊治疗便秘的疗效及临床用药安全性。并观察有无不良反应，附带观察治疗兼证口臭、牙龈肿痛的疗效。
二、一般资料从云南省中医院、云南省第一人民医院门诊和住院部患者中选择18-65岁的便秘(热秘证)患者200人作为受试观察对象，其中试验组100例，对对照组100例。试验组中男性46例、女性54例，年龄最大65岁，最小21岁，平均44.38岁，病程最长10年，最短0.08年，平均1.804年。对照组中男性58例，女性42例，年龄最大65岁、最小21岁，平均44.65岁，病程最长10年，最短0.08年，平均1.966年。详情见表8。
表8 性别、年龄、病程表性别 年龄例组别 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ＞数 男 女30 40 50 60 65 1 2 3 4 5 5试验100 46 54 13 32 21 24 10 61 13 10 4 6 6对照100 58 42 15 20 32 22 11 59 10 10 7 8 6X2＝2.88 X2＝5.32 X2＝1.52P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05
经统计学处理，P＞0.05，说明两组病例在性别、年龄、病程方面无显著性差异，具有可比性。
三、病例选择及诊断标准(一)诊断标准1、中医诊断标准(1)排便时间延长，每次排便之间隔在72小时以上。(2)便质干结，甚则如羊屎，或团块，排便费力，或排出困难者，或有腹胀或并口干、口臭、小便短赤、心烦不安、舌红、苔黄燥、脉滑数。
2、西医诊断标准按功能性便秘诊断标准执行。
3、中医辩证标准根据本药品的组方及功能主治适用于中医辩证之便秘(热秘证)。热秘证大便干结、排便困难，甚则肛裂便血、腹胀痛、口苦口干、小便短赤，或伴有口臭、牙龈肿痛、舌红、苔黄、脉滑数。
(二)病例选择标准1、纳入病例标准符合功能性便秘病程在1月以上并符合中医辩证为热秘证者可纳入试验病例。
2、排除或剔除病例标准(1)经检查已证实有直肠、结肠器质性病变如肿瘤、克隆氏病、结肠息肉、肠结核、溃疡性结肠炎，予以排除或剔除。(2)年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者，予以排除。(3)合并心血管、肝、肾或造血系统等严重原发性疾病及精神病患者，予以排除。(4)凡不符合纳入标准，不配合观察者；未按规定用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者，予以排除或剔除。
四、观察指标(一)安全性观察(1)、一般体检项目治疗前和治疗期间的一般情况及心率、脉搏、血压。(2)、血常规、试验组做30例，大便常规全做。(3)、肝、肾功能检查试验组做30例。
(二)疗效性观察(1)、排便间隔时间、便质、排便时费力情况、口臭、牙龈肿痛等。(2)、大便常规。
(三)疗效判定标准
1、临床痊愈大便正常或恢复至病前之习惯水平，其它兼症全部消失。
2、显效便秘明显改善，间隔时间及便质接近正常；或大便稍干，排便间隔时间在72小时以内，其它症状大部分消失。
3、有效排便间隔时间较治疗前缩短1天，或便质干结改善，其它兼症均有好转。
4、无效便秘及其它兼症均无改善或反加剧者。
五、临床实施方案1、验证方法采用随机单盲法设试验组及对照组。试验组100例，对照组100例，分别在两家医院进行，采用门诊及住院病例结合。
2、药物选择试验组用本发明胶囊。对照组用湖南省岳阳市中药厂生产的麻仁胶囊。
3、用法、用量、疗程本发明胶囊一日三次，一次2粒，口服，温开水送下，三天为一个疗程，治疗期间不得加用同类药物及治疗方法。麻仁胶囊一日三次，一次2粒，口服，温开水送下，三天为一个疗程，治疗期间不得加用同类药物及治疗方法。
4、不良反应的观察应严密观察全身性或局部性不良反应及程度，一旦出现应积极治疗并作详细记录，严重时可终止试验。应严密观察血、大便常规及肝、肾功能。
六、试验结果(一)总疗效见表9。
表9 总疗效观察表例(％)组别例数痊愈显效有效 无效 总有效率P值试验组 100 22 37 36 5 95.00X2＝2.88对照组 100 18 30 43 9 91.00P＞0.05经统计学处理，P＞0.05，两组疗效无显著性差异，但从总有效率看，试验组(95％)高于对照组(91％)。
(二)主要症状观察见表10。
表10 症状观察表 例(％)总有效症状组别例数 痊愈 显效 有效 无效P值率大便试验组 100 332836397.00X2＝4.68间隔时间对照组 100 252344892.00P＞0.05大便试验组 99173046693.94X2＝2.149性状对照组 100 15254911 89.00P＞0.05X2＝1.052腹胀试验组 9320253513 86.028痛对照组 9517224016 83.16P＞0.05口干试验组 9519244111 88.42X2＝3.948口臭对照组 9314194020 78.49P＞0.05X2＝3.322牙龈试验组 57181620394.748肿痛对照组 61151227788.52P＞0.05X2＝4.452小便试验组 9019203813 85.568情况对照组 8617123522 74.42P＞0.05X2＝4.612肛裂试验组 60209 25690.005便血对照组 65165 3113 80.00P＞0.05经统计学处理，均为P＞0.05，两组主要症状疗效无显著性差异，但从总有效北观察，试验组高于对照组。
(三)舌脉、大便常规疗效观察见表11。
经统计学处理，两组在舌质、舌苔的改变上，均为P＞0.05，说明无显著性差异，两组疗效相当。大便常规及脉象观察结果P＜0.05，有显著性差异，说明试验组对大便常规及脉象改善方面优于对照组。
(四)毒副作用观察在100例服本发明胶囊的患者中，随机做30例治疗前后肝、肾功能、血常规检查，均在正常范围，说明本发明胶囊对肝、肾功能及血常规无明显不良影响，试验组中有1例出现腹痛，1例出现大便稀溏，但能耐受，继续服药后，未见加重，不影响疗效观察，疗程结束后，症状消失，其余98例患者未出现明显的不良反应。
表11 舌脉、大便常规疗效表疗前疗后项目组别例数 P值正常 异常 正常 异常X2＝0.874试验组 100 6 9446542舌质对照组 100 8 924159P＞0.05X2＝0.054试验组 100 3 9734669舌苔对照组 100 14864357P＞0.05X2＝5.626试验组 100 0 100 43574脉象对照组 100 0 100 2773P＞0.05X2＝9.091试验组 100 77239642大便Rt对照组 100 75258515P＞0.05七、讨论1、通过对100例患者服用本发明胶囊(试验组)及100例服用“麻仁胶囊”(对照组)的临床观察证明，试验组与对照组总疗效经统计学处理，P＞0.05，无显著必差异，说明疗效基本一致，但从总有效率观察，试验组(95％)高于对照组(91％)。
2、从主要症状的疗效观察，经统计学处理，均为P＞0.05，无显著性差异，说明疗效基本一致，但从总有效率观察，试验组优于对照组。
3、从舌脉、大便常规观察，两组在舌质、舌苔的改变上，均为P＞0.05，说明无显著性差异，两组对舌质、舌苔的改善情况基本一致。大便常规及脉象观察，P＜0.05，有显著性差异，说明试验组对大便常规及脉象的疗效优于对照组。
4、在100例服用本发明胶囊的患者中，随机做30例治疗前后肝、肾功能及血常规检查，均在正常范围，说明本发明胶囊对肝、肾功能及血常规无明显不良影响。试验组中有1例出现腹痛，1例出现大便稀溏，但能耐受，继续用药后，未见加重，不影响疗效观察，疗程结束停药后，症状消失，其余98例患者未出现明显的不良反应。
八、结论本发明具有清热除湿、泻浊通便、排毒之功效。经临床试验，证实该药疗效确切，服用方便，无毒副作用，是治疗便秘、口臭、牙龈肿痛之良药。
权利要求
1.一种治疗便秘、口臭、牙龈肿痛的药物，其特征在于由下列重量份的原料制成大 黄 100-120份枳 实100-110份茵 陈 100-120份当 归70-85份牡丹皮 50-60份 秦 艽100-120份木 贼 100-120份夏枯草100-120份。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于采用现有技术中的加工方法制得，即将原料洗净、烘干后，粉成细粉，混合均匀；或者将原料加水煎煮数次，合并煎液，过滤，将滤液浓缩成稠膏，干燥、粉碎，制得医药上可接受的制剂产品。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于用所述之配方再配入医用辅料即可制成医药上可接受的任何剂型。
全文摘要
本发明提供一种治疗便秘、口臭、牙龈肿痛的药物，由大黄、枳实、茵陈、当归、牡丹皮、秦艽等味药制成。具有行气消积，泻热通便，清热除湿，疏散风热，清热凉血等功效，能解除胃中火热，胃部灼痛，对治疗邪热内犯，食积胃中，胃火逆行上熏，耗津灼液所致的口臭、便秘、牙龈肿痛具有可靠疗效，治愈率达80％以上，男女均可使用，无毒副作用。
文档编号A61P1/10GK1634193SQ20031012102
公开日2005年7月6日 申请日期2003年12月30日 优先权日2003年12月30日
发明者张琼芳 申请人:张琼芳