专利名称：体重增加抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及体重增加抑制剂，尤其涉及PPARγ激动剂类物质引起的体重增加的抑制剂，所述抑制剂用于治疗糖尿病等。
背景技术：
考虑到以下实事由于体重增加而变肥胖不仅对美容而言是不需要的，而且还对健康产生更大的危险，引起与生活方式相关的疾病，如糖尿病、高血压、高血脂等；抑制体重增加被认为对降低与生活方式相关的疾病的发病率非常重要。尽管抑制体重增加自然需要足够的锻炼和平衡的饮食习惯，但单独这些对达到目的实际上是不够的，当情形维持不变时，适当控制体重的方法是不容易找到的。
另一方面，患有如糖尿病、高血压、高血脂等与生活方式相关的疾病的患者的体重增加经常导致病情恶化。由于体重增加不仅是通过摄取食物引起的，而且有时是由于给药与生活方式相关的疾病的治疗药引起的，因此抑制患者体重增加对治疗糖尿病、高血压、高血脂等与生活方式相关的疾病也非常重要。
已知被认为是非常好的糖尿病治疗药的胰岛素增敏剂(insulinsensitizrer)(例如，曲格列酮(troglitazone)、帕格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)等)具有PPARγ激动活性(例如，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，284，751-759(1998))。尽管这些药物对治疗糖尿病是有效的，但发现它们中的一些在给药后增加患者体重(WO 93/03724，Diabetes，47，suppl.1，A18，No.69，1998)。这种药物引起的体重增加对糖尿病患者来说是需要尽可能避免的影响之一。这是因为肥胖导致糖尿病加重。
例如，JP-A 5-271228、JP-A 2001-316296等描述了具有血管紧张素II拮抗活性的化合物对循环系统疾病等如高血压、心脏病、中风、肾病、动脉硬化等表现出极好的疗效。另外，JP-A 9-323940描述了包含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有胰岛素增敏活性的化合物等联合的药物，与用作单一药剂的剂量相比，该药物能显著降低每种活性成分的剂量，与使用活性成分作为单一药剂相比，这又能降低副作用的表达，并可有利地用作各种血管紧张素II介导的疾病的预防药或治疗药，尤其是作为与动脉硬化或高血压并发症等有关的动脉高压的预防药或治疗药。
JP-A 2001-316296将肥胖症(其是代谢/营养失调之一)描述为具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的目标疾病。但是，该公布没有报道用具有血管紧张素II拮抗活性的化合物抑制体重增加(尤其是PPARγ激动剂类物质诱导的体重增加)，不管是否观察到超重(包括肥胖)。
发明目的本发明的目的是提供在体重增加抑制方面表现出优异效果的药物。
另外，本发明的目的是提供即使在治疗糖尿病和其它疾病时给药治疗有效的PPARγ激动物质也不会增加患者体重的这类药物。
发明概述本发明的发明人首先发现具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐(下文中有时简写成“具有血管紧张素II拮抗活性的化合物”)能抑制体重增加，这导致完成了本发明。
因此，本发明涉及(1)一种体重增加抑制剂，包含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐，(2)根据上述(1)的抑制剂，其中体重增加发生在达到肥胖之前，(3)根据上述(1)的抑制剂，其中体重增加在肥胖患者中观察到，(4)根据上述(3)的抑制剂，其中肥胖与糖尿病有关，(5)根据上述(4)的抑制剂，还联合包含PPARγ激动剂类物质(PPARγagonist-like substance)，(6)根据上述(1)的抑制剂，其中体重增加由PPARγ激动剂类物质引起，(7)根据上述(6)的抑制剂，其抑制PPARγ激动剂类物质引起的体重增加至不超过约80％，(8)根据上述(1)的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为非肽化合物，
(9)根据上述(1)的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物在分子中具有氧原子，(10)根据上述(1)的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物在分子中具有醚键或羰基，(11)根据上述(1)的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为用式(I)表示的化合物 其中R1表示可形成阴离子的基团或可被转化成能形成阴离子的基团的基团，X表示亚苯基和苯基直接连接或通过具有不超过2个原子链的间隔基(spacer)连接，n表示1或2，环A表示苯环，其任选还具有取代基，R2表示可形成阴离子的基团或可被转化成能形成阴离子的基团的基团，R3表示可通过杂原子连接和可具有取代基的烃基(hydrocarbon residue)，(12)根据上述(1)的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，(13)根据上述(1)的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其盐为氯沙坦(Losartan)、氯沙坦钾(Losartan potassium)、依普沙坦(Eprosartan)、坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)、坎地沙坦(Candesartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、伊贝沙坦(Irbesartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)或他索沙坦(Tasosartan)，(14)一种抑制哺乳动物体重增加的方法，包括对哺乳动物给药有效量的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐，(15)具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐在制备体重增加抑制剂等中的用途。
本发明中的血管紧张素II拮抗活性竞争性或非竞争性地抑制血管紧张素II与血管紧张素II受体在细胞膜上结合。已知具有这种血管紧张素II拮抗活性的化合物具有减弱血管紧张素II诱导的强血管收缩作用和血管平滑肌生长作用的作用，并减轻高血压症状。
本发明中使用的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物可为肽类的或非肽类的，例如，优选为在长期作用时间中有利的化合物如具有拮抗活性的非肽化合物。至于具有血管紧张素II拮抗活性的化合物，分子中具有氧原子的化合物是优选的，尤其是化合物如具有醚键或羰基(羰基可通过共振形成羟基)的化合物是优选的，化合物如具有醚键的化合物或酮衍生物是更优选的，尤其是化合物如醚衍生物是优选的。
至于具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物，咪唑衍生物公开在JP-A 56-71073、JP-A 56-71074、JP-A 57-98270、JP-A 58-157768、USP4,355,040、USP 4,340,598等中，改进的咪唑衍生物公开在EP-253310、EP-291969、EP-324377、EP-403158、WO-9100277、JP-A 63-23868、JP-A1-117876等中，吡咯、吡唑和三唑衍生物公开在USP 5,183,899，EP-323841，EP-409332、JP-A 1-287071等中，苯并咪唑衍生物公开在USP 4,880,804，EP-0392317、EP-0399732、EP-0400835、EP-425921、EP-459136、JP-A 3-63264等中，氮杂茚衍生物公开在EP-399731等中，嘧啶酮衍生物公开在EP-407342等中，喹唑啉衍生物公开在EP-411766等中，黄嘌呤衍生物公开在EP-430300等中，稠合咪唑衍生物公开在EP-434038等中，嘧啶二酮衍生物公开在EP-442473等中，噻吩并吡啶酮衍生物公开在EP-443568中，杂环化合物公开在EP-445811、EP-483683、EP-518033、EP-520423、EP-588299、EP-603712等中。上述化合物的代表性化合物描述在Journal of Medicinal Chemistry，(Vol.39，No.3，pp 625-656，1996)中。对于具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物，除了已知文献中描述的上述化合物外，可使用任何化合物，只要它们为具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物即可，尤其优选使用氯沙坦(DuP753)、氯沙坦钾、依普沙坦(SK&F108566)、坎地沙坦酯(TCV-116)、缬沙坦(CGP-48933)、替米沙坦(BIBR277)、伊贝沙坦(SR47436)、他索沙坦(ANA-756)、奥美沙坦酯和它们的活性代谢物(坎地沙坦、奥美沙坦等)。
另外，至于具有血管紧张素II拮抗活性的非肽化合物，例如，优选使用用式(I)表示的苯并咪唑衍生物或其盐
其中R1表示可形成阴离子的基团或可被转化成能形成阴离子的基团的基团，X表示亚苯基和苯基直接连接或通过具有不超过2个原子链的间隔基连接，n表示整数1或2，环A表示苯环，其任选还具有取代基，R2表示可形成阴离子的基团或可被转化成能形成阴离子的基团的基团，R3表示可通过杂原子连接和可具有取代基的烃基(优选可具有取代基并通过氧原子连接的烃基)。
在上面式(I)中，作为R1的可形成阴离子的基团(具有可释放为质子的氢原子的基团)的例子包括(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酸酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)磷酸基，(5)磺酸基，和(6)包含N、S或O中1个或2个或多个的5至7元(优选5至6元)单环任选取代的杂环基。
“包含N、S或O中1个或2个或多个的5至7元(优选5至6元)单环任选取代的杂环基”的例子包括
等。在R1表示的杂环基和将与杂环基连接的苯基之间的键不仅包括上述碳-碳键合，而且当上式中的g表示-NH-等时包括通过多个氮原子之一的键合。
例如，当R1由下式 表示时，具体地分别存在以下情况 或
通过氮原子键合的其它例子包括 等。
在上式中，g表示-CH2-、-NH-、-O-或-S(O)m-，＞＝Z、＞＝Z’和＞＝Z”表示羰基、硫羰基或任选氧化的硫原子(例如，S、S(O)、S(O)2等)(优选为羰基或硫羰基，更优选羰基)，m表示0、1或2的整数。
至于用R1表示的杂环基，例如，同时具有-NH-基或-OH-基作为质子供体和羰基、硫羰基、亚硫酰基等作为质子受体的基团，如噁二唑酮环(oxadiazolene ring)、噁二唑硫酮环(oxadiazolothione ring)或噻二唑酮环(thiadiazolone ring)是优选的。另外，R1表示的杂环基可通过与环状取代基键合形成稠合环，至于R1表示的杂环基，优选为5或6元环状基团，更优选为5元环状基团。
至于R1表示的杂环基，用下式表示的基团是优选的 其中i表示-O-或-S-，j表示＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，m如上所限定(尤其是2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基(2，5-dihydro-5-thioxo-1，2，4-oxadizole-3-yl)、2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基，在这些中，尤其为2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)。
另外，杂环基(R1)具有如下所述的互变异构体。例如，当下式中的Z＝O和g＝O时，
b′和c′ 中的Z＝O，g＝O时，存在如下所示的三种互变异构体a′， 并且下式 表示的杂环基包括所有上述a’、b’和c’。
作为R1的可形成阴离子的基团可用低级(C1-4)烷基或酰基(例如，低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护，每个基团任选地在可取代位被取代。
任选取代的低级(C1-4)烷基的例子包括(1)任选被1至3个苯基取代的低级(C1-4)烷基，所述苯基任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等，(例如，甲基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)，(2)低级(C1-4)烷氧基-低级(C1-4)烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基等)，和(3)式-CH(R4)-OCOR5表示的基团[其中R4表示(a)氢，(b)碳数为1至6的直链或支链低级烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)碳数为2至6的直链或支链低级烯基或(d)碳数为3至8的环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基等)，和R5表示(a)碳数为1至6的直链或支链低级烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)碳数为2至6的直链或支链低级烯基，(c)被碳数为3至8的环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代的芳基(例如，任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为1至3的低级烷基(例如，苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等)，(d)被碳数为3至8的环烷基或任选取代的芳基(例如，任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为2至3的低级烯基(例如，具有烯基部分如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等的基团，如肉桂基等)，(e)任选取代的芳基(例如，任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基，如苯基、对甲苯基、萘基等)，(f)碳数为1至6的直链或支链低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)，(g)碳数为2至8的直链或支链低级烯氧基(例如，烯丙氧基、异丁烯氧基等)，(h)碳数为3至8的环烷氧基(例如，环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等)，(i)被碳数为3至8的环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代的芳基(例如，任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为1至3的低级烷氧基(例如，具有烷氧基部分如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的基团，如苄氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等)，(j)被碳数为3至8的环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代的芳基(例如任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为2至3的低级烯氧基(例如具有烯氧基部分如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基等的基团，如肉桂氧基等)，或(k)任选取代的芳氧基(例如，任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯氧基或萘氧基，如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等)]。
另外，除了保护基团如上述任选取代的低级(C1-4)烷基和酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)外，作为R1的可形成阴离子的基团可在可取代位具有取代基，如任选取代的低级(C1-4)烷基(其例子包括与作为R1的可形成阴离子的上述基团的保护基团举例相同的“任选取代的低级(C1-4)烷基”)、卤原子、硝基、氰基、低级(C1-4)烷氧基和任选被1至2个低级(C1-4)烷基取代的氨基。
在上述式中，可被转化成作为R1的能形成阴离子的基团(具有可释放为质子的氢原子的基团)的基团可为可转化成能在生物学即生理学条件(例如活体中的反应如通过活体中酶的氧化、还原或水解)下形成阴离子的基团的基团(称为前药)，或可为可转化成能通过化学反应形成R1表示的阴离子的基团的基团(称为合成中间体)，如氰基、N-羟基亚氨基甲基氨基(-C(＝N-OH)-NH2)，或(1)羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酸酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)磷酸基，(5)磺酸基，和(6)包含N、S或O中1个或2个或多个的任选取代的5至7元(优选5至6元)单环杂环基，每个用任选取代的低级(C1-4)烷基或酰基保护。
至于R1，任选用任选取代的低级(C1-4)烷基(如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护的羧基、四唑基或2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基(优选四唑基)、或氰基、或N-羟基亚氨基甲基氨基(优选氰基)是优选的，尤其优选使用氰基。
在上式中，X表示邻近亚苯基和苯基直接连接或通过不超过2个原子链连接(优选直接连接)，至于不超过2个原子链的间隔基，可使用任何构成直链部分的原子数为1或2的二价链，并且间隔基可具有侧链。具体地说，可列举出构成直链部分的原子数为1或2的低级(C1-4)亚烷基、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH＝CH-等。
在上式中，n表示整数1或2(优选1)。
在上式中，环A表示除了取代基R2外任选还具有取代基的苯环，取代基的例子包括(1)卤素(如F、Cl、Br等)，(2)氰基，(3)硝基，(4)任选取代的低级(C1-4)烷基，(5)低级(C1-4)烷氧基，(6)任选取代的氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基(如甲基氨基等)、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基(如二甲基氨基等)、N-芳基氨基(如苯基氨基等)、脂环族氨基(如吗啉代基、哌啶自基、哌嗪基、N-苯基哌嗪基等)等)，(7)式-CO-D’表示的基团[其中D’表示羟基、或烷基部分可被羟基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C1-6)烷氧基羰氧基(如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基等)或低级(C3-6)环烷氧基羰氧基(如环己氧基羰氧基等)取代的低级(C1-4)烷氧基]，(8)可用任选取代的低级(C1-4)烷基(其例子包括与作为R1的可形成阴离子的上述基团的保护基团举例相同的“任选取代的低级(C1-4)烷基”)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护的四唑基、三氟甲磺酸酰胺基、磷酸基和磺酸基。
这些取代基可同时取代苯环上的1至2个可取代位，至于环A除取代基R2外还拥有的取代基，任选取代的低级(C1-4)烷基(如任选被羟基、羧基、卤素等取代的低级(C1-4)烷基)、卤素等是优选的，更优选环A不具有除取代基R2外的取代基。
在上式中，作为R2的可形成阴离子基团(具有可被释放为质子的氢原子的基团)的例子包括(1)任选酯化或酰胺化的羧基，(2)四唑基，(3)三氟甲磺酸酰胺基(-NHSO2CF3)，(4)磷基，(5)磺酸基等，这些基团可用任选取代的低级烷基(其例子包括作为R1的与可形成阴离子的上述基团的保护基团举例相同的“任选取代的低级(C1-4)烷基”)或酰基(例如低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护，可使用任何基团，只要它们为能形成阴离子的基团或为可转化成能在生物学即生理学条件(例如活体中的反应如通过活体中酶的氧化、还原或水解)下或化学上形成阴离子的基团的基团即可。
作为R2的任选酯化或酰胺化的羧基例子包括式-CO-D表示的基团[其中D表示(1)羟基，(2)任选取代的氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)或(3)任选取代的烷氧基{例如(i)烷基部分可被羟基、任选取代的氨基(如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基等)、卤素、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)烷硫基、低级(C3-8)环烷氧基或任选取代的二氧杂戊烯基(dioxolenyl)(如5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂戊烯-4-基等)取代的低级(C1-6)烷氧基，或(ii)式-O-CH(R6)-OCOR7表示的基团[其中R6表示(a)氢，(b)碳数为1至6的直链或支链低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(c)碳数为2至6的直链或支链低级烯基或(d)碳数为3至8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，和R7表示(a)碳数为1至6的直链或支链低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，(b)碳数为2至6的直链或支链低级烯基，(c)被碳数为3至8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代的芳基(例如任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为1至3的低级烷基(例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等)，(d)被碳数为3至8的环烷基或任选取代的芳基(例如任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为2至3的低级烯基(例如具有烯基部分如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等的基团，如肉桂基等)，(e)任选取代的芳基(例如任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基，如苯基、对甲苯基、萘基等)，(f)碳数为1至6的直链或支链低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等)，(g)碳数为2至8的直链或支链低级烯氧基(例如烯丙氧基、异丁烯氧基等)，(h)碳数为3至8的环烷氧基(例如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等)，(i)被碳数为3至8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代的芳基(例如任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为1至3的低级烷氧基(例如具有烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等的基团，如苄氧基、苯乙氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等)，(i)被碳数为3至8的环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选取代的芳基(例如任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯基或萘基)取代的碳数为2至3的低级烯氧基(例如具有烯氧基部分如乙烯氧基、丙烯氧基、烯丙氧基、异丙烯氧基等的基团，如肉桂氧基等)，或(k)任选取代的芳氧基(例如任选具有卤原子、硝基、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基等的苯氧基或萘氧基，如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等)]}]。
至于R2，任选酯化的羧基是优选的，其例子包括-COOH和其盐，-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰氧基甲氧基羰基、1-(环己氧基羰氧基)乙氧基羰基、5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂戊烯-4-基甲氧基羰基、乙酰氧基甲氧基羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、正丁酰氧基甲氧基羰基、异丁酰氧基甲氧基羰基、1-(乙氧基羰氧基)乙氧基羰基1-(乙酰氧基)乙氧基羰基、1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基、环己基羰氧基甲氧基羰基、苯酰氧基甲氧基羰基、肉桂氧基羰基、环戊基羰氧基甲氧基羰基等，可使用任何基团，只要它们为可形成阴离子(例如COO-、其衍生物等)的基团或可转化成能在生物学即生理学条件(例如活体中的反应如通过活体中酶的氧化、还原或水解)下或化学上形成阴离子的基团的基团即可，或它可为羧基或其前药。
至于R2，优选为式-CO-D表示的基团[其中D表示(1)羟基或(2)烷基部分可被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C3-8)环烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰氧基(如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基等)、低级(C3-8)环烷氧基羰氧基(如环己氧基羰氧基等)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基取代的低级(C1-4)烷氧基]，尤其优选为低级(C1-4)烷基(优选甲基或乙基)酯化的羧基。
在上式中，R3表示的“可通过杂原子连接并可具有取代基的烃基”中的“烃基”的例子包括(1)烷基，(2)烯基，(3)炔基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)芳烷基等，并且尤其优选为烷基、烯基和环烷基。
(1)烷基可为碳数为约1至8的直链或支链低级烷基，其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
(2)烯基可为碳数为约2至8的直链或支链低级烯基，其例子包括乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基和2-辛烯基。
(3)炔基可为碳数为约2至8的直链或支链低级炔基，其例子包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-辛炔基。
(4)环烷基的例子包括碳数为约3至6的低级环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
上述烷基、烯基、炔基或环烷基可被羟基、任选取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)、卤素、低级(C1-4)烷氧基或低级(C1-4)烷硫基取代。
(5)芳烷基的例子包括苯基-低级(C1-4)烷基如苄基和苯乙基，(6)芳基的例子包括苯基。
上述芳烷基或芳基可在苯环的任意位置具有例如卤素(如F、Cl,Br等)、硝基、任选取代的氨基(例如氨基、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-4)烷基氨基等)、低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、低级(C1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)或低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基等)。
在上述中，至于R3表示的“可通过杂原子连接并可具有取代基的烃基”中的“烃基”，优选为任选取代的烷基或烯基(例如任选被羟基、氨基、卤素或低级(C1-4)烷氧基取代的低级(C1-5)烷基或低级(C2-5)烯基)，尤其优选为低级(C1-5)烷基(更优选乙基)。
R3表示的“可通过杂原子连接并可具有取代基的烃基”中的“杂原子”的例子包括-O-、-S(O)m-[m表示0至2的整数]、-NR’-[R’表示氢原子或低级(C1-4)烷基]等，尤其优选使用-O-。
在上述中，至于R3，优选为可通过-O-、-S(O)m-[m表示0至2的整数]、-NR’-[R’表示氢原子或低级(C1-4)烷基]连接并可被选自羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基的取代基取代的低级(C1-5)烷基和低级(C2-5)烯基)，并且尤其优选低级(C1-5)烷基和低级(C1-5)烷氧基(更优选乙氧基)。
在式(I)表示的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物中，优选为式(I’)表示的苯并咪唑-7-羧酸衍生物或其药物可接受盐 (其中R1表示(1)羧基，(2)四唑基，或(3)用下式表示的基团 [其中i表示-O-或-S-，j表示＞＝O、＞＝S或＞＝S(O)m，m如上所限定]，环A表示苯环，所述苯环除了取代基R2外任选还被任选取代的低级(C1-4)烷基(例如任选被羟基、羧基或卤素取代的低级(C1-4)烷基)或卤素，优选为除取代基R2以外没有其它取代基的苯环，R2表示式-CO-D表示的基团[其中D表示(1)羟基或(2)烷基部分可被羟基、氨基、卤素、低级(C2-6)烷酰氧基(如乙酰氧基、新戊酰氧基等)、低级(C3-8)环烷酰氧基、低级(C1-6)烷氧基羰氧基(如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基等)、低级(C3-8)环烷氧基羰氧基(如环己氧基羰氧基等)、低级(C1-4)烷氧基或低级(C3-8)环烷氧基取代的低级(C1-4)烷氧基]，R3表示可通过-O-、-S(O)m-[m表示0至2的整数]、-NR’-[R’表示氢原子或低级(C1-4)烷基]连接并可被选自羟基、氨基、卤素和低级(C1-4)烷氧基的取代基取代的低级(C1-5)烷基和低级(C2-5)烯基)(优选为低级(C1-5)烷基或低级(C1-5)烷氧基；更优选乙氧基)])，尤其优选为2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-yl)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸[坎地沙坦]、1-(环己氧基羰氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯[坎地沙坦酯]、新戊酰氧基甲基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯和2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸或其盐等。
在上述具有血管紧张素II拮抗活性的化合物中，2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(下文中有时简称为化合物A)和其盐是尤其优选的。
可用例如EP-425921、EP-459136、EP-553879、EP-578125、EP-520423和EP-668272中描述的已知方法或类似方法合成上述苯并咪唑衍生物。当使用坎地沙坦酯时，最好使用EP-459136中描述的稳定C型晶体。
本发明中使用的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其前药可为自身或其药物可接受盐。当具有血管紧张素II拮抗活性的化合物具有酸性基团如羧基等时，这类盐的例子包括与无机碱(如碱金属如钠、钾等，碱土金属如钙、镁等，过渡金属如锌、铁、铜等)的盐或与有机碱(例如有机胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺，碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)的盐。
当具有血管紧张素II拮抗活性的化合物具有碱性基团如氨基等时，例子有与无机酸或有机酸(例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、双碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的盐或酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸。
本发明中使用的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的前药[下文中在有些情况下称为AII拮抗化合物]是指在活体内的生理学条件下能通过与酶、胃酸等反应转化成AII拮抗化合物的化合物，也就是说，能进行酶氧化、还原、水解等并转变成AII拮抗化合物的化合物，或利用胃酸等进行水解并转变成AII拮抗化合物的化合物。AII拮抗化合物的前药的例子包括AII拮抗化合物的氨基被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如AII拮抗化合物的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)；AII拮抗化合物的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如AII拮抗化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)；AII拮抗化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如AII拮抗化合物的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化(phthalidylesterified)、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰氧基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物)等。这些化合物可通过本来已知的方法从AII拮抗化合物制备。或者，AII拮抗化合物的前药可为能在Hirokawashoten于1990年出版的“Development of Medicaments”，vol.7，Molecular Design，pp 163-198中描述的生理学条件下转变成AII拮抗化合物的前药。
AII拮抗化合物可为水合物或非水合物。
本发明中使用的PPARγ激动剂类物质只需要为对PPARγ的激动剂，并可为任何物质，只要它表达活性即可。
PPARγ激动剂类物质优选为例如不超过10μM的浓度等在体外表现出明显PPARγ激动剂类活性的物质。
至于PPARγ激动剂类物质的优选例子，可举出胰岛素增敏剂如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、帕格列酮、PGJ2、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614等。
在本发明中，具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和PPARγ激动剂类物质不限于上述例子，可使用任何物质，只要它具有这种活性即可。另外，物质还可具有PPARα功能调节活性(激动或拮抗活性)。
本发明的药剂可包含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和PPARγ激动剂类物质联合，作为优选的联合，可提到例如上述具有PPARγ激动活性的胰岛素增敏剂(例如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、帕格列酮等)和化合物A的联合等。
至于具有PPARγ激动活性的胰岛素增敏剂，例如，曲格列酮已被报道在II型糖尿病患者中表现出体重增加效应(Diabetes，47，suppl.1，A18，No.69，1998)。糖尿病患者的体重增加引起浮肿和肿胀，症状的恶化可导致严重的循环疾病如心脏肥大等，造成糖尿病治疗中的严重问题。
因此，联合具有血管紧张素II拮抗活性和胰岛素抵抗力提高活性的已有化合物本身如化合物A的使用可避免使用引起体重增加的胰岛素增敏剂，或可显著降低胰岛素增敏剂本身的剂量。与单独使用胰岛素增敏剂相比，与胰岛素增敏剂的联合使用明显抑制了体重增加的表达或其可能性，这又非常有利地避免了糖尿病症状的恶化。
本发明药剂的剂量只需要落在每种物质的有效量范围内。
例如，尽管具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的剂量随给药对象、给药途径、目标疾病、症状等变化，但在对糖尿病成年患者(体重60kg)口服给药的情况下，剂量一般为约0.001-约500mg，优选约0.1-约100mg，更优选约2.5-约60mg，并在一天内分1-3次给药。
PPARγ激动剂类物质对糖尿病患者的剂量为约0.1-约600mg/天，优选约0.5-约240mg/天，更优选约1.0-约100mg/天。这些数量可在一天内给药一次，或一天分成2或3次。
具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和PPARγ激动剂类物质(具有血管紧张素II拮抗活性的PPARγ激动剂类物质/化合物)的给药比例为约0.002-约60000，优选约0.005-约2400，更优选约0.02-约40，最优选约0.4-约8。
本发明的体重增加抑制剂(下文中有时简写为“本发明的药剂”)表现出低毒性，并可按照原状使用，或通过与药物可接受载体按照已知的方法混合作为药物组合物使用，作为哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等)中下述各种疾病的预防/治疗药剂。
本文中，至于药物可接受载体，使用通常作为药物材料的各种有机或无机载体材料，并在固体制剂中掺入作为赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；在液体制剂中作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或安抚剂(soothing agent)。如果需要，可使用药物添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
赋形剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、胶凝淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、糊精、支链淀粉、轻质硅酸酐、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态二氧化硅。
粘合剂的优选例子包括胶凝淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐和低取代羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子包括注射用水、生理盐水、林格溶液(Rigner′s solution)、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
增溶剂的优选例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和醋酸钠。
悬浮剂的优选例子包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)和单硬脂酸甘油酯；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；聚山梨醇酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选例子包括缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐。
安抚剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐(酯)和抗坏血酸盐(酯)。
着色剂的优选例子包括水溶性食用焦油颜料(例如食用颜料如食用红No.2和3，食用黄No.4和5，食用蓝No.1和2)、水不溶性色淀颜料(例如上述水溶性焦油颜料的铝盐)，和天然颜料(例如β-胡罗卜素、叶绿素和铁丹)。
甜味剂的优选例子包括糖精钠、甘草甜素二钾、天冬酰苯丙氨酸甲酯和甜叶菊。
药物组合物的剂型包括口服制剂如片剂、囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、颗粒剂、粉剂、糖浆、乳剂、混悬剂和缓释制剂；和肠胃外制剂如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹腔内注射剂、玻璃体内注射剂)、眼滴剂、外用制剂(例如经鼻制剂、经皮制剂和膏)、栓剂(例如直肠栓剂和阴道栓剂)、小药丸和滴剂，它们可安全地口服或肠胃外给药。
可通过制药技术领域中的常规方法制备药物组合物，如日本药典中描述的方法。下面将详细描述生产制剂的具体方法。
例如，通过向活性成分中加入例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如胶凝淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)或润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)，将它们压缩成型来生产口服制剂，如果需要，通过本来已知的方法用包衣基料为成型材料包衣以遮味、肠包衣或缓释。
包衣基料的例子包括糖包衣基料、水溶性薄膜包衣基料、肠薄膜包衣基料、缓释薄膜包衣基料等。
对于糖包衣基料，使用蔗糖，并可联合使用选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的一种或两种或多种。
水溶性薄膜包衣基料的例子包括纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基羟乙基纤维素；合成聚合物如聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物E[Eudragit E(商标名)，Rohmpharma]和聚乙烯吡咯烷酮；多糖如支链淀粉。
肠薄膜包衣基料的例子包括纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯；丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)，Rohmpharma]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标名)，Rohmpharma]和甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)，Rohmpharma]；和天然材料如虫胶。
缓释薄膜包衣基料的例子包括纤维素聚合物如乙基纤维素；丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)，Rohmpharma]，和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标名)，Rohmpharma]。
上述包衣基料可通过以适当的比例混合它们中的两种或多种使用。另外，包衣时，可使用遮光剂如氧化钛和三氧化二铁。
通过在含水溶剂(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液等)或油类溶剂(例如植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等，丙二醇)中溶解、悬浮或乳化活性成分连同分散剂(例如聚山梨酸酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇、羧甲基纤维素、精氨酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等)制备注射剂。制备时，可使用添加剂如增溶剂(例如水杨酸钠、醋酸钠等)、稳定剂(例如人白蛋白等)和安抚剂(苄醇等)。
药物组合物中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的含量一般为整个制剂的约0.01-约99.9wt％，优选为约0.1-约50wt％。
如上所述，由于化合物A代表的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物表现出体重增加抑制作用，因此它可用作哺乳动物的体重增加抑制剂。成为适用目标的哺乳动物只需要为希望避免体重增加的动物或可为遗传上具有体重增加危险的动物或患有与生活方式相关的疾病如糖尿病、高血压和/或高血脂等的动物。体重增加可由过量食物摄取或营养不平衡的饮食习惯引起，或由上述与生活方式相关的疾病的预防/治疗药引起。另外，体重增加可为达到肥胖前的体重增加，或为肥胖症患者的体重增加。本文使用的肥胖定义为对于日本人BMI(体重指数体重(kg)÷[身高(m)]2)不小于25(根据JAPAN SOCIETY FORTHE STUDY OF OBESITY的标准)，对于西方人，BMI不小于30(根据WHO标准)。
尽管本发明的药剂优选用作糖尿病肥胖患者的体重增加抑制剂，但它也可用于抑制患有以下疾病的肥胖患者的体重增加各种并发症如胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低；糖尿病如胰岛素非依赖性糖尿病、II型糖尿病、与胰岛素抵抗有关的II型糖尿病、与葡萄糖耐量降低抵抗有关的II型糖尿病等；各种并发症如高胰岛素血症、与胰岛素抵抗有关的高血压、与葡萄糖耐量降低有关的高血压、与糖尿病(例如II型糖尿病等)有关的高血压、与高胰岛素血症有关的高血压、与高血压伴发的胰岛素抵抗、与高血压伴发的葡萄糖耐量降低、与高血压伴发的糖尿病、与高血压伴发的高胰岛素血症、糖尿病并发症[例如微血管病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、大血管病、骨质减少症、糖尿病性高渗性昏迷、传染病(例如呼吸传染病、尿道传染病、消化传染病、皮肤软组织传染病、下肢传染病等)、糖尿病性坏疽、口干、听力下降、糖尿病性脑血管疾病、糖尿病性外周造血紊乱、糖尿病性高血压等]、糖尿病性噁病质、糖尿病性神经病等。
对于作为生理学活性化合物的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的适用疾病，可列举出发展或其发作受血管收缩和生长促进的疾病或通过血管紧张素II受体、通过血管紧张素II存在或通过血管紧张素II存在诱导的因子等表达的器官疾病。
对于这类疾病，例如，可列出高血压、血压昼夜节律反常、心脏病(例如心脏肥大、急性心力衰竭和慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、心脏肌病、心绞痛、心肌炎、心律失常、心动过速、心肌梗死等)、脑血管疾病(例如无症状的脑血管疾病、短暂性缺血性发作、脑卒中、脑血管性痴呆、高血压性脑病、脑梗塞等)、脑水肿、脑循环疾病、脑血管疾病的复发和后遗症(例如神经病症状、精神症状、主观症状、日常生活活动中的病症等)、缺血性外周循环病、心肌缺血、静脉功能不全、心肌梗塞后心功能不全演进、肾病(例如肾炎、肾小球肾炎、肾血管球硬化症、肾衰竭、血栓形成的微血管病、透析并发症、器官功能失调包括辐射损伤引起的肾病变等)、动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如动脉瘤、冠状动脉硬化症、脑动脉硬化、外周动脉硬化等)、血管肥厚、血管肥厚或闭合和干预后的器官疾病(例如经皮经腔冠状动脉成形术、支架术、冠脉造影、血管内超声、冠脉内溶解血栓治疗等)、分流术后的血管再闭塞和再狭窄、红细胞增多症、高血压、移植后器官疾病和血管肥厚、移植后排斥、眼疾病(例如青光眼、眼压过高等)、血栓形成、并发器官疾病、内皮功能紊乱、高血压性耳鸣、其它心血管病(例如深静脉血栓形成、梗阻性外周循环疾病、闭塞性动脉硬化、梗阻性血栓血管炎、缺血性脑循环疾病、雷诺(Raynaud)病、贝格氏(Berger)病等)、代谢和/或营养失调(例如肥胖症、高血脂症、高胆固醇血症、血内尿酸过多、高血钾症、高钠血症等)、神经病变(例如阿尔茨海默(Alzheimer)病、帕金森(Parkinson)综合症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、AIDS脑病等)、中枢神经系统疾病(例如脑出血、脑梗塞、它们的后遗症和并发症、脑损伤、脊髓损伤、脑水肿、感官障碍、感官功能病、植物神经系统病、植物神经系统机能失调、多发性硬化等)、痴呆、记忆缺陷、意识障碍、健忘症、焦虑症、紧张性精神症、不适精神状态、精神病(例如抑郁、癫痫、酒精中毒等)、炎症(例如关节炎如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎、骨膜炎等；手术和损伤后发炎；肿胀缓解；咽炎；膀胱炎；肺炎；特异性皮炎；炎性肠疾病如克罗恩(Crohn)病、溃疡性结肠炎等；脑膜炎；炎性眼疾病；炎性肺病如肺炎、硅肺、肺肉瘤病、肺结核等)、过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、结膜炎、肠胃过敏症、花粉病、过敏症等)、慢性梗阻性肺病、间质性肺炎、肺囊虫感染性肺炎、胶原病(例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多动脉炎等)、肝病(例如肝炎包括慢性肝炎、肝硬化等)、门静脉高压症、消化系统疾病(例如胃炎、胃溃疡、胃癌、手术后的胃疾病、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、大肠息肉、胆石病、痔、食道和胃的静脉曲张破裂等)、血和/或造血疾病(例如红细胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、弥漫性血管内凝血综合征、并发性脊髓病等)、骨病(例如骨折、骨再折、骨质疏松症、骨软化症、骨Paget病、间质性脊髓炎、类风湿性关节炎、由于类似疾病和病症引起的膝和关节组织功能失调的骨关节炎等)、固体肿瘤、肿瘤(例如恶性黑素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官(例如胃、肠等)癌症等)、癌症和伴随癌症的恶病质、转移性癌症、内分泌病(例如艾迪生(Addison)病、库欣(Cushing)综合症、副神经节瘤、原发性醛甾酮过多症等)、克-雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病、泌尿器官和/或男性生殖疾病(例如膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性传染病等)、女性疾病(例如更年期紊乱、妊娠中毒、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房疾病、性传染病等)、与环境和职业因素有关的疾病(例如辐射危害、紫外光、红外光或激光束引起的危害、高空病等)、呼吸道疾病(例如寒症、肺炎、哮喘、肺动脉高血压、肺动脉血栓形成和肺栓塞等)、传染病(例如具有细胞肥大病毒、流感病毒、疱疹病毒等的病毒性传染病、立克次氏体病、细菌性传染病等)、毒血症(例如脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合症等)、耳鼻喉病(例如美尼尔(Meniere)综合症、耳鸣、味觉障碍、眩晕、平衡失调、吞咽困难等)、皮肤病(例如瘢痕疙瘩、血管瘤、牛皮癣等)、透析血压过低、重症肌无力症、全身疾病如慢性疲劳综合症等。
另外，血管紧张素II作用的长期抑制导致生物功能和生理作用失调或异常促进的改善或抑制，这导致成人疾病和与衰老有关的各种疾病等，这又导致疾病和由其引起的临床症状的原发性和继发性预防或其进展的抑制。对于生物功能和生理作用失调或异常，例如，可举出脑循环和/或肾循环自动控制能力的失调或异常、循环(例如外周、脑、微循环等)失调、血脑屏障失调、盐感病性、凝血和血纤维蛋白溶解系统的反常状态、血液和血细胞成分的反常状态(例如血小板聚集作用的加强、红细胞变形性机能失调、白细胞粘附性的加强、血液粘度升高等)、生长因子和细胞因子(例如PDGF、VEGF、FGF、白细胞间介素、TNF-α、MCP-1等)的产生和功能加强、炎性细胞产生和浸润的加强、自由基产生的加强、脂沉积加强、内皮功能失调、内皮细胞和器官功能失调、浮肿、平滑肌等的细胞形态变化(形态变化至增殖类型等)、血管活性物质和血栓形成诱导剂(内皮素、凝血噁烷A2等)的产生和功能加强、血管等的反常构建等、代谢紊乱(血清脂反常、血糖代谢异常等)、细胞异常生长等、血管生成(包括在动脉硬化损伤外膜皮层中反常毛细管网状结构中的反常血管生成)等。在这些中，本发明可用作与各种疾病有关的器官疾病(例如脑血管疾病和与其相关的器官疾病、与循环疾病有关的器官疾病、与糖尿病有关的器官疾病、干预后的器官疾病等)的原发性和继发性预防或治疗的药剂。因此，本发明的药剂可有利地用于应该抑制体重增加的患者，和同时患有上述疾病的患者。
当本发明中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物与PPARγ激动剂类物质联合使用时，可作为独立制剂给药，或可作为单一联合制剂给药。当联合独立制剂使用时，对每种制剂给药的时机没有限制，可为给药患者同时给药，或以间隔方式给药。各种制剂的剂型可不同，可针对常规药物使用的每种活性成分确定剂型。
当同时使用的PPARγ激动剂类物质被制备成独立于具有血管紧张素II拮抗活性的化合物的制剂时，包含PPARγ激动剂类物质的药剂可包含药物可接受载体。至于这种载体，可使用常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，至于固体制剂，加入赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，对于液体制剂，加入溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂；等。需要时，还可使用制剂用添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
对于载体或添加剂，可列举出类似于上述的那些。
包含PPARγ激动剂类物质的的药物组合物中的PPARγ激动剂类物质的含量一般为约整个制剂的约0.01-约99.9wt％，优选约0.1-约50wt％。
本发明的药剂能有效抑制患有各种疾病(例如糖尿病等)并正用药PPARγ激动剂类物质(例如胰岛素增敏剂)的患者中观察到的体重增加，和用于血管紧张素II相关疾病(例如上述高血压等)的预防/治疗等。
本发明的药剂能抑制在正用药PPARγ激动剂类物质的患者(例如糖尿病患者)中观察到的PPARγ激动剂类物质引起的体重增加，例如至不超过约80％。
PPARγ激动剂类物质的适用疾病包括例如糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病等)、高血脂症(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、亚高密度脂蛋白血症、饭后高血脂症等)、糖尿病并发症(例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨质减少等)、葡萄糖耐量降低(IGT)、肥胖症、骨质疏松症、恶病质(例如癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、由血液病引起的恶病质、由内分泌病引起的恶病质、由传染引起的恶病质或由获得性免疫缺陷综合症引起的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊卵巢综合症、妊娠期糖尿病、肾病(例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾血管球硬化症、肾病综合症、高血压肾硬化、末期肾病等)、肌肉营养不良症、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病(例如脑梗塞、卒中)、胰岛素抵抗综合症、X综合症、高胰岛素血症、高胰岛素血症中的知觉障碍、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、过敏性肠综合症、急性或慢性腹泻、内脏肥大综合症等。另外，PPARγ激动剂类物质可用于治疗以提高胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性和抑制从葡萄糖耐量降低到糖尿病的转移。此外，本发明的药剂可用于控制正进行糖尿病治疗的患者中的食欲和食物摄取。
对于糖尿病诊断标准，日本糖尿病协会在1999年报告了新的诊断标准。
根据该报告，糖尿病为表现出空腹血液葡萄糖水平(静脉内血浆(intravenous plasma)的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl和非空腹血液葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl中任何一项的病症。未落在上述糖尿病范围内并与“表现出空腹血液葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症”(正常型)不同的病症称为“边界型(borderline type)”。
另外，关于糖尿病的诊断标准，ADA(美国糖尿病协会)于1997年和WHO于1998年报告了新的诊断标准。
按照这些报告，糖尿病为空腹血液葡萄糖水平(静脉血浆(venous plasma)的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)的2小时值(静脉血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。
另外，根据上述报告，葡萄糖耐量降低为空腹血液葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验的2小时值(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl和小于200mg/dl的病症。另外，根据ADA报告，空腹血液葡萄糖水平(静脉血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl和小于126mg/dl的病症称为IFG(空腹葡萄糖减低)。另一方面，根据WHO报告，在IFG(空腹葡萄糖减低)病症中，75g口服葡萄糖耐量试验的2小时值(静脉血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症称为IFG(空腹血糖减低)。
PPARγ激动剂类物质可用作预防或治疗按上述新诊断标准定义的糖尿病、边界型、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹葡萄糖减低)和IFG(空腹血糖减低)的药剂。此外，本发明的药剂可防止边界型、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹葡萄糖减低)或IFG(空腹血糖减低)到糖尿病的演进。
另外，本发明的药剂可与药物如糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、抗高血脂药、抗高血压剂、利尿剂、化疗药、免疫治疗药等联合使用(下文中简称为联合药物)。另外，本发明的药剂自身可包含这种联合药物。除非另外指明，当在本发明中用“联合”简单表达时，它们可作为独立的药物给药或可作为单一联合药物给药。当独立药物联合使用时，对本发明的药剂和联合药物的给药时机没有限制，可为给药患者同时给药，或以间隔方式给药。此外，可以联合使用适当比例的两种或多种联合药物。
可根据每种药剂临床使用的剂量适当地确定联合药物的剂量。另外，本发明的药剂和联合药物的混合比例可根据要被给药的患者、给药途径、患者疾病、症状、联合等确定。
对于糖尿病治疗药，包括胰岛素制剂(例如从牛或猪胰腺中提取的动物胰岛素制剂；使用E.coli或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂；)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍药(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍等)、胰岛素促分泌剂[例如磺酰脲类药(例如甲苯磺丁脲、优降糖、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺环己脲、氯磺丙脲、谷胱甘肽、格列甲嗪、格列丁唑等)、瑞格列奈、色那列奈(senaglinide)、那格列奈、米格列奈或它的钙盐水合物、GLP-1等]、amylin激动剂(例如普兰林肽等)、磷酪胺酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)等。
至于糖尿病并发症治疗药，可列举出醛醣还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他(minalrestat)、非达司他、SNK-860、CT-112等)、神经营养性因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、神经营养性因子产生-促进剂、PKC抑制剂(例如LY-333531等)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、pyratoxathine、N-苯酰基噻唑翁溴化物(ALT766)、EXO-226等)、活性氧清除剂(例如硫辛酸等)和脑血管扩张剂(例如硫必利、脉律定等)。
对于抗高血脂药，可列举出为胆固醇合成抑制剂的他汀化合物(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、依他伐他汀或它们的盐(例如钠盐)等)、角鲨烯合成酶抑制剂或具有甘油三酸脂降低效果的氯贝特化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)等。
对于抗高血压药，可列举出血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如洛沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦等)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)等。
对于抗肥胖药，例如，可列举出中枢作用抗肥胖药(例如右芬氟拉明、氟苯丙胺、芬特明(phentermine)、西布曲明、安非拉酮、右旋苯丙胺、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司等)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他等)，β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、减食欲肽(例如瘦素、CNTF(睫状神经营养因子)等)、缩胆囊肽激动剂(例如林替曲特，FPL-15849等)等。
对于利尿剂，例如，可列举出黄嘌呤衍生物(例如水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等)、噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊甲噻嗉、三氯甲噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟甲噻、苄基双氢克尿噻、penfluthiazide、多噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛甾酮制剂(例如安体舒通、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺胺制剂(例如氯噻酮、倍可降、茚磺苯酰胺等)、阿佐酰胺、异山梨醇、利尿酸、吡咯他尼、布美他尼、速尿灵等。
对于化疗药，例如，可列举出烷基化药剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺等)、代谢拮抗剂(例如氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗癌抗生素(例如丝裂霉素、阿霉素等)、源自植物的抗癌药(例如长春新碱、去乙酰长春酰胺、红豆杉醇等)、顺氯氨铂、卡波铂、依托泊苷等。其中，5-氟尿嘧啶衍生物氟铁龙、新氟铁龙等是优选的。
对于免疫治疗药，例如，可列举出微生物或细菌成分(例如胞壁酰二肽衍生物、picibanil等)、具有免疫刺激作用的多糖(例如lenthinan、裂裥菌素、云芝孢内多糖等)、通过基因合成技术得到的细胞因子(例如干扰素、白细胞间介素(IL)等)、集落刺激因子(例如粒细胞-集落刺激因子、促红细胞生成素等)等，优选IL-1、IL-2、IL-12等。
此外，在动物模型和临床情况中确认的具有恶病质改善作用的药物也可与本发明的药物联合使用，这些药物包括环加氧酶(cyclooxygenase)抑制剂(例如消炎痛等)[Cancer Research，Vol.49，pp.5935-5939，1989]、黄体酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology，Vol.12，pp.213-225，1994]、类皮质糖(例如地塞米松等)、灭吐灵药物、四氢大麻酚药物(出版物同上)、脂肪代谢改善剂(例如二十碳五烯酸等)[British Journal of Cancer，Vol.68，pp.314-318，1993]、生长激素、IGF-1和抗体激动剂TNF-α、LIF、IL-6或制瘤素M，其为诱导恶病质的因子。
联合药物优选包括1)胰岛素制剂；2)双胍类药；3)胰岛素促分泌剂(如磺酰脲药)；4)双胍类药；5)α-葡糖苷酶抑制剂；6)胰岛素制剂和双胍类药；7)胰岛素制剂和α-葡糖苷酶抑制剂；8)胰岛素促分泌剂(如磺酰脲药)和双胍类药；9)胰岛素促分泌剂(如磺酰脲药)和α-葡糖苷酶抑制剂；10)双胍类药和α-葡糖苷酶抑制剂；11)胰岛素增敏剂(例如PPARγ激动剂类物质)；12)胰岛素增敏剂和上述1)-10)药剂的联合；13)血糖还原剂和其它糖尿病并发症治疗药；14)上述其它药剂和其两种或多种的联合；当本发明的药剂与联合药物联合使用时，考虑到这些药剂的反面作用，可在安全的范围内降低这些药剂的量。尤其是胰岛素促分泌剂如胰岛素制剂、磺酰脲类药等和双胍类药的剂量可从常规剂量降低。因此，可安全地防止这些药剂引起的副作用。另外，可降低糖尿病并发症用药、抗高血脂药和抗高血压药的剂量。因此，可有效地防止这些药剂引起的副作用。
在下文中通过参考试验实施例和实施例更详细地说明本发明，但这些实施例不被认为是限制性的。
在实施例所示的处方中，除活性成分外的组分(添加剂)可为JapanesePharmacopoeia、Japanese Pharmaceutical Codex或Japanese PharmaceuticalExcipients中列出的那些。
试验实施例12-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(化合物A)对肥胖小鼠体重增加的影响1)试验方法对于肥胖小鼠，使用雄性KKAy小鼠(10周龄)。通过测量体重对小鼠分组，并开始供给CE-2粉状饲料(对照)(n＝7)和混有0.005％化合物A的饲料(n＝7)。供给饲料4天时，测量体重并计算体重增加量。作为正常对照，使用C57BL小鼠，并在供给CE-2粉状饲料4天后，同样检查相同年龄的雄性KKAy小鼠是否变胖。
结果以平均值±标准误差表示。为了分析显著性，使用学生t检验(Student t-test)。
2)结果10周龄KKAy小鼠和C57BL小鼠的体重分别为41.4±0.7g和22.9±0.8g，发现KKAy小鼠的体重显著地(p＜0.01)较大。因此，发现这个周龄大小的KKAy小鼠处于肥胖状态。对于对照组和混有化合物A的饲料组(约6.5mg/kg/天)，试验期内KKAy小鼠的体重增加分别为1.2±0.2g和0.1±0.4g，在混有化合物A的饲料组中，体重增加显著得到抑制(p＜0.05)。
试验实施例2化合物A对PPARγ激动剂类物质(吡格列酮)引起的体重增加的影响1)试验方法对于肥胖大鼠，使用雄性Wistar脂肪过多的大鼠(16周龄)。测量体重并对大鼠分组，然后重复并强制性地给药药物在0.5％甲基纤维素溶液中的悬浮液，每天一次，连续7天。最后一次给药24小时后，测量体重并计算体重增加。结果以平均值±标准误差表示。为了分析显著性，使用学生t-检验。
2)结果对照组的体重增加量为24.4±2.4g，而PPARγ激动剂类物质给药组(吡格列酮盐酸化物0.5mg/kg/天，p.o.)的体重增加量为30.8±1.8g，显示出增加的倾向(p＜0.05)。用PPARγ激动剂类物质(0.5mg/kg/天，p.o.)和化合物A(1mg/kg/天，p.o.)给药的大鼠的体重增加量为19.3±2.5g，与PPARγ激动剂类物质单独给药组相比显示出显著降低(p＜0.05)。
实施例1胶囊(1)化合物A 5mg(2)乳糖115mg(3)微晶纤维素 70mg(4)硬脂酸镁10mg1胶囊 200mg混合(1)、(2)、(3)和1/2的(4)并造粒。向其中加入剩余的(4)，在明胶胶囊中密封全部量。
实施例2片剂(1)化合物A 10mg(2)乳糖55mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纤维素 30mg(5)硬脂酸镁5mg1片剂 250mg混合(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)并造粒。向其中加入剩余的(4)和(5)，并将混合物压缩成型得到片剂。
实施例3囊剂(1)化合物A 5mg(2)吡格列酮盐酸化物30mg
(3)乳糖 85mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg1胶囊 200mg混合(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)并造粒。向其中加入剩余的(5)，在明胶胶囊中密封全部量。
实施例4片剂(1)化合物A10mg(2)吡格列酮盐酸化物 30mg(3)乳糖 25mg(4)玉米淀粉 150mg(5)微晶纤维素 30mg(6)硬脂酸镁 5mg1片剂 250mg混合(1)、(2)、(3)、(4)、2/3的(5)和1/2的(6)并造粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，并将混合物压缩成型得到片剂。
实施例5胶囊(1)坎地沙坦酯 5mg(2)吡格列酮盐酸化物 30mg(3)乳糖 85mg(4)微晶纤维素 70mg(5)硬脂酸镁 10mg1胶囊 200mg混合(1)、(2)、(3)、(4)和1/2的(5)并造粒。向其中加入剩余的(5)，在明胶胶囊中密封全部量。
实施例6片剂(1)坎地沙坦酯 10mg(2)吡格列酮盐酸化物 30mg(3)乳糖 25mg(4)玉米淀粉 150mg(5)微晶纤维素 30mg
(6)硬脂酸镁 5mg1片剂 250mg混合(1)、(2)、(3)、(4)、2/3的(5)和1/2的(6)并造粒。向其中加入剩余的(5)和(6)，并将混合物压缩成型得到片剂。
工业适用性本发明的药剂对抑制体重增加表现出良好的作用。
例如，当给药对糖尿病和其它疾病等的治疗有效的PPARγ激动剂类物质时，目标疾病被治愈，但报告的患者体重往往增加。但是，本发明的药剂可抑制这类患者的这种体重增加。
权利要求
1.一种体重增加抑制剂，包含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐。
2.根据权利要求1的抑制剂，其中体重增加发生在达到肥胖之前。
3.根据权利要求1的抑制剂，其中体重增加在肥胖患者中观察到。
4.根据权利要求3的抑制剂，其中肥胖与糖尿病有关。
5.根据权利要求4的抑制剂，还联合包含PPARγ激动剂类物质。
6.根据权利要求1的抑制剂，其中体重增加由PPARγ激动剂类物质引起。
7.根据权利要求6的抑制剂，其抑制PPARγ激动剂类物质引起的体重增加至不超过约80％。
8.根据权利要求1的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为非肽化合物。
9.根据权利要求1的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物在分子中具有氧原子。
10.根据权利要求1的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物在分子中具有醚键或羰基。
11.根据权利要求1的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为用式(I)表示的化合物 其中R1表示可形成阴离子的基团或可被转化成能形成阴离子的基团的基团，X表示亚苯基和苯基直接连接或通过具有不超过2个原子链的间隔基连接，n表示1或2，环A表示苯环，其任选还具有取代基，R2表示可形成阴离子的基团或可被转化成能形成阴离子的基团的基团，R3表示可通过杂原子连接和可具有取代基的烃基。
12.根据权利要求1的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物为2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。
13.根据权利要求1的抑制剂，其中具有血管紧张素II拮抗活性的化合物或其盐为氯沙坦、氯沙坦钾、依普沙坦、坎地沙坦酯、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯或他索沙坦。
14.一种抑制哺乳动物体重增加的方法，包括对哺乳动物给药有效量的具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐。
15.具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐在制备体重增加抑制剂中的用途。
全文摘要
本发明提供包含具有血管紧张素II拮抗活性的化合物、其前药或其盐的药物，其对体重增加抑制表现出良好的效果。另外，本发明提供即使在治疗糖尿病和其它疾病中给药治疗有效的PPARγ激动物质时也不会增加患者体重的这类药物。
文档编号A61K31/4245GK1756567SQ20038011004
公开日2006年4月5日 申请日期2003年12月25日 优先权日2002年12月27日
发明者寺下善一, 楠本启司, 山口史成, 井村良视 申请人:武田药品工业株式会社