专利名称：动脉瘤的治疗装置和方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗血管动脉瘤和其它相似血管异常的方法和装置。
背景技术：
下面的背景技术描述可以包括在本发明前相关现有技术中未知、但由本发明提供的洞察结果、发现、理解或公开内容。下面特别指出了本发明中的某些这类贡献，而本发明的其它这类贡献可以从上下文中显而易见。
心血管系统在正常起作用时给身体的所有部位提供营养物并携带废物从这些部位离开以便消除它们。它基本上是一个密封的系统，包括作为提供压力以使血液通过血管的泵的心脏、称作动脉的引导离开心脏的血管和称作静脉的使血液返回心脏的血管。在心脏流出的一侧上是称作主动脉的大血管，从主动脉发出许多动脉导向身体的所有部位，包括器官。当动脉接近它们所供血的区域时，它们变小而成为小动脉，更小的动脉称作微动脉，其最终与毛细血管连接。毛细血管是微小的血管，其中进行包括氧在内的营养物向外扩散和包括二氧化碳在内的废物向内扩散。毛细血管与称作微静脉的微小静脉连接。微静脉与较大静脉连接，其通过一对称作下腔静脉和上腔静脉的大血管使血流返回到心脏。
参照附
图1，动脉1和静脉包括称作被膜的三层。称作内膜的内层2是薄和平滑的、由内皮和位于富含弹性纤维和胶原纤维的结缔组织膜上的其余部分构成，所述的弹性纤维和胶原纤维分泌生物化学物质以便通过抑制血小板聚集和调节血管收缩和血管舒张来执行诸如预防血液凝集这类功能。称作中膜的中层由平滑肌4和弹性结缔组织5构成并提供大部分血管围。称作外膜的由结缔组织形成的薄外层6使血管与周围组织固定。
中膜3区分动脉与与静脉，动脉的中膜较厚以经受由心脏施加于动脉壁上的较高血压。坚韧的弹性结缔组织给动脉1提供足够的弹性以经受血压和随心室收缩发生的血量突然增加。
当动脉壁、尤其是该壁的中膜3脆弱时，血压可以使动脉1中脆弱的区扩张或膨胀，可形成称作颅内小动脉瘤或囊状动脉瘤的搏动囊7(附图2)。如果动脉1的壁环绕动脉1边缘膨胀，那么将其称作梭形动脉瘤8(附图3)。如果脆弱导致动脉中膜的纵向撕裂，那么将其称作壁间动脉瘤。囊状动脉瘤通常在位于脑周围的动脉杈9(附图4和5)上。壁间动脉瘤通常在胸主动脉和腹主动脉中。可以导致疼痛的动脉瘤对周围组织的压力、尤其是搏动也可以导致组织损害。然而，动脉瘤通常是无症状的。动脉瘤附近的血液可以变成涡流，这种涡流可能导致形成血块，被携带至不同身体器官，在所携带至的不同身体器官中，它们可以导致不同程度的损害，包括脑血管意外、心肌梗死和肺栓塞。动脉瘤一旦撕裂并开始渗漏血液，该病症可能危及生命，有时在大约几分钟内迅速致命。
因为静脉内的血压相对较低，所以静脉″动脉瘤″是不存在的，因此本发明的描述涉及动脉，但如果有用，那么应理解将本发明的描述应用在静脉内也属于本发明的范围。
动脉瘤的原因仍然处于研究中。然而，研究人员已经鉴定了与可以导致动脉瘤的血管结缔组织中的脆弱相关的基因。还确定了与动脉瘤相关的其它危害因素，诸如高脂血症；动脉粥样硬化；脂肪膳食；血压升高；吸烟；创伤；某些感染；某些遗传疾病，诸如马方综合征；肥胖；和缺乏锻炼。大脑动脉瘤在一些健康和相对年轻的人、可能是在三十出头的年轻人中发生并不罕见，且与许多过早死亡有关。
动脉瘤、即血施加于脆弱动脉壁上导致的动脉扩宽自人类步入工业化社会以来就始终在发生。在现代社会，已经提出了许多治疗动脉瘤的方法，例如Greene，Jr.等在美国专利US 6,165,193中提出了在大小和形状上与动脉瘤基本一致的定制的可压缩泡沫植入物，通过使特定的动脉瘤或待治疗的其它血管部位成像并模塑它们来生产该植入物。这种方法复杂而又昂贵。其它专利中公开了将诸如支架或气囊这类装置(Naglreiter等，美国专利US 6,379,329)导入动脉瘤，随后将水凝胶导入支架区以尝试修复缺损(Sawhney等，美国专利US6,379,373)。
其它专利中提示了将诸如支架这类带有药物或其它生物活性物质涂层的装置导入动脉瘤(Gregory，美国专利US 6,372,228)。其它方法包括尝试通过将自硬化或自固化材料经导管导入动脉瘤来修复动脉瘤。一旦所述材料在原位固化或聚合成泡沫塞，则可以通过使腔经过该塞来重新疏通血管(Hastings，美国专利US 5,725,568)。
另一组专利更具体地涉及囊状动脉瘤并教导了将诸如线、金属线或卷曲材料这类装置(Boock美国专利US 6,312,421)或纤维编织袋(Greenhalgh，美国专利US 6,346,117)这类装置导入动脉瘤腔以填充动脉瘤内的空间。导入的装置可以携带水凝胶、药物或其它生物活性物质以稳定或强化动脉瘤(Greene Jr.等，美国专利US 6,299,619)。
本领域中已知的另一种治疗方法包括将铂微线圈与包括生物相容性聚合物和生物相容性溶剂的栓塞形成组合物一起经导管递送入动脉瘤腔。认为沉积的线圈或其它非颗粒活性剂起格子的作用，在其附近聚合物沉淀生长，由此使血管栓塞形成(Evans等美国专利US6,335,384)。
本发明理解，这类方法和装置存在各种问题。例如，如果要求动脉瘤治疗成功，那么任何植入装置必须长期存在于体内且由此必须抗排斥并且不会降解成产生不良副作用的物质。尽管铂线圈在这方面明显令人满意，但是它们本身昂贵且动脉瘤周围血液的搏动可能产生诸如线圈移动、不能完全密封动脉瘤或血块碎裂这类困难。如果植入物不能完全封闭动脉瘤并有效对动脉瘤壁密封，那么搏动的血液就可能从植入物周围漏出并使血管壁膨胀，导致动脉瘤在植入物周围重新形成。
已知动脉瘤治疗方法中的许多的递送机理可能是难以理解的、具有挑战性并且耗时。
鉴于本发明认为的现有技术中的这些缺陷，对可以按照防止动脉瘤渗漏或重新形成的方式支撑并密封动脉瘤的低廉动脉瘤治疗方法存在需求。
发明概述本发明解决了难题。本发明解决了提供低廉且可以有效支撑和封闭动脉瘤的动脉瘤的治疗装置和方法的难题。
为了解决这一难题，本发明提供了在原位治疗哺乳动物、尤其是人的动脉瘤的动脉瘤治疗装置，该治疗装置包括至少一个可弹性收缩的植入物，其中该植入物可以从植入物支撑动脉瘤壁的第一种膨胀构造收缩至例如通过载入导管并通过患者脉管系统使可收缩植入物可递送至动脉瘤的第二种收缩结构。根据本发明，有用的动脉瘤治疗装置可以具有足够的弹性或其它机械特性、包括溶胀性以便在动脉瘤腔内恢复至膨胀构造并支撑动脉瘤。优选使该植入物被构造成可使得动脉瘤内的静水压倾向于促使植入物贴紧动脉瘤壁。
本发明的特征在于植入物，或如果使用一个以上的植入物，不应如Greene Jr.等所述的装置那样完全充满动脉瘤或其它血管部位，而应在动脉瘤内且优选在植入物周围保留足够的空间以使血液通过。理想的是将植入物设计成血液的天然搏动可以推动植入物与动脉瘤壁之间的血液以促使成纤维细胞包敷，且如果合适，侵入植入物。
因为本发明的植入物不必准确与动脉瘤的内部局部解剖结构相匹配，且可以由低成本材料生产，所以不必定制它们且可以将它们制成一定范围的标准形状和大小，外科医师或其它医师可以从其中选择一种或多种合适的元件。
此外，优选处理植入物或植入物由促使诸如成纤维细胞迁移的材料形成。另外理想的是使植入物在三维形状及其大小、弹性和其它物理特性方面成形并具有化学或生化上的适当构成以促使最终形成使植入物与动脉瘤壁固定的瘢痕组织。
在优选的实施方案中，可收缩植入物包括可伸展的部分和与可伸展部分整合为一体的茎样突出部分，且它一般可以为蘑菇形状或酒杯形状。可伸展部分能够倚靠在动脉瘤内壁上并支撑它，而外科医师能够控制突出部分以有利于装置的插入和定位。可伸展部分可以包括内表面和外表面，外表面上配有隆起和凹陷以利于动脉瘤内壁与动脉瘤治疗装置的外表面之间的血流。本发明特别优选的实施方案包括一对植入物，它们可以配合起作用以稳定动脉瘤。为了这一目的，使一个植入物定位于动脉瘤弯曲部且该使植入物的伸展部分伸展入动脉瘤以支撑与窦相邻的动脉瘤壁，而另一个植入物载入动脉瘤并使伸展部分支撑面对动脉瘤颈部的动脉瘤壁。一个植入物一般可以为酒杯形状，而另一个植入物一般可以为蘑菇形状。如果合适，可以根据具体情况改变这类形状。
就物理结构而言，所述的动脉瘤治疗装置优选基本上、完全或主要由能够压缩和插入植入用导管的聚合物泡沫或网状生物耐久性弹性基质等制成。此外，该植入物可以由疏水性泡沫制成，例如通过用亲水性材料、任选亲水性泡沫涂敷将这种疏水性泡沫的多孔表面上涂敷成亲水性的。优选整个泡沫在该泡沫的全部孔上带有亲水涂层。
在一个实施方案中，亲水性材料携带例如弹性蛋白这类药理活性剂以促使成纤维细胞增殖。就药理活性剂而言，在本发明范围内还包括硬化剂、炎性诱导剂、能够促使成纤维细胞增殖的生长因子或基因工程和/或基因起作用的治疗剂。所述药理活性剂或多种活性剂优选由植入物在一段时间内分配。Thomson的U.S.PG PUB 20020018884中描述了在适用于实施本发明的复合泡沫亲水相中混入生物活性剂，在下文中更完整地描述。
本发明在另一个方面中提供了治疗动脉瘤的方法，包括下列步骤a)使待治疗的动脉瘤成像以确定其大小和局部解剖结构；b)选择权利要求1的用于治疗动脉瘤的动脉瘤治疗装置；和c)将动脉瘤治疗装置植入动脉瘤。
优选该方法进一步包括d)将动脉瘤治疗装置填充入导管；e)使导管穿过动脉到达动脉瘤；和f)使动脉瘤治疗装置在动脉瘤内定位并释放。
一旦使用诸如磁共振成像(MRI)、计算机体层摄影扫描(CT扫描)、使用造影剂的x-射线成像或超声这类合适的成像技术鉴定了动脉瘤并对其进行治疗，则外科医师就可以选择他或她感觉在形状和大小上最适合于动脉瘤的植入物。可以单独使用一个或多个植入物或本发明的动脉瘤治疗装置还可以包括放置在动脉腔内的鞘以覆盖动脉瘤的窦。优选所述的鞘是开孔的以便至少允许有限的血流进入动脉瘤。然后将选择的植入物或多个植入物以压缩状态填充入血管内导管。如果需要，可以将预压缩构造的植入物装入无菌包装以备填充入导管。另一方面，可以获得膨胀状态的植入物，此外，可以优选获得在无菌包装中的植入物且外科医师可以在植入操作位点使用合适的装置压缩植入物以便可以将其填充入导管。
将植入物填充入了导管，然后使用本领域中公知的任意合适的技术使该导管迂回穿过动脉到达病损动脉的患病部分。然后使用导管插入植入物并使其在动脉瘤内定位，如果使用一个以上植入物，则每次插入一个植入物。当植入物以压缩状态从导管中被释放时，它膨胀并操纵其进入合适的位置，在该处它可以起支撑动脉瘤的作用。这一位置可以不是作为由自然力、尤其是血流使植入物运动的结果而到达的最终位置。
附图简述下文通过实例并参照附图详细描述本发明的一个或多个实施方案和实施和使用本发明的方法以及所关注的实施本发明的最佳方式，其中附图1是为解释动脉的解剖结构而部分切开的带有层的动脉的侧视图；附图2是带有囊状动脉瘤的动脉的纵截面；附图3是带有棱形动脉瘤的动脉的纵截面；附图4是动脉杈处的俯视图；附图5是在杈点处带有囊状动脉瘤的动脉杈处的俯视图；附图6是如带有平底的碗形的本发明动脉瘤治疗植入物实施方案的侧视图，其中从碗的顶部伸出有中心突起；附图7是附图6中解释的实施方案的俯视平面图；附图8是如酒杯形的、带有基座部分、柱部分和具有基本上凸面圆侧壁的碗部分的本发明实施方案的透视图；附图9是囊状动脉瘤的纵截面和与本发明以膨胀状态植入囊状动脉瘤的本发明实施方案相对应的动脉节段；附图10是与附图9中解释相似的动脉纵截面，该附图进一步解释了为覆盖动脉瘤颈部而在动脉腔内添加的鞘；附图11是与附图9中解释相似的动脉纵截面，该附图进一步解释了使用肋条的本发明实施方案；附图12是与本发明附图6相似的本发明实施方案的侧视图，其中碗的底面是圆形的；附图13解释了带有支架样结构的酒杯形的本发明可选的实施方案；附图14是与附图13相似的本发明实施方案的透视图，其中碗部分的侧壁基本上是直的；附图15是与附图13相似的本发明实施方案的透视图，其中碗部分的底部带有钝形弯曲且几乎没有或没有侧壁；附图16是本发明子弹形的纵切面的实施方案的侧视图；附图17是附图16中解释的本发明实施方案的底视图，该附图进一步解释了截面的模式；附图18是与附图16实施方案相似的本发明可选实施方案的侧视图，其中截面被空间分隔；附图19解释了与附图18实施方案相似的本发明实施方案，其中上部和下部是关于通过植入物中心的平面的镜像；附图20是附图19中解释且沿线20-20观测到的中心部分的截面图，其中各截面仅沿周长排列；附图21是附图19中解释且沿线20-20观测到的中心部分的截面图，其中各截面通过该实施方案的整个截面排列；且附图22-24解释了适用于本发明方法应用或作为本发明设备部件的多孔弹性植入物的几种实施方案。
发明详述本发明涉及用于在原位治疗动脉瘤的系统和方法。正如下文详细描述的，本发明提供了动脉瘤治疗装置，包括一种或多种设计用来可借助于血管内导管持久插入动脉瘤的植入物。可以制成具有不同大小和形状的下文详细描述的植入物。外科医师能够选择最佳的大小和形状治疗患者的动脉瘤。一旦插入，则本发明的动脉瘤治疗装置用于对动脉瘤的脆弱壁提供物理性支撑并减少或消除对这些壁产生的脉压。此外，本发明的动脉瘤治疗装置可以携带可以在患病部位释放用于各种治疗的广泛有益药物和化学物质中的一种或多种，诸如辅助愈合、促进动脉瘤瘢痕形成、防止进一步的损害或降低治疗失败的危险。使用本发明的装置和方法，通过局部释放这些药物和化学物质，可以减少它们的全身副作用。
可以使用附图6中解释的植入物10的优选实施方案获得这类理想的有益效果。植入物10可包括由聚合物泡沫或网状生物耐久性弹性基质或其它合适材料制成的基体，且可以用于通过导管插入动脉瘤。优选的泡沫是可压缩的轻量材料，选择它是因为其在动脉瘤内膨胀以提供对动脉瘤脆弱壁的支撑，但不会过度膨胀和撕裂动脉瘤。另外，在愈合过程的大部分情况中，植入物10不能占据动脉瘤的整个空间，因为这会使流过动脉瘤的血流停止，而血流愈合过程必不可少的。然而，植入物10应足够大以减弱血管壁上的脉压，从而降低动脉瘤的其它损害和渗漏的危险。
一种以上植入物可以用于单一动脉瘤。就动脉瘤部位的宿主动脉正常外周外部的异常结构的体积而言，在原位的植入物的体积优选明显小于动脉瘤的体积，例如不超过动脉瘤内部体积的90％，更优选不超过75％。然而，各植入物的体积优选不超过动脉瘤内部体积的约60％，更优选占动脉瘤内部体积的约10-约40％。
就发生炎症反应的情况而言，应使血液流至动脉瘤。如果外科医师确定动脉瘤可以控制血流，那么外科医师就会使用下述允许血液流动的植入物实施方案。然而，如果动脉瘤渗漏或外科医师确定动脉瘤壁过薄而不能控制血流，那么外科医师就可以选择封闭动脉瘤的实施方案。
可以支持成纤维细胞和其它细胞侵入的植入物的应用使得该植入物在一定时候成为愈合动脉瘤的组成部分。还可以将弹性蛋白涂敷在植入物上，从而提供另外的凝块形成途经。
植入物还可含有不透射线的物质以便通过放射照相术或超声进行观察，从而确定植入物的方向、位置和其它特征。
再次就附图6和7而言，解释的植入物10可以由如下所述的复合亲水材料涂敷的疏水泡沫或本文所述的其它合适的材料制成且形成如倒伞形或带有直立在碗上的中心突起12的碗形。植入物10在外部一般凸面16上具有平坦区域14，并具有一般为凹面的内表面18。围绕上表面16周边的从上表面16向上延伸的为从平坦区域14向外弯曲的侧壁20。如果需要，可以在内表面16上配备强化肋条(未显示)以增加碗的总体弹性，从而增强其在原位膨胀成形的能力。
在本发明的一个实施方案中，突起12的宽度或厚度足以对植入物提供结构支撑并能够通过控制突起12远端有效操纵植入物10。为了这一目的，突起12可以具有根据侧壁20确定的直径的约10-40％的厚度。然而，在应用中，该突起可以更厚或更窄以用于所需目的、诸如支撑或可收缩能力以便插入导管。在所示的实施方案中，植入物10的外表面21相对平滑且用于接触动脉瘤的大部分内壁。
如果需要，可以在制成植入物后与诸如本文所述的那些功能活性剂涂敷外表面16和21，任选使用将所述功能活性剂固定在表面和与外表面相邻的泡沫孔上的佐剂，其中所述活性剂可以迅速被利用。如上所述，这类区别于在泡沫植入物内且优选在其全部孔上涂敷的内涂层的外涂层可以包括血纤蛋白和/或促进成纤维细胞生长的其它活性剂。
正如附图7中所示，植入物10一般为如在平面上观察到的圆形。然而，植入物10可以具有平面上任意所需的形状，不过，优选对称形状，诸如椭圆形或卵圆形。尽管如此，但如果需要的话可以使用多边形，诸如六边形、八边形或十二边。此外，可以理解平面上的截面形状不必是几何学上规则的。例如，由于将网状生物耐久性弹性基质、聚合物泡沫或相差无几的可裂解材料用作植入物的主要结构材料，所以如果需要，外科医师易于在植入前将该植入物修整成形以便例如适合动脉瘤内的不规则结构，可能在内壁20上制成凹面的咬合形状切口。
在附图8中解释的本发明的可选实施方案中，将植入物22制成与酒杯极为相似的形状。更具体地说，植入物14包括基本上平坦的基底部24、柱26和碗28。基底部24可以具有任意的几何形状，在所解释的本发明实施方案中，基底部24为圆形。从基底部24中心突起并与基底部24整合为一体的是柱26。柱26的内壁30可以是直的或作为优选的实施方案带有适度的凹陷。与距基底部24最远的端上的柱26连接并与之整合为一体的是碗28。碗28带有圆底32，其侧壁34从圆底32向上伸展，在碗28内该侧壁限定有空隙36。柱26与碗28基本上在底部32中心处连接。
在附图6中解释的实施方案中，侧壁34使圆底32的弯曲部分延长，使得侧壁34具有凸面形状。凸面壁32可以有助于血液在动脉瘤7内流动，同时提供调节动脉瘤内产生的压力的方式。例如，内壁34的凸面形状与动脉瘤颈部附近的内壁形状近似且有助于减轻那些壁上的压力，以取代动脉瘤7内定向于动脉瘤颈部的压力。此外，在碗28内定向的压力将转向壁46的内表面47。
植入物22的每个区用于特定的目的。将碗28插入动脉瘤并提供对动脉瘤壁的支撑。柱30提供对动脉瘤颈部的支撑。基底部24可以保留在动脉瘤外部，于受侵害的动脉腔中，并用于使植入物22保持在原位。此外，如果需要，在植入物22的某些变化形式中，基底部24可以贴着动脉瘤窦和周围的动脉壁放置，并用于封闭动脉瘤。
植入物10和22易于由低成本的材料制成，由此可以将其制成一定范围或一套不同大小和形状，外科医师可以从中选择一种或多种用于具体的治疗。正如Greene等教导的情况中所述，不必在制备植入物前绘制动脉瘤的图。这类的一套中多种大小、例如2-10种不同大小和还可能在一种或多种特定大小中存在的不同形状、例如2-6种不同形状可以用于一定范围的疾病且还特别具有用于急诊治疗的价值。
外科医师可以将所述的植入物以单一或与一种或多种其它植入物组合植入所治疗的特定动脉瘤。一旦使用诸如磁共振影像(MRI)、计算机体层摄影扫描(CT扫描)、使用造影剂的x-射线成像或超声这类合适的成像技术鉴定了动脉瘤，那么外科医师就可以选择他感觉在形状和大小方面均最适合于动脉瘤的植入物或多种植入物或装置。然后将选择的植入物或多种植入物以压缩状态填充入血管内导管。可以将植入物在含有预压缩的填充入导管的植入物的无菌包装形式销售。或者，可以将膨胀状态的植入物以无菌包装形式销售，外科医师可以在植入操作位点使用例如环、漏斗或斜槽钩这类装置压缩植入物以填充入导管。
一旦将植入物填充入导管，则使用本领域各种任意常用的技术使导管迂回通过动脉到达受侵害动脉的患病部分。然后使用导管插入植入物并使其在动脉瘤内定位。一旦植入物从其压缩状态释放，则使其膨胀并稳定动脉瘤。
就附图9而言，可以观察到位于囊状动脉瘤7中的植入物10和22。在该实例中，外科医师已经植入了抵住距离动脉瘤7颈23最远的动脉壁的植入物10和位于颈23区中并从窦向外延伸入下面的动脉的植入物12。
根据本发明的教导，当植入物10和12在原位适当就位时，它们可以立即防止动脉瘤壁受到动脉瘤内血液搏动压力的影响，否则，这些压力可能利用已经膨胀的动脉瘤壁上的特别脆弱对动脉瘤产生严重损害。尽管壁如此受到保护，但是任选包括在植入物或每种植入物上带有一种或多种药理活性剂的植入物10和12的存在刺激了成纤维细胞增殖、植入物周围瘢痕组织生长和最终动脉瘤的固定化。
因为植入物各自优选基本上小于动脉瘤自身且是轻量的并可能相对柔软、仅具有在原位维持其形状的足够弹性，所以在植入过程中或随后植入物破裂乃至进一步使动脉瘤恶化的危险程度较低。
可以将植入物10和植入物22联用，其中植入物10的突出部分12至少部分适合于植入物22的内部空隙。或者，正如附图9中解释的，植入物10可以位于植入物22以上，其中植入物10与植入物22有小的接触或不接触。
或者，正如附图10中解释的，将与诸如由Boston ScientificCorporation提供的半圆形截面的鞘38组合的植入物施用在动脉壁上，使得动脉瘤的颈23基本上位于鞘38中间的中心处且到达动脉瘤的血流被截断。或者，鞘38可以开孔以使血液流入动脉瘤。
在附图11中解释的本发明另一个可选的实施方案中，植入物110和122具有装肋条的外表面，肋条140之间的凹处提供了低压血流动的通道142。此外，肋条对植入物110和122的壁提供了强化作用。
这类带肋条的植入物可以部分或完全由非泡沫的材料制成。例如，作为伞形，肋条可以由从中心支柱放射出并可向中心支柱弯曲的支撑杆形成，且肋条之间的区域可以是柔性压片的网状结构。肋条可以位于网状结构内层或外侧。
现在涉及附图12，植入物210与附图6中解释的植入物10相似，区别在于底面218是圆形的，使得底面218的弯曲成为侧壁220的延续部分。底面218和侧壁220可以形成基本上半球形。
将植入物10和210设计成其外表面20、220分别接触动脉瘤1的内壁。中心突起12、212可以提供支撑和对动脉瘤壁产生的力进行分配。另外，一旦插入植入物10、210且其从导管中释放，外科医师就可以使用突起12、212进一步使植入物10、210定位。
附图13中解释的本发明实施方案具有在肋条样支撑元件之间带有开放空间的骨骼结构。一旦插入动脉瘤，则肋条140可以支撑动脉瘤壁且如果需要，可以释放一种或多种药理活性剂。肋条之间的空间、诸如142允许血液流过动脉瘤。
在附图14中解释的可选实施方案中，侧壁346从圆底332开始竖直向上伸展，使得侧壁334形成圆柱体。在该实施方案中，侧壁334可以倚靠在动脉瘤的内表面上。
在附图15中解释的另一个可选实施方案中，圆底432具有低于附图8和14中解释的急剧弯曲程度。在本发明的该实施方案中，不存在侧壁。然而，注意到如果必须进一步支撑动脉瘤壁，那么侧壁可以从圆底432开始向上延伸。
附图16和17的实施方案解释了带有全部整体形成的底部552、高度554和上截面56的子弹形插入物550。上截面可以具有任意形状，诸如尖形、平坦形，或作为优选的实施方案，基本上为弯曲形。构成植入物550侧壁的高度554相对竖直且底部552可以具有任意形状，诸如圆形、尖形，或作为优选的实施方案，基本上为平坦形。作为植入物550底视图的附图17表示由植入物550制成的切片558。该切片558生成了植入物560的截面60。这些截面560使植入物550的表面积增加以使动脉瘤和血液更多地接触添加的化学活性剂并使植入物550在膨胀时更好地与动脉瘤的形状一致。
在附图18中解释的类似实施方案中，植入物650的截面660之间具有与章鱼触角或意大利面条相似的空间662。
附图19解释了植入物750，其中上756部分和底752部分基本上为实心的且侧壁包括细条760。正如解释植入物750的两种实施方案的附图20和21中解释的，植入物750的截面可以是空心的762，其中侧壁条760恰好围绕植入物750的周边(附图20)。另一方面，正如附图21中解释的，沿线20-20观察到的截面可以由基本上占据植入物750整个截面的条860构成。
附图22表示由本文其它处所述的合适多孔弹性材料制成的一般为管形的植入物930，它具有外形932，为内部刻塑以强化植入物930的总体可压缩性的竖直圆柱体，带有开口端的空心体积934，也为竖直圆柱体或可以具有任意其它所需的形状。
附图23解释了具有盲空心体积938的子弹样植入物936。附图24解释了带有开口的空心体积942的渐缩的截头锥形植入物940。植入物936和940一般与植入物930相似且所有三种植入物930、936和940均可以具有任意所需的外或内截面形状，包括圆形、正方形、矩形、多边形等。下文描述了其它可能的形状。另一方面，植入物930、936和940可以是″实心的″、具有任意所述的外部形状、完全有多孔材料构成且在宏观等级下缺乏空心的内部。理想的是任何空心的内部不封闭，但宏观下是开放的使流体进入，即流体可以直接进入植入物结构的宏观内部、例如空心的934、938或942且还可以通过其孔的网状结构迁入植入物。
尽管证实植入物922的外周边为明显平滑的，但是植入物922的外周边可以具有用于所需目的的更为复杂的形状，例如波纹形。注意到锥形或子弹形的外部轮廓可以有利于递送，尤其是在已经将一定比例的所用的植入物组递送至靶部位后使后面的植入物随后送达时可能出现对新到达的植入物的留存抵抗的情况。为了这一目的，植入物锥形或子弹形端可以定向于导入器的远端以有利于接受植入物进入动脉瘤空间。
选择空心934、938和942的相对体积以提高可压缩性，同时仍然允许植入物930、936和940抵抗血流。因此，空心体积可以构成任意合适比例的相应植入物体积，例如范围在约10-约90％，其它有用的体积范围在约20-约50％。
正如对本领域技术人员显而易见的，成形植入物可以各自具有任意范围的构造之一，包括圆柱体、锥形、截头锥形、子弹形、环形、C-形、S-形、螺旋状、螺旋形、球形、椭圆形、椭圆体、多边形、星形、上述两种或多种化合物或组合和合适的上述实心和空心实施方案的其它这类构造。优选的空心实施方案具有开口或开放的面以允许流体直接进入植入物主体构造内部。可以参照附图部分中的附图8和附图10-21或如其中所示描述其它可能的实施方案。成形植入物的其它可能的实施方案包括通过折叠、盘绕、渐缩或形成空心等来改变上述构造以便在压缩时提供更致密的与植入物在原位占据的体积相关的构造。特别关注具有完全实心或空心的诸如圆柱形、子弹形和锥形这类相对简单的伸长形状的植入物用于实施本发明。
在用于治疗血管问题的植入物占据体中的各植入物可以与另一种植入物相同或可以具有不同的形状或不同的大小或两者均有。如果需要，共同成形或共同大小的植入物可以用于提供靶体积内良好的填充。
由于成形的植入物具有优点，所以如果需要，它们包括具有如上文所述的材料的化学和微结构的多孔弹性植入物。
本发明还包括大量植入物在治疗动脉瘤或其它靶部位中的应用，例如范围在约2-约100种或范围在约4-约30种。本文所述的植入物930、936和940或其它植入物可以用于该目的。
本发明的某些实施方案包括网状结构的生物耐久性高弹体产品，它们也是可压缩的且在恢复时表现出弹性、具有许多应用且作为实例可以用于控制血管畸形、诸如用于动脉瘤控制、动静脉异常、动脉栓塞或其它血管异常或作为药物活性剂的基质、例如用于递送药物。因此，本文所用的术语″血管畸形″包括、但不限于动脉瘤、动静脉异常、动脉栓塞形成和血管异常。其它实施方案包括用于通过导管、内窥镜、关节镜、腹腔镜、膀胱镜、注射器或其它合适的递送装置进行体内递送的网状结构的生物耐久性高弹体产品且可以将它们令人满意地植入、或使它们接触活组织和流体延长的时间期限、例如至少29天。
正如本发明认可的，在医学领域中需要无害的可植入装置，这类装置可以被递送至患者体内部位、例如人体患者体内的部位、可以占据该部位延长的时间期限而对宿主无害。在一个实施方案中，这类可植入装置最终还可以与组织合为一体、例如向组织内生长。长期以来认为不同植入物能够在局部原位递送生物活性剂且近来将它们用于控制血管内疾病，包括可能危及生命的疾病，诸如脑动脉瘤和腹主动脉瘤、动静脉畸形、动脉栓塞形成或其它血管异常。
理想的是拥有可植入系统，例如，它可任选减缓因添加阻力导致的压力下降产生的血流、任选产生导致凝块形成的即刻血栓形成反应且最终导致纤维化，即允许和刺激天然细胞向内生长并增殖进入血管畸形和定位于血管畸形内可植入装置的空间而以生物健康、有效和持久方式使这类特征稳定且可能确定(seal-off)这类特征。
不受任何特定理论的束缚，例如，认为在原位的具有合适形状的网状弹性基质在流体动力学、诸如脉搏压作用下会导致弹性基质迁移至例如接近壁的周边部位。当将网状弹性基质放入或被携带至导管、例如体液通过的腔或血管时，它提供了对体液、诸如血液流动的即刻阻力。这与炎症反应和因血栓形成反应导致凝块形成的凝固级联活化有关。因此，因可植入装置表面诱发的局部涡流和停滞点可以导致血小板活化、凝固、凝血酶形成和血液凝块。
在一个实施方案中，诸如成纤维细胞这类细胞实体和组织可以侵入和生长入网状弹性基质。在正常的过程中，这类向内生长可以延伸入插入的网状弹性基质的内部孔和空隙。最终弹性基质中可以基本上填充有增殖的细胞向内生长物，这种向内生长物提供可以占据其中部位或空间的团块。向内生长物的组织类型可能包括、但不限于纤维组织和内皮组织。
在另一个实施方案中，可植入装置或装置系统导致细胞向内生长并贯穿于该部位、贯穿于该部位周边或穿过某些暴露表面增殖，由此密封该部位。在一段时间内，这种诱导的因组织向内生长产生的纤维血管实体可以使可植入装置并入导管。组织向内生长可以对可植入装置随时间的迁移产生极为有效的阻力。它还可以防止动脉瘤或其它靶部位再贯通。在另一个实施方案中，组织向内生长物为可以长期无害和/或机械性能稳定的瘢痕组织。在另一个实施方案中，在所述的时间期限内，例如2周-3个月-1年，植入的网状弹性基质被组织、纤维组织、瘢痕组织等完全充满和/或被其包囊。
如上所述，可植入装置的特征、其功能性和与体内导管、腔和空穴相互作用可以用于治疗许多动静脉畸形(″AVM″)或其它血管异常。它们包括AVMs、流入和排出静脉异常、动静脉瘘，例如大动静脉连接异常、腹主动脉瘤内移植物内渗(例如与内移植患者体内发生II型内渗相关的肠系膜下动脉和腰动脉)。
在另一个实施方案中，为了治疗动脉瘤，将网状弹性基质放置在靶部位壁与为治疗动脉瘤插入的移植物元件之间。一般来说，当单独使用移植物元件治疗动脉瘤时，它被向内生长的组织部分包围，这为动脉瘤的再形成或继发性动脉瘤的形成提供了部位。在某些情况中，甚至在植入治疗动脉瘤的移植物后，可能发生不希望的闭塞、流体截留或流体郁积，由此降低植入的移植物的功效。不受任何特定的理论束缚，认为可以通过使用如本文所述的本发明网状弹性基质避免这类闭塞、流体截留或流体郁积且治疗的部位可以完全填充向内生长的组织、包括纤维组织和/或内皮组织，确保防止血液渗漏或出血的危险并有效收缩。在一个实施方案中，通过纤维包囊固定可植入装置且该部位甚至可能或多或少持久地被封闭。
在一个实施方案中，就部位入口内确定的体积而言，使用自身不会以完全充满靶腔或装置系统居留的其它部位的植入装置或装置系统治疗患者。在一个实施方案中，甚至在弹性基质孔被生物流体或组织占据后，可植入装置或装置系统也不会完全充满靶腔或装置系统居留的其它部位。在另一个实施方案中，在原位完全膨胀的可植入装置或装置系统的体积至少小于该部位体积的5％、甚至小于10％。在另一个实施方案中，在原位完全膨胀的可植入装置或装置系统的体积至少小于该部位体积的15％。在另一个实施方案中，在原位完全膨胀的可植入装置或装置系统的体积至少小于该部位体积的30％。
可植入装置或装置系统可以包括一种或至少两种占据空腔中心位置的弹性基质。可植入装置或装置系统可以包括一种或多种位于腔入口的弹性基质。在另一个实施方案中，可植入装置或装置系统包括一种或多种柔性、可能是片装弹性基质。在另一个实施方案中，通过植入部位上合适的流体动力学辅助的这类弹性基质迁移至位于与腔壁相邻。
成形和定大小可以包括使可植入装置与具体患者的具体治疗部位相匹配的定制成形和定大小，正如通过成像或本领域中公知的其它技术测定的。特别地，一种或至少两种包括可植入装置系统用于治疗不需要的腔，例如血管畸形。
现在描述适合于制造植入物的某些材料。用于本发明的植入物或合适的疏水支架包括由生物耐久性聚合物制成的多孔网状聚合物基质，所述的生物耐久性聚合物是有弹性可压缩的以便在递送至生物部位后恢复其形状。可以通过改变原料和/或用于不同功能或治疗应用的加工条件在广泛性能上改造或适应本发明弹性基质的结构、形态和特性。
认为多孔的生物耐久性弹性基质为网状的，因为其微结构或内部结构包括通过构成实心结构的支柱和交叉点的构造结合的互连开孔。连续互连的空隙相是网状结构的主要特征。
用于植入物的优选支架材料具有具备足够和所需液体渗透性的多孔和网状结构，因此选择它以便允许血液或其它适宜的体液在所用植入期过程中进入任选可以含有药物的植入物的内表面。这种情况因存在互连的网状开孔而发生，形成流体通道或提供流体渗透性的所述的互连网状开孔可以使所有流体通过或到达基质内部，用于洗脱药物活性剂、例如药物或其它生物上有用的材料。这类材料可以任选直接或通过涂层与弹性基质内表面固定。在本发明的一个实施方案中，选择植入物的可控制特性以促进在所用植入期限过程中药物释放的速率恒定。此外，可以充分调节通道以允许可以使用满足上述要求的任意各种材料。优选的泡沫或其它多孔材料为可压缩的轻量材料，选择它们是因其在原位的结构稳定性、其支持待递送药物的能力、高液体渗透性和在膀胱内基本上恢复压缩前形状和大小的能力以便在填充合适的物质时提供可以释放入血液或其它流体的生物活性剂储库。合适的材料进一步如下文所述。
用于制造本发明植入物的优选泡沫或疏水性网状和多孔聚合物基质材料是柔性的和有回弹性的，使得植入物也是能够使该植入物被压缩的可压缩材料且一旦释放压缩力，则可以恢复至或倾向于恢复至基本上其原始大小和形状。例如，可以在环境条件、例如在25℃下将植入物从松弛构造或大小和形状压缩至压缩的大小和形状以适合插入膀胱或其它合适的体内递送部位的导入器具。另一方面，可以将植入物以压缩的构造、例如包含在包装中、优选在无菌包装中的形式提供给进行植入手术的医务工作者。用于制造植入物的弹性基质的弹性使其可以在从导入器具内的压缩状态释放后在原位、即在植入部位恢复到工作大小和构造。工作大小和形状或构造基本上与在原位恢复后的原始大小和形状相似。
优选的支架是网状互连的多孔聚合物材料，它具有经受预定生物环境预定植入期限的足够结构完整性和耐久性。就结构和耐久性而言，优选至少部分疏水的聚合物支架材料，不过，可以使用其它材料，条件是它们满足本文所述的要求。有用的材料优选是弹性的，即它们可以被压缩且可以有弹性地基本上恢复到压缩前的状态。可以使用允许生物流体易于进入整个植入物内部的可选多孔聚合物材料，例如机织织物或非机织织物或各种形式的微结构元件的网状复合物。
部分疏水性的支架优选由选择的材料构成，所选择的材料具有足够的耐久性，可以保持植入物不会在生物环境中的植入时间过程中失去其结构完整性的预定植入期限。形成支架的生物耐久性弹性基质在接触生物环境和/或身体压力一定时间期限时不会表现出明显的分解、降解、腐蚀的征兆或明显的与其应用相关的机械特性退化，所述的一定时间期限与使用可植入装置诸如控释或洗脱药物活性剂、例如药物或其它生物上有用的材料的时间期限相当。在一个实施方案中，将接触所需的期限理解为至少29天。这一措施用于消除支架材料可能分解或降解成片段、例如可能具有不希望的作用、诸如产生不希望的组织反应的片段。
就在施用任何可选的内孔表面包衣或涂层前由弹性基质空隙提供的体积而言，用于制造本发明植入物的多孔网状聚合物基质的空隙相、优选连续和互连的空隙相可以包括低至50％体积的弹性基质。在一个实施方案中，恰如定义的空隙相的体积约为弹性基质体积的70％-约99％。在另一个实施方案中，空隙相的体积约为弹性基质体积的80％-约98％。在另一个实施方案中，空隙相的体积约为弹性基质体积的90％-约98％。
如本文所用的，当孔为球形或基本上为球形时，其最大的横向尺寸等于孔的直径。例如，当孔为非球形时，例如椭圆体或四面体，其最大的横向尺寸等于从一个孔表面到另一个孔表面内的最长距离，例如椭圆体孔的主轴长或四面体孔的最长边的长度。对本领域技术人员而言，通常可以根据以微米计的平均细胞直径估计孔的出现率。
在一个实施方案中，用于制造本发明植入物以提供足够的孔的流体渗透性的多孔网状聚合物基质，其孔的平均直径或其它最大横向尺寸约为50μm-约800μm(即约300-25个孔/线性英寸)、优选100μm-500μm(即约150-35个孔/线性英寸)且最优选200-400μm(约80-40个孔/线性英寸)。
在一个实施方案中，用于制造本发明支架部分的弹性基质具有足够的弹性以便为在人体内植入而压缩后进行基本的恢复，例如至少恢复至至少一种尺寸松弛构造大小的约50％，例如，在25℃或37℃下一种低压缩变定，以及足够的强度和流通量以使基质用于控释药物活性剂、诸如药物和用于其它医疗应用。在另一个实施方案中，本发明的弹性基质具有足够的弹性以便为在人体内植入而压缩后至少恢复至至少一种尺寸松弛构造大小的约60％。在另一个实施方案中，本发明的弹性基质具有足够的弹性以便为在人体内植入而压缩后至少恢复至至少一种尺寸松弛构造大小的约90％。
在一个实施方案中，用于制造本发明植入物的多孔网状聚合物基质具有与其其它特性一致的任意合适的堆积密度、也称作比重。例如，在一个实施方案中，堆积密度可以约为0.005-约0.15g/cc(约0.31-约9.4lb/ft3)、优选约0.015-约0.115g/cc(约0.93-约7.2Ib/ft3)且最优选约0.024-约0.104g/cc(约1.5-约6.5lb/ft3)。
所述的网状弹性基质具有足够的拉伸强度，使得它可以在其指定的应用过程和可能需要或理想的加工后步骤中耐受正常手工或机械操作而不会发生撕裂、断裂、破裂、断片或崩解、脱片或脱颗粒或失去其结构完整性。原料的拉伸强度不应高至干扰弹性基质的制造或其它加工。因此，例如，在一个实施方案中，用于制造本发明植入物的多孔网状聚合物基质可以具有约700-约52,500kg/m2(约1-约75psi)的拉伸强度。在另一个实施方案中，弹性基质可以具有约700-约21,000kg/m2(约1-约30psi)的拉伸强度。足够的极限拉伸长度也是理想的。例如，在另一个实施方案中，网状弹性基质具有的极限拉伸长度至少约为100％-至少约500％。
在一个实施方案中，用于制造本发明植入物的网状弹性基质在50％压缩应变下具有约700-约140,000kg/m2(约1-约200psi)的压缩强度。在另一个实施方案中，网状弹性基质在75％压缩应变下具有约7,000-约210,000kg/m2(约10-约300psi)的压缩强度。
在另一个实施方案中，用于制造本发明植入物的网状弹性基质在约25℃下被压缩至其厚度的50％时具有不超过约30％的压缩变定。在另一个实施方案中，弹性基质具有不超过约20％的压缩变定。在另一个实施方案中，弹性基质具有不超过约10％的压缩变定。在另一个实施方案中，弹性基质具有不超过约5％的压缩变定。
在另一个实施方案中，用于制造本发明植入物的网状弹性基质具有约0.18-约1.78kg/线性厘米(约1-约10lbs/线性英寸)的扯裂强度。
一般来说，在一个充分特征化的实施方案中，用于制造本发明植入物或用作实施本发明植入物的支架材料的合适的多孔生物耐久性的网状弹性部分疏水性聚合物基质包括高弹体，这些高弹体具有或可以制成具有本说明书中所述理想机械特性并具有对生物耐久性有利的化学特性，使得它们提供合理预期的足够生物耐久性。
各种网状疏水性聚氨基甲酸酯泡沫适合于该目的。在一个实施方案中，用于本发明多孔高弹体的结构材料为合成聚合物，尤其是、但不限于耐生物降解的弹性聚合物，例如聚碳酸酯聚氨基甲酸酯类、聚醚型氨基甲酸酯类、聚碳酸酯聚硅氧烷类等。这类高弹体一般为疏水性的，不过，根据本发明，可以将它们处理成具有较低疏水性或具有一定程度的亲水性的表面。在另一个实施方案中，可以生产这类具有较低疏水性或具有一定程度的亲水性的表面的高弹体。
为了植入，本发明可以使用制造植入物或材料用的多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性的聚合物支架材料。更具体地说，在一个实施方案中，本发明通过下列步骤提供了包括聚碳酸酯多元醇成分和异氰酸酯成分的生物耐久性弹性聚氨基甲酸酯基质聚合、交联和起泡、由此形成孔、随后使泡沫形成网状而得到生物耐久性网状弹性产品。该产品称作聚碳酸酯聚氨基甲酸酯，为含有由例如聚碳酸酯多元醇成分上的羟基与异氰酸酯成分上的异氰酸酯基形成的尿烷基聚合物。在该实施方案中，所述的方法使用了受控化学以提供具有良好生物耐久性的网状高弹体产品。该泡沫产品中使用了避免其中不需要或有害成分的化学成分。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有至少一种多元醇成分。就本申请的目的而言，术语″多元醇成分″包括每个分子平均含有约2个羟基的分子，即双官能多元醇或二醇；和那些每个分子平均含有约2个以上羟基的分子，即多元醇或多官能多元醇。典型的多元醇类可以每个分子平均含有约2-约5个羟基。在一个实施方案中，作为一种原料，所述的方法使用双官能多元醇成分。在该实施方案中，因为二醇的羟基官能度约为2。在另一个实施方案中，软片段由多元醇成分组成，所述的多元醇一般具有相对低的分子量，一般约1,000-约6,000道尔顿。因此，这些多元醇一般为液体或低熔点固体。这种软片段多元醇被羟基，可以是伯羟基，也可以是仲羟基封端。
合适的多元醇成分的实例为聚醚型多元醇、聚酯型多元醇、聚碳酸酯多元醇、碳氢多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-酯)多元醇、聚(醚-碳酸酯)多元醇、聚(醚-烃)多元醇、聚(醚-硅氧烷)多元醇、聚(酯-碳酸酯)多元醇、聚(酯-烃)多元醇、聚(酯-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇、聚(烃-硅氧烷)多元醇或其混合物。
聚硅氧烷多元醇类为例如烷基和/或芳基取代的含有羟基端基的硅氧烷类的低聚物，所述的硅氧烷类诸如二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或甲基苯基硅氧烷。例如，可以通过在制备聚硅氧烷多元醇成分的过程中使用甲基羟甲基硅氧烷制备每个分子带有的羟基平均数大于2的聚硅氧烷多元醇类，例如聚硅氧烷三醇。
当然，多元醇的特定类型并不限于由单一单体单元制成的那些类型。例如，聚醚型多元醇可以由环氧乙烷与环氧丙烷的混合物制成。另外，在另一个实施方案中，可以通过本领域中公知的方法由上述任意多元醇类制成共聚物或共聚醇类。因此，可以使用下列二元成分多元醇共聚物聚(醚-酯)多元醇，聚(醚-碳酸酯)多元醇、聚(醚-烃)多元醇、聚(醚-硅氧烷)多元醇、聚(酯-碳酸酯)多元醇、聚(酯-烃)多元醇、聚(酯-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇和聚(烃-硅氧烷)多元醇。例如，聚(醚-酯)多元醇可以由环氧乙烷形成的聚醚类的单元与含有乙二醇己二酸酯的聚酯单元共聚合而制成。在另一个实施方案中，所述的共聚物为聚(醚-碳酸酯)多元醇、聚(醚-烃)多元醇、聚(醚-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇，聚(烃-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，所述的共聚物为聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇、聚(烃-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，所述的共聚物为聚(碳酸酯-烃)多元醇。例如，可以通过使1，6-己二醇、1，4-丁二醇和碳氢型多元醇与碳酸酯聚合制成聚(碳酸酯-烃)多元醇。
此外，在另一个实施方案中，多元醇类和共聚醇类的混合物和/或掺合物可以用于本发明的弹性基质。在另一个实施方案中，改变多元醇的分子量。在另一个实施方案中，改变多元醇的官能度。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有至少一种异氰酸酯成分和任选的至少一种增链剂而得到所谓的″硬片段″。就本申请的目的而言，术语″异氰酸酯成分″包括每个分子平均含有约2个异氰酸酯基的分子和那些每个分子平均含有约2个以上异氰酸酯基的分子。异氰酸酯成分的异氰酸酯基与其它组分的活性氢基反应，例如与羟基上的氧结合的氢和与多元醇成分胺基上的氮结合的氢、增链剂、交联剂和/或水反应。
在一个实施方案中，异氰酸酯成分中每个分子的异氰酸酯基平均数约为2。在另一个实施方案中，异氰酸酯成分中每个分子的异氰酸酯基平均数约大于2。
本领域众所周知的量、即异氰酸酯指数为反应可用的配方中异氰酸酯基的数量与能够与例如二醇、多元醇、增链剂和水(如果存在)的反应基这类异氰酸酯基反应的配方中的基团数量的摩尔比。在一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约1.1。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约1.02。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.98-约1.02。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约1.0。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约0.98。
弹性聚氨基甲酸酯可以含有10-70％重量的硬片段、优选15-35％重量的硬片段且可以含有30-85％重量的软片段、优选50-80％重量的软片段。
典型的二异氰酸酯类包括脂族二异氰酸酯类、含有芳香基的异氰酸酯类、所谓的″芳族二异氰酸酯类″及其混合物。脂族二异氰酸酯类包括二异氰酸四亚甲酯、环己烷-1，2-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、二异氰酸六亚甲酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基-双-(对-环己基异氰酸酯)(″H12MDI″)及其混合物。芳族二异氰酸酯类包括对-苯撑二异氰酸酯、4，4′-二苯基甲烷二异氰酸(″4，4′-MDI″)、2，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(″2，4′-MDI″)、2，4-甲苯二异氰酸酯(″2，4-TDI″)、2，6-甲苯二异氰酸酯(″2，6-TDI″)、间-四甲基二甲苯二异氰酸酯及其混合物。
在一个实施方案中，异氰酸酯成分含有至少约5％-50％重量的2，4′-MDI与50-95％重量的4，4′-MDI的混合物。不受任何特定理论束缚，认为在与4，4′-MDI的掺合物中使用较高用量的2，4′-MDI产生较柔软的弹性基质，这是由于因不对称2，4′-MDI结构产生硬片段的结晶性破坏所致。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有优选用于包括二醇类、二胺类、链烷醇胺类及其混合物在内的硬片段的合适的增链剂。在一个实施方案中，增链剂为带有2-10个碳原子的脂族二醇。在另一个实施方案中，二醇增链剂选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、二甘醇、三甘醇及其混合物。在另一个实施方案中，增链剂为带有2-10个碳原子的二胺。在另一个实施方案中，二胺增链剂选自乙二胺、1，3-二氨基丁烷、1，4-二氨基丁烷、1，5二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、异佛尔酮二胺及其混合物。在另一个实施方案中，增链剂为带有2-10个碳原子的链烷醇胺。在另一个实施方案中，链烷醇胺增链剂选自二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二甲基乙醇胺、甲基二乙醇胺、二乙基乙醇胺及其混合物。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有少量任选的组分，诸如多官能羟基化合物或其它具有大于2的官能度的交联剂，例如可以含有用于交联的甘油。在另一个实施方案中，任选的多官能交联剂的含量恰好足以获得稳定的泡沫，即不会塌陷而变成非泡沫样的泡沫。另一方面或此外，可以将脂族和脂环族异氰酸酯类的多官能加合物与芳族二异氰酸酯类一起用于交联。另一方面或此外，可以将脂族和环脂族异氰酸酯类的多官能加合物与脂族二异氰酸酯类一起用于交联。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料为商品聚氨基甲酸酯聚合物，它们是直链非交联的聚合物，因此，它们是可溶性的、可以熔化、易于分析且易于表征。在该实施方案中，原料聚合物提供了良好的生物耐久性。通过下列步骤生产网状弹性基质采用商品聚合物、诸如聚氨基甲酸酯的溶液并将其填充入用确定最终植入物或支架用微结构构造的表面制成的铸模中、使该聚合物材料固化并通过熔化、溶解或使牺牲铸模升华除去牺牲铸模。使用起泡过程的泡沫产品中避免了存在生物上不需要或有害的成分。
其中特别有意义的是热塑性高弹体，诸如聚氨基甲酸酯类，例如，其化学性质与良好的生物耐久性相关。在一个实施方案中，这类热塑性聚氨基甲酸酯高弹体包括聚碳酸酯聚氨基甲酸酯类、聚酯型聚氨基甲酸酯类、聚醚型聚氨基甲酸酯类、聚硅氧烷聚氨基甲酸酯类、含有所谓″混合的″软片段的聚氨基甲酸酯类及其混合物。混合的软片段聚氨基甲酸酯类是本领域技术人员公知的且包括例如聚碳酸酯-聚酯型聚氨基甲酸酯类、聚碳酸酯-聚醚型聚氨基甲酸酯类、聚碳酸酯-聚硅氧烷聚氨基甲酸酯类、聚酯型-聚醚型聚氨基甲酸酯类、聚酯型-聚硅氧烷聚氨基甲酸酯类和聚醚型-聚硅氧烷聚氨基甲酸酯类。在另一个实施方案中，热塑性聚氨基甲酸酯高弹体包括异氰酸酯成分中的至少一种二异氰酸酯、至少一种增链剂和至少一种二醇且可以由上述详细描述的二异氰酸酯类、双官能增链剂和二醇类制成。
在一个实施方案中，热塑性高弹体的重均分子量约为30,000-约500,000道尔顿。在另一个实施方案中，热塑性高弹体的重均分子量约为50,000-约250,000道尔顿。
在一个如本文所述适当表征的实施方案中，用于实施本发明的某些合适的热塑性氨基甲酸酯类包括如Meijs等在美国专利US6,313,254中公开的混合有软片段的氨基甲酸酯类，所述的软片段包括聚硅氧烷与聚醚和/或聚碳酸酯成分；和DiDomenico等在美国专利US6,149,678、US6,111,052和US5,986,034中公开的那些氨基甲酸酯类。
适用于实施本发明的某些商购热塑性高弹体包括由The PolymerTechnology Group Inc.(Berkeley，CA)在BIONATE商标下提供的聚碳酸酯聚氨基甲酸酯类系列。例如，充分表征的等级的聚碳酸酯聚氨基甲酸酯聚合物BIONATE80A、55和90溶于THF、可加工、据报导具有良好的机械特性、无细胞毒性、无致突变性、无致癌性且无溶血性。适用于实施本发明的另一种商购高弹体为生物耐久性医用级聚碳酸酯芳族聚氨基甲酸酯热塑性高弹体的CHRONOFLEXC系列，它们商购自CardioTech International，Inc.(Woburn，MA)。适用于实施本发明的另一种商购高弹体为热塑性聚氨基甲酸酯高弹体的PELLETHANE系列，特别是2363系列产品且更具体地说是由The Dow ChemicalCompany(Midland，Mich.)提供的命名为81A和85A的那些产品。这些商品聚氨基甲酸酯聚合物是直链非交联的聚合物，因此，它们是可溶的、易于分析且易于表征的。
在本发明的另一个实施方案中，用于制造所述植入物的网状弹性基质易于通过本发明的复合装置透过液体、允许包括血液在内的液体流动。所述的网状弹性基质的透水性约为25l/分钟/psi/cm2-约1000l/分钟/psi/cm2、优选约100l/分钟/psi/cm2-约600l/分钟/Dsi/cm2。
实施例-交联网状聚氨基甲酸酯基质的制造将芳族异氰酸酯类RUBINATE 9258(来自Huntsman；包括4，4′-MDI和2，4′-MDI的混合物)用作异氰酸酯成分。RUBINATE 9258含有约68％重量的4，4′-MDI、约32％重量的2，4′-MDI并具有约为2.33的异氰酸酯官能度且在25℃下为液体。将具有约2,000道尔顿分子量的多元醇-1，6-六亚甲基碳酸酯(Desmophen LS 2391，Bayer Polymers)、即二醇用作多元醇成分且在25℃下为固体。将水用作发泡剂。发泡催化剂为叔胺，即33％在二丙二醇中的三乙二胺(Air Products提供的DABCO33LV)。使用基于硅氧烷的表面活性剂(Goldschmidt提供的TEGOSTABBF 2370)。晶胞开放剂为ORTEGOL501(Goldschmidt提供)。还使用粘度抑制剂(Sigma-Aldrich提供的碳酸丙烯酯)。将所用各成分的比例列在表1中。
表1组分 重量份多元醇成分-Desmophen LS 2391 100粘度抑制剂-碳酸丙烯酯 5.76表面活性剂-TEGOSTABBF2370 2.16晶胞开放剂ORTEGOL5010.48异氰酸酯成分RUBINATE 9258 53.8异氰酸酯指数 1.00蒸馏水2.82发泡催化剂0.44使多元醇Desmophen LS 2391在70℃下和空气循环烘箱内液化并将150gms该物质称入聚乙烯杯。将8.7g粘度抑制剂(碳酸丙烯酯)加入到多元醇中并使用安装了混合轴的钻头混合器以3100rpm混合15秒(混合物-1)。向混合物-1中加入3.3g表面活性剂(TegostabBF-2370)并再混合15秒(混合物-2)。向混合物-2中加入0.75g晶胞开放剂(Ortogel 501)并混合15秒(混合物-3)。将80.9g异氰酸酯(Rubinate 9258)加入到混合物-3中混合60±10秒(系统A)。
通过使用小玻璃棒将4.2g蒸馏水与0.66g发泡催化剂(Dabco33LV)在小塑料杯中混合60秒(系统B)。
尽可能快而又不溢出地将系统B倾入系统A且同时使用钻头混合器剧烈混合10秒并将该体系倾入9英寸×8英寸×5英寸的纸板盒，将其用铝箔覆盖。起泡特性如下混合时间10秒；成霜时间18秒；且浮起时间85秒。在泡沫混合后2分钟，将泡沫置于100-105℃下的烘箱内固化60分钟。从烘箱中取出泡沫并在室温下冷却15分钟。用带锯切下皮肤并用手将泡沫压在所有外侧以开放细胞窗。将泡沫放回空气循环烘箱以便在100-105℃下后熟化5小时。
正如通过光学显微镜观察到的，泡沫的平均孔径为150-350μm。
按照ASTM D3574进行下列泡沫测试。使用测定50mm×50mm×25mm的样本测定密度。通过用样品的重量除以样本的体积计算密度；得到的值为2.5lbs/ft3。
使用与泡沫浮起方向平行和垂直切下的样品进行张力试验。从泡沫块上切下各自约12.5mm厚、约25.4mm宽和约140mm长的狗骨形张力样本。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122以500mm/分钟(19.6英寸/分钟)的交叉速度测定拉伸性能(断裂时的拉伸强度和拉伸长度)。从与泡沫浮起的两个正交方向测定的平均拉伸强度为24.64+2.35psi。断裂的拉伸长度约为215+12％。
使用测定50mm×50mm×25mm的样本测定泡沫的压缩强度。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122以10mm/分钟(0.4英寸/分钟)的交叉速度进行本试验。50％的压缩强度约为12+3psi。在40℃下使样品进行50％压缩22小时并释放压力后的压缩变定为2％。
使用测定约152mm×25mm×12.7mm的样本测定泡沫的抗撕裂强度。在各样品的一侧制作40mm切片。使用INSTRON UniversalTesting Instrument Model 1122以500mm/分钟(19.6英寸/分钟)的交叉速度测定抗撕强度。测定的抗撕强度约为2.9+0.1lbs/英寸。在随后的网状形成步骤中，将泡沫块放入压力室，密封室门并维持气密性。使压力降至低于8毫托以基本上除去泡沫中所有的空气。使可燃比的氢气与氧气进入该室3分钟以上。然后用火花塞点燃室内的气体。点火使泡沫晶胞结构内气体爆炸。这种爆炸爆裂了许多泡沫晶胞窗，由此生成了网状弹性基质结构。
使用与泡沫浮起方向平行和垂直切下的网状样品进行张力试验。从泡沫块上切下各自约12.5mm厚、约25.4mm宽和约140mm长的狗骨形张力样本。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model1122以500mm/分钟(19.6英寸/分钟)的交叉速度测定拉伸性能(断裂时的拉伸强度和拉伸长度)。从与泡沫浮起的两个正交方向测定的平均拉伸强度为2.35psi。断裂的拉伸长度约为194％。
使用测定50mm×50mm×25mm的样本测定泡沫网状形成后的压缩强度。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122以10mm/分钟(0.4英寸/分钟)的交叉速度进行本试验。50％下的压缩强度约为6.5psi。
用于本发明的一种可能的材料包括有弹性可压缩的复合聚氨基甲酸酯泡沫，它包括在疏水性泡沫支架上和全部孔表面上涂敷的亲水性泡沫。一种合适的这类材料为Thomson在转让给Hydrophilix，LLC.的美国专利申请公开号20020018884、美国专利US 6,617,014和国际专利申请公开号WO01/74582(申请人Hydrophilix，LLC，
公开日2001年10月11日)中公开并要求保护的复合泡沫，将这些专利申请各自的全部公开内容引入本文作为参考。疏水性泡沫提供了支撑和弹性可压缩性，使得所述植入物能够收缩以便递送并在原位重建。
疏水性泡沫可以用于携带各种治疗上有用的活性剂，例如可以有助于动脉瘤愈合的活性剂，诸如弹性蛋白、胶原蛋白或其它促进成纤维细胞增殖并生长入动脉瘤的生长因子；使泡沫植入物进行非血栓形成的药剂或以促进动脉瘤瘢痕形成的炎性化学物质。此外，亲水性泡沫或其它固定活性剂的装置可以用于携带遗传疗法，例如用于取代缺失的酶、治疗局部水平的粥样硬化斑块并释放诸如抗氧化剂这类活性剂以有助于抗已知的动脉瘤危害因素。
本发明关注的孔表面可以使用包括亲水性泡沫在内的其它装置以使所需的治疗剂与疏水性泡沫支架固定。
植入物内包含的活性剂可以提供动脉瘤内的炎性反应，导致动脉瘤壁形成瘢痕并增厚。可以使用任意合适的诱导炎性的化学物质达到上述目的，诸如硬化剂，如十四烷基硫酸钠(STS)、多碘化碘、高渗盐水或其它高渗盐水溶液。另外，植入物可以含有诱导成纤维细胞增殖的因子，诸如生长因子、肿瘤坏死因子和细胞因子。
本发明者还关注可选的实施方案，其中鉴定了靶动脉瘤并使其成像，可以提供一种或多种定制的接近适合动脉瘤的植入物。例如，可以通过Greene，Jr.等所述的方法制备这类定制的植入物，将该文献的全部公开内容引入本文作为参考。然而，与Greene，Jr.等教导的相反，这类可以为两种或三种或多种分别递送的植入物的复合的定制植入物还包括药理活性剂以便如本文所述促进成纤维细胞侵入并用瘢痕组织封闭动脉瘤，还优选形成足够小于动脉瘤的植入物以允许动脉瘤周围存在有限的血流。
进一步关注进行动脉瘤治疗的医疗设备可以使用计算机控制的系统制成对部位合适的植入物。因此，可以使动脉瘤成像并将影像输入到计算机中。计算机可以制作动脉瘤的虚拟图像。因此，外科医师可以选择他需要的植入物类型、将通用形式装入机器且系统可以根据动脉瘤的图像来定形大小和形状且外科医师可以阅读详细说明。
本发明在另一个方面中提供了治疗或预防从植入的血管内移植物内渗入靶血管部位、例如动脉瘤或腹主动脉瘤的方法，该方法包括将大量多孔弹性植入物以压缩状态递送入靶部位的步骤。植入物的数量可以在约2-约100个的范围，例如约4-约30个或任意其它合适的数量。
有用的情况是植入物可以封闭开放进入动脉瘤部位的供给血管以控制所谓可能因从侧枝动脉回流导致的II型内渗。为了这一目的，内植入物与动脉瘤之间的移植物周围空间可以填满或基本上填满相对比靶部位小的大量植入物。在一个实施方案中，本发明提供了至少某些递送的植入物部分、但并非完全在原位膨胀，从而保留其一定的弹性压缩作为残余压缩。
这类内渗疗法可以在手术后的适宜期限进行，可能是植入内植入物后的数天、数周或数月。另一方面，如果满足合适的标准，可以在内植入物植入时预防性地进行内渗疗法。
本发明还提供了用于进行该方法的设备，该设备包括递送植入物并将适宜数量的植入物递送至靶部位的导入器。
尽管根据对动脉瘤的可应用性描述了本发明，但是可以理解本发明的装置和方法可以用于其它目的，包括治疗肿瘤和治疗损害，诸如动静脉畸形(AVM)、动静脉瘘(AVF)、无法控制的出血等。
本说明书中或本专利申请的其它处参考了美国专利或专利申请、外国或国际专利公开文献或其它公开文献或未公开的专利申请，将它们各自的全部公开内容引入本文作为各相应部分的参考。
在一个实施方案中，当使用多个相对小的植入物时，网状生物耐久性弹性基质可以具有约1-约100mm、任选约3 to 50mm的较大尺寸。
尽管已经描述了本发明的解释性实施方案，不过，当然可以理解本领域技术人员显然可以对本发明进行各种修改。这类修改属于仅由待批权利要求限定和定义的本发明的实质和范围。
权利要求
1.用于在原位治疗哺乳动物、任选人的动脉瘤的动脉瘤治疗装置，该治疗装置包括至少一个有弹性的可收缩的植入物，其中该植入物可以从植入物支撑动脉瘤壁的第一种膨胀构造收缩至使可收缩植入物可递送至动脉瘤的第二种收缩结构，且其中该植入物不完全充满动脉瘤。
2.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物具有足够的弹性或溶胀性以便在动脉瘤的腔内使回复到膨胀的构造。
3.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中使所述植入物成形以便动脉瘤内的水力倾向于推动该植入物抵住动脉瘤壁。
4.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中可收缩的植入物包括可伸展的部分和突出部分，可伸展的部分能够贴紧动脉瘤内壁并对动脉瘤内壁提供支撑，突出部分与可伸展部分整合为一体且能够被控制以插入和定位所述植入物。
5.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物包括有弹性的可压缩的聚合物泡沫。
6.权利要求5的动脉瘤的治疗装置，其中所述的泡沫元件包括疏水性泡沫支架元件，在该元件的泡沫孔表面上、欲形成亲水性的泡沫体内涂敷有任选的亲水性泡沫材料涂层。
7.权利要求6的动脉瘤治疗装置，其中所述的泡沫元件包括在泡沫孔表面和贯穿于整个泡沫孔上涂敷了亲水性泡沫的疏水性泡沫支架元件，其中亲水性泡沫携带药理活性剂、任选的血纤蛋白或成纤维细胞生长因子或它们两者。
8.权利要求1的动脉瘤治疗装置，包括一对配合起作用以稳定动脉瘤的植入物。
9.权利要求8的动脉瘤治疗装置，其中一种植入物、任选一般为酒杯形的植入物可以位于动脉瘤颈部，使可伸展进入动脉瘤的伸展部分支撑与窦相邻的动脉瘤壁，而另一种植入物、任选一般为蘑菇形的植入物可以倚靠住动脉瘤且使伸展部分支撑与动脉瘤颈部相对的动脉瘤壁。
10.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物进一步包括一种或多种生物活性物质，它们选自弹性蛋白、能够促使成纤维细胞增殖的生长因子、药理活性剂、硬化剂、炎性物质、遗传上起作用的治疗剂和基因工程的治疗剂。
11权利要求1的动脉瘤的治疗装置，包括一组多种的植入物，该组中包括不同大小范围的植入物、任选2-约10种不同大小和在所述的一种或多种大小中的不同形状范围的植入物、任选2-约6种不同形状。
12.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中植入物的伸展部分包括与动脉瘤壁接触的凸形外表面和凹形内表面。
13.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中植入物包括带有内表面和外表面的泡沫元件，外表面具有能够允许血流通过动脉瘤内壁与泡沫元件外表面之间的凸凹面。
14.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物是多孔的且允许血流进入植入物内部。
15.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物包括网状生物耐久性弹性基质。
16.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物包括网状生物耐久性弹性基质且该植入物表现出从压缩状态弹性恢复的特性。
17.权利要求1的动脉瘤的治疗装置，包括多种植入物，其中植入物各自具有圆柱体、竖直圆柱体、子弹形、盲空心体积的子弹形；具有任选带有截面是圆形、正方形、矩形、多边形的开口的渐缩的截头锥形。
18.治疗动脉瘤的方法，包括下列步骤a)使治疗的动脉瘤成像以确定其大小和局部解剖结构；b)选择权利要求1的用于治疗动脉瘤的动脉瘤治疗装置；和c)将动脉瘤治疗装置植入动脉瘤。
19.权利要求18的方法，进一步包括d)将动脉瘤治疗装置填充入导管；e)使导管穿过动脉到达动脉瘤；和f)使动脉瘤治疗装置在动脉瘤内定位并释放。
20.治疗动脉瘤的方法，包括下列步骤a)使治疗的动脉瘤成像以确定其大小和局部解剖结构；b)构建待成形以便在原位填充动脉瘤的动脉瘤治疗装置并可通过导管递送，该动脉瘤治疗装置任选为有弹性的可收缩的或溶胀性的以便在原位膨胀成形，且在动脉瘤治疗装置中包括药理活性剂以便在动脉瘤内递送；c)将动脉瘤治疗装置植入动脉瘤。
21.权利要求18的方法，其中使所述的动脉瘤治疗装置成形以允许植入物与动脉瘤壁之间存在有限的血流通道，任选不会明显搏动动脉瘤壁。
22.治疗或预防从植入的血管内植入物内渗漏入靶血管部位、任选动脉瘤的方法，该方法包括将压缩状态的大量多孔和/或网状弹性植入物递送入靶部位的步骤。
23.权利要求22的方法，其中植入物的数量在约2-约100个的范围。
24.权利要求23的方法，其中所述的植入物包括网状生物耐久性弹性基质。
全文摘要
本发明公开了用于原位治疗动脉瘤的动脉瘤治疗装置，包括具有第一种形状和第二种形状的可收缩元件，其中所述的第一种形状为可伸展的几何构造，而其中所述的第二种形状为可装载入导管的可收缩的构造。该动脉瘤治疗装置能够在动脉瘤的腔内回复到第一种形状。某些动脉瘤治疗装置包括可伸展的部分和与这种可伸展部分成为整体的突出部分。可伸展的部分能够贴紧并支撑动脉瘤内壁，突出部分能够由外科医师控制以有利于将该装置插入和定位。其它装置具有相对简单的形状且可以将它们作为一个群体植入部位。本发明还公开了治疗方法。
文档编号A61B17/12GK1717263SQ200380104090
公开日2006年1月4日 申请日期2003年10月23日 优先权日2002年10月23日
发明者P·D·科斯坦蒂诺, C·D·弗里德曼, A·达塔, M·乔丹, Y·克雷斯皮, D·克莱姆普纳尔, I·N·阿斯基尔 申请人:比奥米瑞斯公司