专利名称：睾酮给药的皮肤贴和方法
技术领域：
本发明属于透皮给药的领域。更确切地说，其直接涉及用于妇女的睾酮(选择性含有雌激素)透皮给药的皮肤贴及方法。
雌激素通常用于经绝后症状和骨质疏松症的激素替代治疗。但是，许多妇女在仅用雌激素治疗后仍具有这些病症。仅在近期才确认了雄激素对经绝后妇女身心健康的有利作用。基于雌激素-雄激素的联合治疗而建立了一些临床研究。在McGill大学进行的一系列双盲控制性研究表明，进行雌激素-雄激素联合治疗的患者在日健康、能量水平及睡眠质量方面都比单用雌激素替代治疗(ERT)的患者要好。作者同时也报道了雌激素-雄激素对性功能治疗的有利效果，并且对脂类没有不良作用。
在帮助恢复所丧失的性欲时，雄激素是选用激素，尽管单用雌激素可以帮助某些妇女。文献中一些报道指出雄激素在治疗性功能方面的有利效果。其在年轻的外科经绝后妇女中尤为重要，这些妇女在非肠道应用雄激素(单独或者与雌激素联合)后，与单用雌激素或无效对照剂的妇女相比，增加了性行为动力(如欲望和唤起)。文献中也有在ERT中加入雄激素而防止骨质疏松症的评价。
当在ERT方案中加入雄激素的益处已完全确立时，适用于雄激素治疗或雌激素-雄激素联合治疗的剂量形式还未确定。特别地，这些形式中没有一个能使血清睾酮水平保持在日正常生理范围内。临床上使用最多的雄激素一般不是天然睾酮，通常使用合成的雄激素(如甲基睾酮，已知了其的肝毒性)。天然睾酮可用作植入丸，但是这种体系需要侵袭性给药，并且不能获得稳定的生理激素状态。注射用睾酮酯，例如丙酸睾酮和长效庚酸睾酮可对激素水平产生显著的超生理性波动。目前所用雄激素替代产品的非生理性和超生理性特征是使用其时常见的雄激素过度效应征兆和症状的原因。其包括男性化症状，如多毛症、男性样秃发、声调变低和阴蒂肥大；排卵和月经紊乱；痤疮和油性皮肤；以及乳房触痛、液体潴留、易怒和抑郁。这些问题同样出现在用现行市场上出售的雌激素-雄激素产品时。可以获得睾酮生理水平的药物形式及其代谢产物(含有或不含雌激素)会比现有的雄激素替代产品具有显著的治疗意义。
许多论文和专利都建议或报道了睾酮的透皮给药。总体上说，这些刊物都集中说明将睾酮用于男性而治疗诸如男性性机能减退、贫血和男性骨质疏松症等病症。许多文献都断定睾酮(没有一些渗透增进剂)不能以实际的流量通过非阴囊皮肤。最近，美国专利5,152,997描述了睾酮的透皮给药，其经非阴囊皮肤在可获得实际流量的水平下(皮肤贴中的睾酮为微饱和浓度；与皮肤渗透增进剂共同给药)用于男性。该文献没有涉及到睾酮或睾酮/雌激素联合替代治疗经皮肤给药而用于妇女。
本发明一方面是一种为妇女提供睾酮替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)的方法，其包括将睾酮透皮给予妇女，给药量为可在该妇女中提供实际相当于健康年轻成年妇女中睾酮内源血液水平的睾酮血液水平。
本发明另一方面是一种可透皮给予妇女的睾酮替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)用皮肤贴剂，其含有层迭的复合物(a)衬垫层；和(b)在聚合物载体中含有睾酮溶液的基质层，所述基质层可提供足够的该治疗用睾酮日剂量。
本发明另一方面是一种为妇女提供睾酮和雌激素联合替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)的方法，其包括将睾酮和雌激素一起透皮给予妇女，其给药量分别为可在该妇女中提供实际相当于健康年轻成年妇女中睾酮和雌激素内源血液水平的睾酮和雌激素血液水平。
本发明另一方面是一种可透皮给予妇女的睾酮和雌激素替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)用皮肤贴剂，其含有(a)衬垫层；(b)含有睾酮-雌激素的储存层，其适于与该妇女的皮肤进行扩散联系，并且可以经妇女的皮肤传送治疗有效量的睾酮和雌激素。
附图
为下述实施例2中描述的数据图。
本文所用的术语“雌激素”意指17β-雌二醇；其的酯，如雌二醇-3，17-二乙酸酯，雌二醇-17-乙酸酯，雌二醇-3-乙酸酯，雌二醇-3，17-二戊酸酯，雌二醇-3-戊酸酯，雌二醇-17-戊酸酯，以及相应的新戊酸酯、丙酸酯、cypionate、苯甲酸酯等酯；乙炔基雌二醇、雌酮及其它适用于透皮给药的雌激素类甾类化合物及其衍生物。相应地，术语“睾酮”意指睾酮及其药用衍生物，例如睾酮的庚酸酯、丙酸酯和cypionate。
本文所用的术语“睾酮替代治疗”意指将由健康年轻成年妇女通常产生的所有或部分睾酮透皮给予妇女。就此而言，健康成年妇女中大约50％的睾酮是由每个卵巢和肾上腺产生的。因此，在多数情况下，这种疗法可用于双卵巢切除术、伴有雄激素分泌减少的经绝后妇女，以及患有肾上腺雄激素分泌减少的妇女(例如阿狄森病)。后者也包括接受高剂量皮质类固醇治疗(其可继发性抑制肾上腺雄激素的产生)的妇女。
本文所用的术语“流量”意指激素由皮肤转运的速率，其通过Merritt and Cooper(J Controlled Release(1984)1161)方法测定。
本文所用术语“内源血清水平”意指睾酮或雌二醇的血清水平，也可以说是常见于健康年轻成年妇女的水平。对睾酮而言，该数值为约15至80ng/dl；对于雌二醇而言，其为约25至200pg/ml。当为睾酮或雌二醇的衍生物时，意指随着病例的不同相当于天然激素的雌激素或雌激素活性的量。术语“实际上相当于”意指睾酮及雌二醇可允许的标准偏差≥100％。
术语“扩散联系”意指当本发明贴剂置于妇女皮肤/粘膜上时，存在一种直接或间接的扩散通道，睾酮(选择性含有雌激素)可以通过其从含有激素的贴剂迁移到所贴部位的皮肤/粘膜上。
用于妇女的替代疗法通常所需睾酮的日剂量在50至500μg/天的范围内，更常用100至300μg/天。相应地，17β-雌二醇的日剂量通常在25至200μg/天的范围内，更常用50至100μg/天。因此，对于5至30cm2扩散面积的贴剂而言，睾酮的流量应为1.7至100μg/cm2/天，更常用3.3至60μg/cm2/天；而雌二醇的流量通常应为0.8至40μg/cm2/天，更常用1.7至20μg/cm2/天。
用于提供这种日剂量睾酮(选择性含有雌二醇)的贴剂可以为基质型或储药型。在基质型贴剂中，将激素与其它添加剂(如渗透增进剂、增塑剂、粘度降低剂等)均匀混合在固体或半固体的聚合物载体中。在储药型贴剂中，一般将激素溶于或悬浮于液体或半固体的赋形剂中，并使其位于衬垫层和可渗透激素的底膜之间的囊或空隙中。基质型和储药层贴剂的一般结构和制备在本领域中是熟知的。
本发明优选的睾酮或睾酮/雌激素给药贴剂是一种基质型贴剂，其含有一个封闭的不渗透睾酮/雌激素的衬垫，并且规定了贴剂的表面或上表面以及含有激素、聚合物载体及一种或多种皮肤渗透增进剂的均匀混合物的固体或半固体基质层。
聚合物载体特殊的化学性质并不重要。但是，激素在载体中的扩散系数和激素在载体中的溶解度很重要。就此而言，激素在载体中的扩散系数通常应在10-4到10-12cm2/秒之间，更优选10-5到10-8cm2/秒之间。相应地，激素在载体中的溶解度一般应在1到200mg/cm3，更优选10到100mg/cm3。载体中睾酮(选择性含有雌激素)的含量在贴用时间内应足以提供激素的每日需求量。激素在载体中优选以低于其饱和浓度存在以避免结晶。一般将贴剂设计为贴用1至14天，更优选1至7天。因此，载体中睾酮的含量通常在0.1至30mg之间，更优选1至10mg；雌激素的含量(如果存在的话)通常应在0.1至10mg之间，更优选0.5至5mg。基质层的厚度通常为0.01至1mm，更优选0.025至0.25mm。贴剂与皮肤扩散性接触的面积一般为1到150cm2间，更优选5到40cm2。聚合物载体可以是粘合性的或非粘合性的。当其是压力敏感性粘合剂时，基质层的底面可用于将贴剂粘附到皮肤上。如果不是，则其它方式如底部粘附层、周围粘附层、上覆粘附层或橡皮膏都可以用来将贴剂粘附到皮肤上。
可用作载体的特定聚合物的实例(并非限定)有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、天然及合成橡胶、硅橡胶和高弹体、聚烯酸、乙烯系共聚物、尿烷、尼龙、聚酯和聚醚等。
基质中的皮肤渗透增进剂可以增加激素皮肤流量水平。可用作皮肤渗透增进剂的实例(并非限定)描述于美国专利5,122,383和5,152,997中，其所公开的有关皮肤渗透增进剂在此作为参考并入本文。增进剂通常占基质重量的1至20％，更优选基质重量的5至15％。
本发明的贴剂可以通过透皮药物转运领域中常规的技术生产。例如，激素、载体、增进剂可以按所需的比例混合形成均一混合物，然后浇铸或涂抹到衬垫层上，经迭压到释放衬里层。
下述实施例进一步阐明本发明。这些实施例并不意于以任何方式限定本发明。除非另外说明，百分数和比例都以重量计。
实施例实施例1睾酮(TS)由Upjohn公司获得。单油酸脱水山梨糖醇酯(Arlacel 80)从ICI Americas获得。聚丙烯酸粘附剂(Durotak801196)从National Starch and Chemical Company获得。释放衬里(聚酯，S242M)从Release Technologies Inc.获得，聚乙烯衬垫薄膜(Cotran 9720)从3M公司获得。
粘附剂的固体含量通过在事先已称重的铝盘中称重少量粘附剂溶液而确定。在保持在70℃的对流烘箱中干燥过夜使溶剂蒸发，固体粘附剂的百分含量(％)基于干燥粘附剂的含量而确定。
称取已知含量的粘附剂溶液到玻璃瓶中。从粘附剂溶液的重量和固体粘附剂的百分含量而计算溶液中粘附剂的含量。将适量固体和单油酸脱水山梨糖醇酯加入粘附剂溶液中，得到干燥薄膜组合物，其中粘附剂、睾酮和单油酸脱水山梨糖醇酯的重量比为83∶2∶15。然后盖紧玻璃瓶，用para薄膜密封，旋转过夜直至所有成分彻底溶解，溶液应为澄清。
然后将约8ml粘附剂/睾酮/单油酸脱水山梨糖醇酯混合物分散在释放衬里上，用250微米间隙抹刀涂抹。然后将其置于70℃的对流烘箱中干燥15分钟，得到厚度约60微米的干燥薄膜。然后用橡胶滚柱将衬垫膜层压到粘附膜上。将这种基质薄层片用于进行体外皮肤流量研究。
用其它增进剂(单油酸甘油酯、月桂酸甲酯、硬脂酸抗坏血酸酯(ascorbyl stearate)和棕榈酸抗坏血酸酯)和不同含量的增进剂(5％-15％重量)以及在含有15％增进剂上载有不同的TS而制备类似的薄层片。
通过普通的Merritt and Cooper法(supra)用改性的Franz扩散细胞进行体外皮肤流量研究。将加热分离的人表皮膜切成长方形条。同时也将基质切成相应的长方形条。剥离释放衬里后，将基质层压到表皮膜的角质层表面。然后将皮肤基质夹层切成小决以装载到扩散细胞上。每一块皮肤基质夹层都装载在扩散细胞的供体和受体室之间，表皮边朝向受体室，原位闭合。然后用0.02％的叠氮化钠溶液填充受体室。睾酮在此介质中的溶解度足以确保整个实验的渗透状态。然后将细胞置于循环水浴中，校准使其保持皮肤表面温度在32±1℃。
在事先确定好的间隔收集受体室的全部内容物以定量TS，然后用新鲜的受体介质再填充受体室，小心除去皮肤/溶液界面的每个气泡。任意时刻t单位面积渗透的TS累积量(Qt，μg/cm2)如下确定Qt=Σn=0t(Cn*V)/A]]>其中Cn是在相应取样时刻药物在受体样品中的浓度(μg/ml)，V是受体室中液体的体积(约6.3cm3)，A是细胞的扩散面积(约0.64cm2)。Qt对t图中最适直线的斜率即为稳态流量(JSS，μg/cm2/h)；该直线在时间轴上的截距即滞后时间(tL，小时)。
反相HPLC用于确定体外试样中TS的浓度。HPLC方法如下总结。
流动相47/53％(v/v)乙腈/水流速 1.0ml/分钟柱Partisphere C18，10cm(Whatman)注入体积 50μl波长 245nm保留时间 4.5-5.8分钟流动时间 6分钟基于这些研究而设计了一周两次用(即，贴用约3-4天)的睾酮贴剂原型。贴剂原型的基质组成是Durotak 80-1196(83％)/TS(2％)/Arlacel 80(15％)。基质的包衣重量约为91+9.1mg；粒度是15cm2，日剂量约为150μg/天。
实施例2雌二醇(ES)从Diosynth，Inc获得。其它材料如实施例1所述而得。
基于实施例1的研究，制备两个含有联合给药的TS和ES贴剂。将一个设计为TS∶ES流量为4∶1；另一个流量比为3∶1。4∶1贴剂的基质组成为Durotak 80-1196(81.5％)/Arlacel80(15％)/ES(1.5％)/TS(3％)。3∶1贴剂的基质组成为Durotak 80-1196(81.5％)/Arlacel 80(15％)/ES(1.5％)/TS(2％)。贴剂的其它组成如实施例1所述。
如实施例1对这些贴剂进行流量研究。附图是这些研究的数据图。特别地，附图表明8个皮肤试样的TS∶ES流量比。基于这些研究，可得到3∶1比率的10-20cm2的贴剂，其可靶向转运约150μg/天的TS和50μg/天的ES。
实施例3将实施例1的贴剂(称为TMTDS)和实施例2的贴剂(称为ETMTDS)(两种原型的表面积是15cm2)进行临床研究。将研究设计为评价绝经后妇女贴用该贴剂96小时后的睾酮和雌二醇的血清浓度。研究细节如下a)受试对象年龄为36到61岁的12个健康妇女。她们都施行了双卵巢切除术和子宫切除术。
b)治疗方案每位受试者都接受两个疗程的平衡随机交叉接续治疗。每一疗程贴用一贴96小时。两周的清洗期将每一疗程分开。将贴剂贴在腰身下臀部任一侧上方外四分之一处。
c)血样每个疗程中在每一贴剂使用前、使用中和使用后获取血样。使用前的血样用于确定内源激素分泌的24小时变化模式。在24，22，20，18，16，12和1小时获取血样。在2，4，6，8，12，24，36，48，60，72，84和96小时获取贴剂贴用中的血样。在98，100，108和120小时获取给药后血样。血样用于分析睾酮(T)，雌二醇(E2)，二氢睾酮(DHT)，二氢表雄二酮(DHEA)和雌酮(E1)的含量。
d)血清激素水平1.TMTDS系统给药后睾酮血清浓度稳定增加，在8-12小时内达到平稳。
尽管T的平均(SD)未校准Cmax为35.5ng/dl(范围16-53ng/dl)，血清浓度在24和96小时间的剂量间隔并没有显著的差异。雌二醇和雌酮的平均(SD)Cmax分别为7.5和27.0pg/ml。这些数值只是与平均基线值(雌二醇为3.0，雌酮为19.2)稍有不同，其可反映出外原睾酮的极限代谢产物，但是在量上可能不明显。睾酮的主要代谢产物-DHT在贴用期间也缓慢增加，并达到7.8ng/dl的平均(SD)Cmax(范围4-11ng/dl)。在剂量间隔期间，DHT的浓度保持在相当窄的类似与T浓度的平稳值。在TMTDS贴周期间，DHEA的浓度范围是134-1091ng/dl。
与DHEA浓度有关的24小时模式并没有被来自TMTDS的外原睾酮所干扰。贴用TMTDS期间所测定的每一种激素的平均(SD)浓度如下表1所示。
表1时间 睾酮 雌酮 雌二醇 DHT DHEA(ng/dl)(pg/ml)(pg/ml)(ng/dl)(ng/dl)小时 平均 标准偏差 平均 标准偏差 平均 标准偏差平均 标准偏差 平均 标准偏差·24 11.1 7.7 21.7 5.6 3.7 3.33.03.0 276.7 182.8·22 9.3 7.9 19.0 5.9 2.8 3.02.12.3 214.0 88.9·20 8.5 6.1 18.4 6.9 2.6 3.21.72.2 208.7 96.0·18 7.6 5.7 20.0 7.2 2.9 3.11.72.1 193.3 104.4·16 7.3 5.7 17.8 8.1 3.2 3.11.62.0 203.3 135.0·12 7.7 6.9 17.9 8.6 2.9 3.11.42.1 193.8 129.6·114.3 10.722.8 7.9 2.9 3.13.43.4 482.1 342.72 10.1 7.2 19.0 6.9 3.3 3.52.42.3 244.0 166.14 18.4 11.521.7 9.0 3.2 4.23.02.5 254.5 170.26 21.9 14.719.5 8.7 2.5 3.24.22.6 222.0 102.98 29.0 15.120.6 7.7 2.5 3.55.12.3 222.9 117.71228.4 13.817.5 7.6 2.6 3.75.82.1 186.2 104.02427.8 12.122.8 7.3 3.0 3.56.23.3 318.3 177.03626.3 11.621.3 8.2 4.5 3.86.62.4 207.5 134.34827.5 13.721.8 8.4 2.7 3.35.93.1 263.4 168.16027.0 12.320.7 5.6 3.4 4.45.71.6 200.2 63.67225.2 14.320.5 8.2 3.8 3.45.83.3 310.5 298.78425.4 13.916.6 8.6 2.5 2.95.12.4 164.2 81.49623.2 11.321.5 7.6 2.2 3.15.92.3 285.6 165.29816.4 9.8 18.7 7.2 2.2 3.04.03.0 222.2 142.2100 14.2 9.7 18.8 10.0 3.3 4.83.42.4 188.4 104.2108 7.8 5.6 17.5 7.6 2.7 3.31.01.8 158.4 83.612011.5 7.420.6 6.23.0 3.22.72.6296.6 184.0
2.ETMTDS睾酮和雌二醇的血清浓度在贴用后不久即增加，于12-24小时内达平稳水平。T的平均(SD)峰未校准血清浓度为33.7ng/ml(范围22-64ng/dl)，而雌二醇的Cmax为42.9pg/ml(范围21-70pg/ml)。T和E2的主要代谢产物-DHT和雌酮的平均Cmax分别为7.3ng/dl和36.8pg/ml。T，E2，DHT和E1的浓度经24-96小时都保持在一个窄的范围内。对于TMTDS贴剂，DHEA血清浓度维持其特定的24小时模式(范围259-771)，并且似乎不受外原性激素的影响。贴用ETMTDS期间所测定的每种激素的平均(SD)浓度如表2所示。
表2时间 睾酮 雌酮雌二醇 DHT DHEA(ng/dl)(pg/ml)(pg/ml)(ng/dl)(ng/dl)小时平均 标准偏差 平均 标准偏差 平均 标准偏差平均 标准偏差 平均 标准偏差·2412.9 9.821.66.6 3.32.9 2.6 2.9 294.2 179.2·229.5 6.316.16.8 4.93.4 2.0 2.3 242.1 139.5·209.7 7.317.17.1 2.13.1 1.4 2.0 242.1 164.2·187.8 5.416.86.2 2.03.0 1.8 2.0 199.8 83.2·168.8 6.718.67.3 4.13.1 1.4 1.8 209.7 114.6·129.1 5.718.07.1 2.53.3 0.7 1.7 199.7 71.2·1 15.1 11.7 20.87.0 2.13.6 2.2 2.9 408.2 278.52 10.4 6.918.95.3 3.73.3 1.6 2.0 208.5 81.64 15.0 10.0 20.06.0 8.47.2 2.0 2.4 226.1 115.46 19.2 11.6 20.76.4 15.8 11.5 3.1 2.1 228.9 142.28 26.6 17.5 22.87.4 24.8 17.8 4.0 3.0 227.8 104.212 23.0 12.9 22.96.5 23.5 9.5 4.4 3.1 201.3 120.824 29.3 11.0 31.96.7 32.8 13.5 6.7 2.8 349.4 183.136 27.1 12.7 31.96.8 37.2 16.4 5.0 3.7 178.8 78.248 28.1 13.2 34.37.7 32.6 15.2 5.8 2.5 294.9 164.060 25.8 12.7 32.99.2 36.0 16.0 4.7 1.6 171.8 67.272 24.1 10.1 33.37.0 31.1 9.7 5.5 2.8 282.3 141.684 24.6 12.3 31.25.8 34.6 13.6 4.2 2.6 175.1 68.296 24.8 11.8 31.87.4 29.0 11.4 5.2 2.9 265.5 120.398 18.1 10.2 29.97.0 20.4 5.8 4.4 2.3 247.5 133.610012.1 8.630.17.3 15.0 4.3 2.4 2.7 198.5 75.71088.6 6.125.27.1 7.6 3.51.4 2.3 168.4 6505.012010.7 7.526.66.34.5 3.62.6 2.6284.3 189.6
e)结论绝经后施用卵巢切除术的妇女可充分耐受TMTDS和ETMTDS。在研究中没有明显的皮肤或全身的不良反应。这些制剂中睾酮和雌二醇都被充分吸收，并且两种激素的所得血清浓度都接近预计的水平(经预定的剂量间隔连续进行体外评价)。
TMTDS和ETMTDS将循环睾酮浓度提高至25-30ng/dl的范围内，而没有产生过量的主要雄激素类代谢产物-DHT。
从ETMTDS中转运的雌二醇使循环雌二醇平均增加至25-30pg/ml的范围内。
上述实现本发明模式的修饰形式对于在药剂学、激素替代治疗、药物透皮转运等领域中的技术人员来说是显而易见的，并且相关的技术旨在下述权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种为妇女提供睾酮替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)的方法，其包括将睾酮透皮给予妇女，给药量为可在该妇女中提供实际相当于健康年轻成年妇女中睾酮内源血液水平的睾酮血液水平。
2.权利要求1的方法，其中所述药量在50至500μg/天的范围内。
3.一种可透皮给予妇女的睾酮替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)用皮肤贴剂，其含有层迭的化合物(a)衬垫层；和(b)在聚合物载体中含有睾酮溶液的基质层，所述基质层可提供足够的该治疗用睾酮日剂量。
4.权利要求3的皮肤贴剂，其中聚合物载体是一种压力敏感性的粘合剂，并且贴剂每天可提供50至500μg睾酮。
5.一种为妇女提供睾酮和雌激素联合替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)的方法，其包括将睾酮和雌激素一起透皮给予妇女，其给药量分别为可在该妇女中提供实际相当于健康年轻成年妇女中睾酮和雌激素内源血液水平的睾酮和雌激素血液水平。
6.权利要求5的方法，其中睾酮的给药量为50至500μg/天，雌激素是17β-雌二醇，雌激素的给药量为25至200μg/天。
7.一种可透皮给予妇女的睾酮和雌激素替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)用皮肤贴剂，其含有(a)衬垫层；(b)含有睾酮-雌激素的层，其适于与该妇女的皮肤进行扩散联系，并且可以经妇女的皮肤传送治疗有效量的睾酮和雌激素。
8.权利要求7的贴剂，其中睾酮的给药量为50至500μg/天，雌激素是17β-雌二醇，雌激素的给药量为25至200μg/天。
全文摘要
一种为妇女提供睾酮替代治疗(即，需要这一治疗的妇女)的方法，其包括将睾酮转运贴剂用于所述妇女的皮肤，该贴剂每天可将50至500μg的睾酮透皮转运给该妇女。
文档编号A61K31/568GK1550233SQ20041000187
公开日2004年12月1日 申请日期1994年7月27日 优先权日1993年8月3日
发明者C·D·俄伯特, D·C·帕特尔, N·A·马泽, S·文卡特史瓦安 申请人:沃特森药物公司