硝酸甘油软膏及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：硝酸甘油软膏及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种硝酸甘油外用药物软膏，尤其是涉及一种用于治疗性功能障碍，促进微血管扩张，特别是治疗勃起功能障碍的硝酸甘油外用药物软膏及其制备方法和应用。
背景技术：
硝酸甘油是抗心绞痛的老药，临床应用已有100多年历史，它起效快、作用维持短，硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的巯基还原成NO或-SNO(亚硝巯基)。此外，释出的NO还能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治疗。
随着对NO在循环、免疫以及神经系统中作用机理越来越深入的了解，NO及NO相关药物治疗的应用已越来越广泛。一氧化氮和性功能之间的关系表现在，当一个人受到性刺激时，性器官的局部会生成大量的一氧化氮，可以使细胞内的cGMP升高，由此引起勃起。
国内外有关硝酸甘油治疗勃起功能障碍的研究进展及临床使用情况如下国外研究情况1.1989年Claes用硝酸甘油或安慰剂的贴剂在26例阳痿患者的阴茎体上，证明硝酸甘油对中度勃起功能障碍的患者有效。(Clacs H.Transcutaneous nitroglycerin therapy in the treatment of impotence.Urol Int.1989；44(5)309-12)2.1989年Owen等采用安慰剂双盲对照临床实验，用2％硝酸甘油软膏治疗26例阳痿患者通过张力传感器纪录阴茎张力变化和用超声图记录阴茎海绵体血流量，结果证明硝酸甘油软膏可增加海绵体动脉血流和使阴茎增粗.(Owen JA et al.Topical nitroglycerina potential treatment for impotence.J Urol。1989；143(3)546-8)3.1992年国外医学泌尿系统分册报道10例阳痿患者，其中一例治疗前阳痿严重。用硝酸甘油霜剂10mg涂抹于阴茎上，结果均获得勃起效应，其中4例病人完成性交，这些病人以往通常使用罂粟碱注射.
(Meyhoff HH.经皮硝酸甘油治疗阳萎[英]国外医学泌尿系统分册.1992；6280)4.英国Futura公司已在90年代研制该药霜剂，代号Med-900，含硝酸甘油2％，每管2克。该药分别在美国和韩国进行临床研究，经韩国40例临床研究表明58％的病人阴茎充分勃起，安慰剂仅对10％病人起作用。充分勃起和部分勃起的有效率为73％，安慰剂18％。在美国对60例病人在缺少性刺激的条件下进行该品勃起功能研究，结果63％有效，13％显效；通常5-20分钟起效，持续时间45分钟。在这两次试验中产生轻微短暂头痛是唯一副反应(1/4)，但无一例因此而停药，对阴茎也没有灼热感和异常勃起。另有100例在伯明翰依丽莎白皇后医院进行。Kemp认为Futura的硝酸甘油霜剂已有足够数据申报OTC许可证，但该药到目前尚未上市，原因尚不明确。(PJB Publications Ltd Potential.new impotence drugcould be sold OTC SCRIP NO2306 4 1998 P25)美国国际医疗创新股份有限公司在中国申请的发明专利“含硝酸甘油的水基外用乳膏及其制备方法和应用”(ZL专利号96192273.7)，该外用乳膏由0.1-3重量％的硝酸甘油，5-24重量％的渗透促进剂，60-90重量％的水，0.5-3重量％的增稠剂和0.4-2重量％的乳化剂所组成.经我们试验结果表明，其中60％-90％的含水量足以使硝酸甘油水解，因为硝酸甘油一般是保存在无水乙醇中的，所以该外用乳膏是不稳定的，此外，乳膏制备方法较为复杂，而且加的辅料较多，生产成本较高，同时，在现有技术类似的药品也存在着稳定性不够和安全性不强等问题。
国内研究情况1.1993年泉州市人民医院应用硝酸甘油贴膜敷(硝酸甘油25mg)于阴茎治疗阳痿48例，其中显效22例，好转10例，总有效率为66％。心理性阳痿的有效率为83％。副作用4例患者在治疗过程中出现搏动性头痛，除去药膜后头痛即消失，5例患者在贴敷药膜处皮肤发红瘙痒，未经处理，1-2小时后自行消失.(福建医药杂志 1997；19(6)85-6)2.1994年上海市黄浦中心医院男性科报道用硝酸甘油贴敷治疗3例阳痿患者，结果有坚硬勃起者13例.不坚勃起者10例.，胀大或反应微弱者7例.(男性学杂志1994；8(3)171-173)3.1995年韩见知报道36例阳痿患者年龄22-86岁，阳痿时间隔6月至1年，其中30例应用硝酸甘油软膏15mg，均匀涂于阴茎背侧皮肤，结果发现阴茎长度平均增加1.65cm，周径平均增加2.81cm(P＜0.01).24例勃起或部分勃起，有效率达80％.另外8例病人涂药前后作彩色多普勒超声检查，发现涂药后阴茎背动脉扩张35.72％左右，海棉体扩张50％以上，并显著增加其血流速度和血流量，其机理可能硝酸甘油外涂于皮肤后，可加速透皮吸收，并停滞于海棉体组织内，使鸟苷循环增加，N0水平提高，导致海棉体平滑肌松弛，动脉血流量增加，充满窦状隙，从而诱发勃起.(临床泌尿外科杂志1995；10(4)239；241广东药学1999；9(1)12-12)4.1999年中山医科大学及华西医科大学用硝酸甘油霜剂治疗10例阳痿患者，其7例维持勃起时间10-30分钟，2例充分勃起，6例反应勃起时间5-10分钟.(1999年中国药学会学术论文集上册P.158)三、发明内容1.发明目的本发明的目的在于提供一种稳定性好、安全性强、工艺简便、成本低廉的制备治疗勃起功能障碍的外用硝酸甘油软膏及其制备方法。
2.技术方案(1)一种硝酸甘油软膏，其组分和重量百分数含量为硝酸甘油0.5-3.0％、乳化剂5.0-20％、稀释剂40-79％、水15-50％。
上述的硝酸甘油的优选含量为2.0％。
上述的乳化剂为聚乙二醇-7硬脂酸酯及其类似物如聚乙二醇-75甘油硬脂酸酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、聚乙二醇-8蜂蜡酯、聚甘油-3二硬脂酸酯等(HLB值4-12)；吐温(包括吐温-80、20、40、65、85等HLB值10-20)；司盘(包括司盘-20、40、60、85等HLB值4-12)。
上述的稀释剂为硬脂酸(十八烷酸)及其衍生物(含C18-54)、硬脂醇(十八醇)及其脂肪醇的衍生物(含C18-36)、凡士林(白凡士林、黄凡士林)、羊毛脂、液状石蜡(轻质、重质)、甘油(丙三醇)、丙二醇等。
一种硝酸甘油软膏的制备方法，其制备工艺步骤如下(1)首先将油相物质，即硬脂酸6-12g、硬脂醇4-10g、凡士林3-6g、液状石蜡2-15g混合后，加热40-80℃溶化；(2)其次将水相物质，即甘油30-40g、聚乙二醇-7硬脂酸酯4-7g、吐温-80 4.4-6g、水24-33 g混合后，加热40-80℃溶化。
(3)然后将油、水两相物质在50-80℃下混合均匀，冷却至室温后，加硝酸甘油0.5-3g混合均匀即得软膏。
除上述制备工艺步骤外，还包括药剂学上常用的其他制备方法。
硝酸甘油软膏在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用。
硝酸甘油软膏在制备治疗女性性功能低下的药物中的应用。
硝酸甘油软膏在制备促进微血管扩张的药物中的应用。
3.有益效果本发明的硝酸甘油软膏与现有技术相比具有以下特点(1)稳定性更好。硝酸甘油遇水易水解，因此制备软膏的组分中水的含量太多，容易引起硝酸甘油的水解，使药物不稳定，为此我们首先选择适量的含水量，从而使软膏药物的稳定性更好，同时，我们用本发明的硝酸甘油软膏与仿专利ZL96192273.7硝酸甘油乳膏进行长期留样试验和加速试验。试验结果见表1，2。试验结果可以看出，我们的研制品在长期留样考察中，2年仍然稳定，外观性状均匀，含量无明显变化，也无分层现象，有关物质虽然有所增加，但仍在合格范围，加速试验亦同样显示稳定；而仿制专利品的长期留样考察和加速试验均不合格，见表3、4，尤其性状变化较为突出，从白色膏状变成棕色膏状并分层，含量下降明显，有关物质明显增加。由此可见，本发明的硝酸甘油软膏的稳定性明显优于仿专利品硝酸甘油乳膏。
(2)安全有效。从药理毒理试验的结果证明本硝酸甘油软膏具有明显增强勃起功能的效果，而且经动物刺激性和过敏性反应的试验证明2％硝酸甘油软膏局部涂抹大鼠的完整和破损皮肤或豚鼠的阴茎后有充血现象，但未见局部有红斑或水肿形成，表明无明显局部刺激性反应和过敏反应。
(3)生产工艺简便，降低了生产成本，有利于工业上规模化生产。
硝酸甘油软膏长期留样试验(研制品)取本品三批，按市售包装，置于25℃±2℃、相对湿度60％±10％、加速试验结果(40℃，相对湿度75％)条件下放置，并于12、24个月取样分析，结果见表1、2。
表1 长期留样试验结果(25℃±2℃、相对湿度60％±10％)批号时间(月)性状 均匀性含量(％) 有关物质 有无分层0 白色软膏均匀细腻 98.01未检出未分层020206 12 白色软膏均匀细腻 98.26未检出未分层24 白色软膏均匀细腻 97.34小于5％ 未分层0 白色软膏均匀细腻 98.81未检出未分层020207 12 白色软膏均匀细腻 96.75小于5％ 未分层24 白色软膏均匀细腻 97.56未检出未分层0 白色软膏均匀细腻 99.70未检出未分层020208 12 白色软膏均匀细腻 99.17未检出未分层24 白色软膏均匀细腻 95.24小于5％ 未分层表2 加速试验结果(40℃，相对湿度75％)批号 时间(月)性状 均匀性含量(％) 有关物质有无分层0白色软膏均匀细腻98.01未检出未分层1白色软膏均匀细腻98.99未检出未分层020206 2白色软膏均匀细腻98.33未检出未分层3白色软膏均匀细腻101.2＜1％ 未分层6淡黄色软膏 均匀细腻104.5＜2％ 未分层0白色软膏均匀细腻98.81未检出未分层1白色软膏均匀细腻98.72未检出未分层020207 2白色软膏均匀细腻98.32未检出未分层3白色软膏均匀细腻101.2＜1％ 未分层6淡黄色软膏 均匀细腻103.2＜2％ 未分层0白色软膏均匀细腻99.70未检出未分层1白色软膏均匀细腻99.40未检出未分层020208 2白色软膏均匀细腻98.46未检出未分层3白色软膏均匀细腻100.1＜1％ 未分层6淡黄色软膏 均匀细腻104.4＜2％ 未分层硝酸甘油乳膏长期留样试验(仿专利品ZL 96192273.7)表3 长期留样试验结果批号 时间(月)性状 均匀性含量(％) 有关物质 有无分层0 白色膏状 均匀细腻102.34未检出未分层020206 6 浅黄色膏状不均匀 93.54 ＞7％ 未分层12棕色膏状 不均匀 57.4 ＞10％分层0 白色膏状 均匀细腻101.3 未检出未分层020207 6 浅黄色膏状不均匀 88.97 ＞7％ 未分层12棕色膏状 不均匀 55.26 ＞10％分层0 白色膏状 均匀细腻98.45 未检出未分层020208 6 浅黄色膏状不均匀 89.76 ＞7％ 未分层12棕色膏状 不均匀 56.67 ＞10％分层表4、加速试验结果(40℃，相对湿度75％)批号 时间(月) 性状 均匀性 含量(％) 有关物质 有无分层0白色膏状均匀细腻 102.34未检出未分层1浅黄色膏状 不均匀70.87 ＞10％分层020206 2棕色膏状不均匀50.89 ＞10％分层3棕色膏状不均匀20.67 ＞10％分层6棕色膏状不均匀21.8 ＞10％分层0白色膏状均匀细腻 101.3 未检出未分层1浅黄色膏状 不均匀80.45 ＞10％分层020207 2棕色膏状不均匀54.55 ＞10％分层3棕色膏状不均匀23.87 ＞10％分层6棕色膏状不均匀24.32 ＞10％分层0白色软膏均匀细腻 98.45 未检出未分层1浅黄色膏状 不均匀73.46 ＞10％分层020208 2棕色膏状不均匀56.67 ＞10％分层3棕色膏状不均匀23.34 ＞10％分层6棕色膏状不均匀22.28 ＞10％分层
具体实施例方式(一)硝酸甘油软膏的组分及重量配比的实施例例1、硝酸甘油2g硬脂酸 6g硬脂醇 6g白凡士林6g液状石蜡 8.4g聚乙二醇-7硬脂酸酯 4g吐温-80 4.4g甘油 30g水加至100g例2、硝酸甘油 0.5g硬脂酸 8g硬脂醇 4g黄凡士林 4g液状石蜡15g聚乙二醇-75甘油硬脂酸酯 4g吐温-80 6g甘油40g水 加至100g例3、硝酸甘油 1g硬脂酸 10g硬脂醇 10g羊毛脂 3g液状石蜡 5g聚乙二醇-8蜂蜡酯 5g吐温-65 10g甘油33g水 加至100g
例4、硝酸甘油3g硬脂酸 7g十六醇 8g白凡士林4g液状石蜡 15g聚乙二醇-32硬脂酸酯 7g吐温-85 6g丙二醇 25g水加至100g例5、硝酸甘油2g硬脂酸 12g硬脂醇 10g白凡士林3g(重质)液状石蜡 2g聚甘油-3二硬脂酸酯 14g司盘-60 6g甘油 40g水 加至 100g例6、硝酸甘油2g硬脂酸钙6g硬脂醇 6g白凡士林6g轻质液状石蜡8g聚乙二醇-7硬脂酸酯 4g吐温-80 5g甘油 30g水加至100g
(二)硝酸甘油软膏制备方法的实施例一种稳定的硝酸甘油软膏的制备方法，其制备工艺步骤如下(1)、油相(硬脂酸8g、硬脂醇4g、凡士林6g、液状石蜡8g)混合后，加热40-80℃溶化；(2)、水相(甘油30g、聚乙二醇-7硬脂酸酯6g、吐温-80 6g、水30g)混合后，加热40-80℃溶化；(3)、将上述油、水两相在50-80℃混合均匀，冷却至室温后，加硝酸甘油2g，混合均匀制成。
(三)硝酸甘油软膏药理，毒理，透皮吸收试验的实施例例1硝酸甘油软膏局部使用增强性功能作用的药效学本实验通过三方面观察硝酸甘油软膏局部使用对大鼠性功能的影响1. 1％、2％硝酸甘油软膏能明显缩短去势雄性大鼠阴茎勃起潜伏期；并能使正常雄性大鼠扑捉雌鼠的潜伏期缩短，扑捉次数增加。提示该药局部应用能改善大鼠对勃起的兴奋性，有增强性功能的作用。
2.用MCIP微循环图像处理系统观察并实时测量并统计阴茎背面主要微血管管径在给药前后所测定的的变化率。结果0.5％硝酸甘油软膏，虽15min可使阴茎微血管扩张，但作用迅速消失。1％及2％硝酸甘油软膏涂抹15min后即可使阴茎微血管明显扩张，作用高峰期可维持至30min，以后作用逐渐减弱，但给药后60min仍然具有明显的扩张作用。硝酸甘油软膏具有较好地扩张大鼠阴茎微血管作用。
3.用微型多普勒激光探头置于大鼠阴茎根部，与多导药理信号处理系统相连接，运行电脑专用程序进行采样及图形记录，观察给药前后血流量曲线。结果0.5％硝酸甘油软膏涂抹后可见大鼠阴茎动脉血流增加，但尚未达到显著性变化；1％和2％浓度硝酸甘油软膏在给药后5分钟可引起阴茎动脉血流增加，给药后30分钟作用开始消退。2％的浓度作用最强，相对持久。以上结果说明阴茎局部使用本制剂具有明显扩张阴茎动脉、改善局部血流作用。
4. 8条比格犬(10kg)在戊巴比妥麻醉下，1％或2％浓度硝酸甘油软膏局部涂抹5mg或10mg能使犬阴茎增长，周径增粗.
例2硝酸甘油软膏局部使用的毒理学1. 20％硝酸甘油软膏(1g)经大鼠一次或多次对完整皮肤或破损皮肤毒性试验未见明显不良反应。结果最大耐受量＞200mg/200g。20％硝酸甘油软膏经大鼠破损皮肤试验，大鼠于给药后外观较萎糜，有坚毛现象，第3～4天起开始恢复正常，破损皮肤愈合良好，动物无死亡。结果最大耐受量＞200mg/200g。2％硝酸甘油软膏(1g)不论在豚鼠阴茎及其周围或阴道及其周围一次或多次涂敷后，可见阴茎充血勃起，阴道口壁充血增厚，随着豚鼠自由活动后消失.多次涂敷后的病理检查结果无异常发现。
2. 2％硝酸甘油软膏豚鼠背部一次或多次在完整或破损皮肤涂抹后，可见皮肤有充血现象，去硝酸甘油的软膏基质反应不明显。破损皮肤在2-3天内自行愈合。破损皮肤组织切片检查，无异常发现。多次涂敷破损皮肤后的病理检查结果无异常发现。
3. 2％硝酸甘油软膏每天局部涂抹后的皮肤有充血现象，未见局部有红斑或水肿形成。阳性致敏物豚鼠组末次致敏去掉受试物后24h，致敏率100％，反应平均值为2.5；48h后反应平均值为1.2；72h后为1.0.2％硝酸甘油软膏组及基质组末次致敏去掉受试物后24h各有二例皮肤充血和红斑相似，48h后即消失.
从上述提供的多种动物模型上说明硝酸甘油软膏局部用药有增强勃起功能的疗效。其治疗剂量和中毒性剂量相差很大，刺激性和过敏性也较低，因此局部用硝酸甘油软膏具有使用价值.
例3硝酸甘油软膏对比格犬的阴茎透皮吸收试验8条比格犬交叉阴茎涂抹含不同量硝酸甘油(5mg，10mg/35h)的硝酸甘油软膏，和静脉滴注硝酸甘油(0.125mg/kg/10min)为自身参比，用气相电子捕获法法测定药-时曲线。试验结果局部阴茎涂敷1％和2％0.5g硝酸甘油软膏，其主要药代动力学参数Cmax(μg·L-1)0.97±0.33和1.67±0.61；Tmax(h)6.4±3.5和8.1±4.4；AUC0-35(μg·h·L-1)14.90±4.78和22.97±5.14。5mg和10mg/35h释放的硝酸甘油相对于静脉滴注1.25mg/10min的吸收度(F％)为178±114％和172±75％.说明1.局部阴茎涂药个体吸收差异较大；2.局部涂敷5mg，10mg硝酸甘油在35小时内的吸收约相当于4或8倍静脉滴注1.25mg/10min的吸收量.
3.硝酸甘油静脉滴注，局部涂敷5mg，10mg的Cmax分别为11.94±7.30，0.97±0.33和1.67±0.61，
表明局部阴茎涂抹硝酸甘油软膏中的硝酸甘油5mg，10mg后能被迅速吸收，其Cmax(ng/ml)在0.63-3.05之间。
权利要求
1.一种硝酸甘油软膏，其组分和重量百分数含量为(1)硝酸甘油0.5-3％。(2)乳化剂5-20％。(3)稀释剂40-79％。(4)水15-50％。
2.根据权利要求1所述的硝酸甘油软膏，其特征是所述的乳化剂为聚乙二醇-7硬脂酸酯及其类似物，吐温，司盘。
3.根据权利要求2所述的硝酸甘油软膏，其特征是所述的类似物为聚乙二醇-75甘油硬脂酸酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、聚乙二醇-8蜂蜡酯、聚甘油-3二硬脂酸酯，其HLB值4-12；所述的吐温包括吐温-80、20、40、65、85，其HLB值10-20；所述的司盘包括司盘-20、40、60、85，其HLB值4-12。
4.根据权利要求1所述的硝酸甘油软膏，其特征是所述的稀释剂为硬脂酸及其衍生物、硬脂醇及其脂肪醇的衍生物、凡士林、羊毛脂、液状石蜡、甘油、丙二醇
5.根据权利要求4所述的硝酸甘油软膏，其特征是所述的硬脂酸衍生物为含C18-54；所述的脂肪醇的衍生物为含C18-36。
6.一种制备权利要求1硝酸甘油软膏的方法，其制备工艺步骤为(1)首先将油相物质即硬脂酸6-12g、硬脂醇4-10g、凡士林3-6g、液状石蜡2-15g混合后，加热40-80℃溶化；(2)其次将水相物质即甘油30-40g、聚乙二醇-7硬脂酸酯4-7g、吐温-80 4.4-6g、水24-33g混合后，加热40-80℃溶化；(3)然后将将上述油、水两相物质在50-80℃下混合均匀，冷却至室温后，加硝酸甘油0.5-3g混合均匀制成。
7.硝酸甘油软膏在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用。
8.硝酸甘油软膏在制备治疗女性性功能低下的药物中的应用。
9.硝酸甘油软膏在制备促进微血管扩张药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种硝酸甘油软膏及其制备方法，该软膏由硝酸甘油、乳化剂、稀释剂和水组成，其制法是将乳化剂和稀释剂中的油相成分和水相成分分别混合后加热熔化，然后把油、水两相加热混合均匀，冷却后加硝酸甘油混合均匀制成。硝酸甘油软膏用于治疗男性勃起功能障碍、女性性功能低下和促进微血管扩张等，该软膏具有药物稳定性好，安全性强，制备工艺简便、生产成本低廉等优点。
文档编号A61K9/06GK1568943SQ200410014738
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月26日 优先权日2004年4月26日
发明者唐建华, 张银娣, 任宝华, 陆步实, 沈建平, 周立新, 邱俊, 吴建伟, 李丽敏, 潘国光 申请人:江苏省药物研究所, 南京医科大学, 浙江平湖莎普爱思制药有限公司