专利名称：一种卡马西平药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗惊厥和抗癫痫的口服药剂，是一种抗惊厥、抗癫痫、抗神经性疼痛、抗燥狂——抑郁症、改善某些精神疾病的症状、抗中枢尿崩症的卡马西平药物。
本发明抗惊厥和抗癫痫的卡马西平药物产生作用的机制分别是A.使用——依赖性地阻滞各种可兴奋细胞膜的Na+通道，故能明显抑制异常高频放电的发生和扩散。B.抑制T——型钙通道。C.增强中枢的去甲肾上腺素能神经的活性。D.促进利尿激素(ADH)的分泌或提高效应器对ADH的敏感性。
本发明卡马西平原料药制成片剂在人体内吸收缓慢，不规则，普通片在单剂量服药后，12小时内达平均血浆值浓度，单剂量口服400mg卡马西平后，平均峰值血浆浓度约为4.5μg/ml。大剂量时达峰时间可达24小时，在1-2周内达稳态血浆浓度。生物利用度在58％-85％之间。迅速分布至全身组织，血浆蛋白结合率约76％。主要在肝脏代谢，可诱导肝药酶活性，加速自身代谢。代谢产物10、11-环氧化卡马西平的药理活性与原形药相似，其在血浆和脑内的浓度可达原形药的50％。单次给药时半衰期(t1/2)为25～65小时，儿童半衰期明显缩短，长期服用诱发自身代谢，半衰期(t1/2)降为10～20小时，主要以无活性代谢物形式分别经尿和粪便排出72％和28％。本品能通过胎盘、能分泌入乳汁。
本发明的目的是要提供一种抗惊厥和抗癫痫的安全、有效的药物。
本发明卡马西平药物的主要特点及适应症1.癫痫部分性发作复杂部分性发作、简单部分性发作和继发性全身发作。全身性发作强直、阵挛、强直阵挛发作。
2.三叉神经痛和舌咽神经痛发作，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。也可用于脊髓痨和多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛、患肢痛和外伤后神经痛以及疱疹后神经痛。
3.预防或治疗躁狂-抑郁症；对锂或抗精神病药或抗抑郁药无效的或不能耐受的躁狂-抑郁症，可单用或与锂盐和其它抗抑郁药合用。
4.中枢性部分性尿崩症，可单用或氯磺丙脲或氯贝丁酯等合用。
5.酒精癖的戒断综合症。
本发明抗惊厥和抗癫痫的卡马西平药物是通过以下配方比例和制备工艺实现的。
1.缩合投料比例邻硝基甲苯 48kg～72kg甲醇钠甲醇液 112kg～168kg甲酸乙酯 26.4kg～39.6kg煤油 144kg～216kg于500L装有搅拌的反应釜中(搅拌速度以100转/分为宜)投入正品煤油80kg和甲醇钠甲醇液，先常压蒸去甲醇，待料温达110℃时，减压蒸甲醇(真空为0.056，20～30分钟)。一般蒸出甲醇及其沸煤油约95～100kg，再加入煤油100kg冷却使物料降至常温。再用冰盐水(冰盐水为浓度25～30％的氯化钙盐水)夹套冷却物料至30℃，用竹片把反应釜壁上，搅拌上的甲醇钠轻轻地铲干净，以防滴加过程中冒烟。然后开始滴加邻硝基甲苯和甲酸乙酯的混合液。滴加温度控制在3～5℃，滴加时间一般为1小时左右。滴加结束后应让物料缓慢地逐步升至15℃～18℃一般每升高2℃就应用冰盐水冷却一下，使其不继续升温甚至有所下降，然后再停止冷却让其自然升温，再升高20℃后再重复以上操作，如此逐渐升温至15～17℃，逐步升温的目的是防止温度上升太快控制不住引起冲料危险，一般情况下滴加结束后让其在1小时内自然升温至15℃为宜。在此温度下保温反应4小时以上，控制温度15±2℃(保温反应时温度高，效率高，但必须严密注视温度及釜内情况，严防冲料)。保温后加入250kg自来水，搅拌半小时，出料至另外的容器内静置4小时后甩滤，用水洗至中性，(甩滤液收集至储罐静置，上层为煤油，下层为水)进烘(60℃)得浅黄色缩合物固体干品42kg，重量收率为70％。(克分子收率3.5％×2＝70)2.还原投料比例缩合物 32kg～48kg铁 粉 43kg～65kg乙 醇 208kg～312kg氯化铵 0.96kg～1.44kg盐 酸 8kg～12kg液 碱 适量磷 酸 28kg～42kg依次将`160kg乙醇、缩合物、铁粉、氯化铵投入500L反应釜中。升温回流15分钟，停止加热，稍冷，滴加盐酸，控制滴加速度，防止冲料夹套水冷却，但应保持剧烈回流，越剧烈越好。滴加毕，保持回流反应6小进，降温至50℃，用液碱中和反应液至PH7.5～8.0，升温至70℃，趁热压滤。压滤至将现露釜低时，关闭底阀。将100kg乙醇抽入反应釜洗釜。升温加热乙醇至回流，稍冷后再行压滤，(压滤时压力不超过2.5kg/cm2)。滤液冷至常温后，滴加磷酸至反应液PH为3，有大量白色固体析出，冷至常温甩料。甩干后用乙醇洗涤，甩干，进烘，待还原物磷酸盐52kg(重量收率130％，克分子收率86.6％)。甩滤液收集，用液碱中和至中性后蒸馏回收乙醇下次套用。
3.环合投料比例还原物磷酸盐 40kg～60kg甲苯 80kg～120kg活性炭0.8kg～1.2kg100L油加热不锈钢釜油溶加温至320℃，釜内温度约280℃时投入还原物，此时釜内温度下降，继续升温，当釜内温度升至280℃时开动搅拌(油温315℃)，保温50～60分钟，趁出料于含10％乙醇(130kg)的釜中水析。冷却后甩料，用常水洗涤，烘干得粗环物20kg左右，重量收率40％(克分子收率43.4％)。
取烘干的粗环物用5倍量的甲苯溶解，加入活性炭(甲苯用量的1％)回流片刻，趁热压滤(压力2kg/cm2)，滤液压入另一反应釜中。而后蒸除滤液中甲苯(得回收投入甲苯量的80％)，待将甲苯蒸除净即可出料(判定甲苯是否蒸除干净，可先行放出少量料液于冷水中，用于挤捏析出物，看是否有油状甲苯，如没有即可认为甲苯已蒸除干净)必要时可加压出料，料液放入100kg 10％～20％乙醇液中，搅拌片刻，冷却，甩料。用10％～20％乙醇洗涤一次，进烘，控制干燥温度不超过80℃，得精环16.5kg左右，重量收率33％。
4.酰氯化该步反应需通过光气方能完成。可委托具有通光气能力的工厂加工。(从略)5.溴代，脱溴化氢投料比例酰氯化合物 80kg～120kg氯 苯 32kg～48kg溴 素 59kg～89kg乙 醇 160kg～240kg在投料前事先加热油溶，至油温80～100℃时将氯苯投入200L油浴釜中，继续升温至油溶120℃时投入酰氯化物。继续升温至釜内物料温度达120℃时开始缓缓滴加溴素，滴加速度以回流管不出现红棕色气体为度，滴加温度控制在120～135℃之间，并保持回流状态。滴加时间一般在3～4小时完成。滴加完毕，升温至(釜内料温)145～155℃回流脱溴化氢，此时回流管内有较剧烈的溴化氢气体向回流管上方排出，约3小时直至回管内无雾状气体为止。然后趁热将物料放入贮有200kg乙醇的容器中，即刻就有大量结晶析出，甚至无法搅拌。冷却过夜，次日甩料，用乙醇洗涤，甩得土黄色湿品脱氢物约130kg，不需干燥，直接下一步氨化反应。
母液和洗涤液合并，供下料套用，一般套用2～3次后回收乙醇。
6.氨化投料比例脱氢物 56kg～84kg乙 醇 240kg～360kg液 氨 28kg～42kg500L氨化釜中投入乙醇、脱氢物升温回流1小时使物料溶解，降温至60℃左右通氨至定量。通氨速度控制在回流管中不冲物料、通毕密闭搅拌1小时后升温回收乙醇，一般回收投入量的60～70％(约200kg)后冷至20℃，甩料，水洗后甩干，将湿料再投入另一500L结晶釜中，加水300kg。升温至60～70℃，搅拌0.5小时，(以除去水溶性杂质)冷至20℃，甩料，水洗至中性，甩干，80℃进烘，约得卡马西平干粗品41kg，重量得率为58.5％(溴化、氨化两步收率为130％×58.5％＝76％)，粗品外观为灰白色或灰绿色结晶。
7.精制投料比例卡马西平粗品 24kg～36kg75％乙 醇144kg～216kg活性炭4.8kg～7.2kg于300L反应釜中投入乙醇及粗品，搅拌加热至完全溶解。加入活性炭，回流1小时，放于压滤锅中压滤，滤液放于不锈钢桶中置于常水中冷却析晶，放置过夜，甩滤，用少量95％乙醇洗涤，甩干，于80～100℃烘干，得卡马西平精品约23kg(重量收率约76％)。母液及洗液回收乙醇，可回收投入量的60％。析晶作粗品在下次精制时投入，即可得卡马西平精品2.4kg，累计总收率为25.4kg(重量收率为84.5％)。
本发明卡马西平原料药工艺比较复杂，操作规程繁多，但检测仍较方便。卡马西平药物用途广，作用好。可制成卡马西平片剂、针剂、胶囊剂等，是上述疾病患者的理想药物。
8.制片投料比例卡马西平原粉80kg～120kg淀 粉 24kg～36kg淀粉(10％浆用) 4.3kg～6.5kg吐温-80 0.8kg～1.2kg糖 粉 8kg～12kg微晶纤维素 8kg～12kg硬脂酸镁1.3kg～1.9kg羧甲基淀粉 0.6kg～1kg干掺微晶纤维素 1.6kg～2.4kg取上述原辅材料过80目筛，混合均匀加10％淀粉浆制成均匀的软材，通过16目筛制粒，在70～80℃干燥，干粒通过16目筛整粒，将硬脂酸镁与干粒混合均匀，灭菌。用10mm平面冲模压片，经检验合格后包装。即得本发明抗惊厥和抗癫痫的卡马西平片。每片重0.1g。
为进一步说明本发明卡马西平药物的配方比例和制备工艺，本发明的实施例如下1.缩合投料比例 500l釜邻硝基甲苯 60kg甲醇钠甲醇液140kg甲酸乙酯33kg煤油180kg(80+100)于500L装有搅拌的反应釜中(搅拌速度以100转/分为宜)投入正品煤油80kg和甲醇钠甲醇液，先常压蒸去甲醇，待料温达110℃时，减压蒸甲醇(真空为0.056，20～30分钟)。一般蒸出甲醇及其沸煤油约95～100kg，再加入煤油100kg冷却使物料降至常温。再用冰盐水(冰盐水为浓度25～30％的氯化钙盐水)夹套冷却物料至30℃，用竹片把反应釜壁上，搅拌上的甲醇钠轻轻地铲干净，以防滴加过程中冒烟。然后开始滴加邻硝基甲苯和甲酸乙酯的混合液。滴加温度控制在3～5℃，滴加时间一般为1小时左右。滴加结束后应让物料缓慢地逐步升至15℃～18℃一般每升高2℃就应用冰盐水冷却一下，使其不继续升温甚至有所下降，然后再停止冷却让其自然升温，再升高20℃后再重复以上操作，如此逐渐升温至15～17℃，逐步升温的目的是防止温度上升太快控制不住引起冲料危险，一般情况下滴加结束后让其在1小时内自然升温至15℃为宜。在此温度下保温反应4小时以上，控制温度15±2℃(保温反应时温度高，效率高，但必须严密注视温度及釜内情况，严防冲料)。保温后加入250kg自来水，搅拌半小时，出料至另外的容器内静置4小时后甩滤，用水洗至中性，(甩滤液收集至储罐静置，上层为煤油，下层为水)进烘(60℃)得浅黄色缩合物干品42kg，重量收率为70％。(克分子收率3.5％×2＝70)2.还原投料比例缩合物 40kg铁 粉 54kg乙 醇 260kg氯化铵 1.2kg盐 酸 10kg液 碱 适量磷 酸 35kg依次将`160kg乙醇、缩合物、铁粉、氯化铵投入500L反应釜中。升温回流15分钟，停止加热，稍冷，滴加盐酸，控制滴加速度，防止冲料夹套水冷却，但应保持剧烈回流，越剧烈越好。滴加毕，保持回流反应6小进，降温至50℃，用液碱中和反应液至PH7.5～8.0，升温至70℃，趁热压滤。压滤至将现露釜低时，关闭底阀。将100kg乙醇抽入反应釜洗釜。升温加热乙醇至回流，稍冷后再行压滤，(压滤时压力不超过2.5kg/cm2)。滤液冷至常温后，滴加磷酸至反应液PH为3，有大量白色固体析出，冷至常温甩料。甩干后用乙醇洗涤，甩干，进烘，待还原物磷酸盐52kg(重量收率130％，克分子收率86.6％)。甩滤液收集，用液碱中和至中性后蒸馏回收乙醇下次套用。
3.环合投料比例还原物磷酸盐50kg甲苯100kg(按甲苯∶粗环＝5∶1比例投)活性炭 1kg
100L油加热不锈钢釜油溶加温至320℃，釜内温度约280℃时投入还原物，此时釜内温度下降，继续升温，当釜内温度升至280℃时开动搅拌(油温315℃)，保温50～60分钟，趁出料于含10％乙醇(130kg)的釜中水析。冷却后甩料，用常水洗涤，烘干得粗环物20kg左右，重量收率40％(克分子收率43.4％)。
取烘干的粗环物用5倍量的甲苯溶解，加入活性炭(甲苯用量的1％)回流片刻，趁热压滤(压力2kg/cm2)，滤液压入另一反应釜中。而后蒸除滤液中甲苯(得回收投入甲苯量的80％)，待将甲苯蒸除净即可出料(判定甲苯是否蒸除干净，可先行放出少量料液于冷水中，用于挤捏析出物，看是否有油状甲苯，如没有即可认为甲苯已蒸除干净)必要时可加压出料，料液放入100kg 10％～20％乙醇液中，搅拌片刻，冷却，甩料。用10％～20％乙醇洗涤一次，进烘，控制干燥温度不超过80℃，得精环16.5kg左右，重量收率33％。
4.酰氯化该步反应需通过光气方能完成。可委托具有通光气能力的工厂加工。(从略)5.溴代，脱溴化氢投料比例酰氯化合物 100kg氯 苯 40kg溴 素 74kg乙 醇 200kg在投料前事先加热油溶，至油温80～100℃时将氯苯投入200L油溶釜中，继续升温至釜内物料温度达120℃时开始缓缓滴加溴素，滴加速度以回流管不出现红棕色气体为度，滴加温度控制在120～135℃之间，并保持回流状态。滴加时间一般在3～4小时完成。滴加完毕，升温至(釜内料温)145～155℃回流脱溴化氢，此时回流管内有较剧烈的溴化氢气体向回流管上方排出，约3小时直至回管内无雾状气体为止。然后趁热将物料放入贮有200kg乙醇的容器中，即刻就有大量结晶析出，甚至无法搅拌。冷却过夜，次日甩料，用乙醇洗涤，甩得土黄色湿品脱氢物约130kg，不需干燥，直接下一步氨化反应。
母液和洗涤液合并，供下料套用，一般套用2～3次后回收乙醇。
6.氨化投料比例脱氢物 70kg乙 醇 300kg液 氨 35kg500L氨化釜中投入乙醇、脱氢物升温回流1小时使物料溶解，降温至60℃左右通氨至定量。通氨速度控制在回流管中不冲物料、通毕密闭搅拌1小时后升温回收乙醇，一般回收投入量的60～70％(约200kg)后冷至20℃，甩料，水洗后甩干，将湿料再投入另一500L结晶釜中，加水300kg。升温至60～70℃，搅拌0.5小时，(以除去水溶性杂质)冷至20℃，甩料，水洗至中性，甩干，80℃进烘，约得卡马西平干粗品41kg，重量得率为58.5％(溴化、氨化两步收率为130％×58.5％＝76％)，粗品外观为灰白色或灰绿色结晶。
7.精制投料比例卡马西平粗品 30kg75％乙 醇180kg(6倍量)活性炭6kg(视粗品色泽而增减)于300L反应釜中投入乙醇及粗品，搅拌加热至完全溶解。加入活性炭，回流1小时，放于压滤锅中压滤，滤液放于不锈钢桶中置于常水中冷却析晶，放置过夜，甩滤，用少量95％乙醇洗涤，甩干，于80～100℃烘干，得卡马西平精品约23kg(重量收率约76％)。母液及洗液回收乙醇，可回收投入量的60％。析晶作粗品在下次精制时投入，即可得卡马西平精品2.4kg，累计总收率为25.4kg(重量收率为84.5％)。
本发明卡马西平原料药工艺比较复杂，操作规程繁多，但检测仍较方便。卡马西平药物用途广，作用好。可制成卡马西平片剂、针剂、胶囊剂等，是上述疾病患者的理想药物。
8.制片投料比例(100万片)卡马西平原粉 100kg淀粉 30kg淀粉(10％浆用)5.4kg吐温-80 1kg糖粉 10kg微晶纤维素10kg硬脂酸镁 1.6kg羧甲基淀粉0.8kg干掺微晶纤维素2kg取上述原辅材料过80目筛，混合均匀加10％淀粉浆制成均匀的软材，通过16目筛制粒，在70～80℃干燥，干粒通过16目筛整粒，将硬脂酸镁与干粒混合均匀，灭菌。用10mm平面冲模压片，经检验合格后包装。即得本发明抗惊厥和抗癫痫的卡马西平片。每片重0.1g。
权利要求
1.本发明抗惊厥和抗癫痫的卡马西平原料药，是通过以下配方比例和制备工艺实现的。其特征在于A.缩合投料比例邻硝基甲苯 48kg～72kg甲醇钠甲醇液112kg～168kg甲酸乙酯26.4kg～39.6kg煤油144kg～216kg于500L装有搅拌的反应釜中(搅拌速度以100转/分为宜)投入正品煤油80kg和甲醇钠甲醇液，先常压蒸去甲醇，待料温达110℃时，减压蒸甲醇(真空为0.056，20～30分钟)。一般蒸出甲醇及其沸煤油约95～100kg，再加入煤油100kg冷却使物料降至常温。再用冰盐水(冰盐水为浓度25～30％的氯化钙盐水)夹套冷却物料至30℃，用竹片把反应釜壁上，搅拌上的甲醇钠轻轻地铲干净，以防滴加过程中冒烟。然后开始滴加邻硝基甲苯和甲酸乙酯的混合液。滴加温度控制在3～5℃，滴加时间一般为1小时左右。滴加结束后应让物料缓慢地逐步升至15℃～18℃一般每升高2℃就应用冰盐水冷却一下，使其不继续升温甚至有所下降，然后再停止冷却让其自然升温，再升高20℃后再重复以上操作，如此逐渐升温至15～17℃，逐步升温的目的是防止温度上升太快控制不住引起冲料危险，一般情况下滴加结束后让其在1小时内自然升温至15℃为宜。在此温度下保温反应4小时以上，控制温度15±2℃(保温反应时温度高，效率高，但必须严密注视温度及釜内情况，严防冲料)。保温后加入250kg自来水，搅拌半小时，出料至另外的容器内静置4小时后甩滤，用水洗至中性，(甩滤液收集至储罐静置，上层为煤油，下层为水)进烘(60℃)得浅黄色缩合物固体干品42kg，重量收率为70％。(克分子收率3.5％×2＝70)B.还原投料比例缩合物 32kg～48kg铁粉43kg～65kg乙醇208kg～312kg氯化铵 0.96kg～1.44kg盐酸8kg～12kg液碱适量磷酸28kg～42kg依次将160kg乙醇、缩合物、铁粉、氯化铵投入500L反应釜中。升温回流15分钟，停止加热，稍冷，滴加盐酸，控制滴加速度，防止冲料夹套水冷却，但应保持剧烈回流，越剧烈越好。滴加毕，保持回流反应6小进，降温至50℃，用液碱中和反应液至PH7.5～8.0，升温至70℃，趁热压滤。压滤至将现露釜低时，关闭底阀。将100kg乙醇抽入反应釜洗釜。升温加热乙醇至回流，稍冷后再行压滤，(压滤时压力不超过2.5kg/cm2)。滤液冷至常温后，滴加磷酸至反应液PH为3，有大量白色固体析出，冷至常温甩料。甩干后用乙醇洗涤，甩干，进烘，待还原物磷酸盐52kg(重量收率130％，克分子收率86.6％)。甩滤液收集，用液碱中和至中性后蒸馏回收乙醇下次套用。C.环合投料比例还原物磷酸盐 40kg～60kg甲苯 80kg～120kg活性炭 0.8kg～1.2kg100L油加热不锈钢釜油溶加温至320℃，釜内温度约280℃时投入还原物，此时釜内温度下降，继续升温，当釜内温度升至280℃时开动搅拌(油温315℃)，保温50～60分钟，趁出料于含10％乙醇(130kg)的釜中水析。冷却后甩料，用常水洗涤，烘干得粗环物20kg左右，重量收率40％(克分子收率43.4％)。取烘干的粗环物用5倍量的甲苯溶解，加入活性炭(甲苯用量的1％)回流片刻，趁热压滤(压力2kg/cm2)，滤液压入另一反应釜中。而后蒸除滤液中甲苯(得回收投入甲苯量的80％)，待将甲苯蒸除净即可出料(判定甲苯是否蒸除干净，可先行放出少量料液于冷水中，用于挤捏析出物，看是否有油状甲苯，如没有即可认为甲苯已蒸除干净)必要时可加压出料，料液放入100kg 10％～20％乙醇液中，搅拌片刻，冷却，甩料。用10％～20％乙醇洗涤一次，进烘，控制干燥温度不超过80℃，得精环16.5kg左右，重量收率33％。D.酰氯化该步反应需通过光气方能完成。可委托具有通光气能力的工厂加工。(从略)E.溴代，脱溴化氢投料比例酰氯化合物 80kg～120kg氯苯 32kg～48kg溴素 59kg～89kg乙醇 160kg～240kg在投料前事先加热油溶，至油温80～100℃时将氯苯投入200L油溶釜中，继续升温至油温120℃时投入酰氯化物。继续升温至釜内物料温度达120℃时开始缓缓滴加溴素，滴加速度以回流管不出现红棕色气体为度，滴加温度控制在120～135℃之间，并保持回流状态。滴加时间一般在3～4小时完成。滴加完毕，升温至(釜内料温)145～155℃回流脱溴化氢，此时回流管内有较剧烈的溴化氢气体向回流管上方排出，约3小时直至回管内无雾状气体为止。然后趁热将物料放入贮有200kg乙醇的容器中，即刻就有大量结晶析出，甚至无法搅拌。冷却过夜，次日甩料，用乙醇洗涤，甩得土黄色湿品脱氢物约130kg，不需干燥，直接下一步氨化反应。母液和洗涤液合并，供下料套用，一般套用2～3次后回收乙醇。F.氨化投料比例脱氢物56kg～84kg乙醇 240kg～360kg液氨 28kg～421kg500L氨化釜中投入乙醇、脱氢物升温回流1小时使物料溶解，降温至60℃左右通氨至定量。通氨速度控制在回流管中不冲物料、通毕密闭搅拌1小时后升温回收乙醇，一般回收投入量的60～70％(约200kg)后冷至20℃，甩料，水洗后甩干，将湿料再投入另一500L结晶釜中，加水300kg。升温至60～70℃，搅拌0.5小时，(以除去水溶性杂质)冷至20℃，甩料，水洗至中性，甩干，80℃进烘，约得卡马西平干粗品41kg，重量得率为58.5％(溴化、氨化两步收率为130％×58.5％＝76％)，粗品外观为灰白色或灰绿色结晶。G.精制投料比例卡马西平粗品 24kg～36kg75％乙醇 144kg～216kg活性炭 4.8kg～7.2kg于300L反应釜中投入乙醇及粗品，搅拌加热至完全溶解。加入活性炭，回流1小时，放于压滤锅中压滤，滤液放于不锈钢桶中置于常水中冷却析晶，放置过夜，甩滤，用少量95％7醇洗涤，甩干，于80～100℃烘干，得卡马西平精品约23kg(重量收率约76％)。母液及洗液回收乙醇，可回收投入量的60％。析晶作粗品在下次精制时投入，即可得卡马西平精品2.4kg，累计总收率为25.4kg(重量收率为84.5％)。本发明卡马西平原料药工艺比较复杂，操作规程繁多，但检测仍较方便。卡马西平药物用途广，作用好。可制成卡马西平片剂、针剂、胶囊剂等，是上述疾病患者的理想药物。H.制片投料比例卡马两平原粉80kg～120kg淀粉24kg～36kg淀粉(10％浆用) 4.3kg～6.5kg吐温-80 0.8kg～1.2kg糖粉8kg～12kg微晶纤维素 8kg～12kg硬脂酸镁1.3kg～1.9kg羧甲基淀粉 0.6kg～1kg干掺微晶纤维素 1.6kg～2.4kg取上述原辅材料过80目筛，混合均匀加10％淀粉浆制成均匀的软材，通过16目筛制粒，在70～80℃干燥，干粒通过16目筛整粒，将硬脂酸镁与干粒混合均匀，灭菌。用10mm平面冲模压片，经检验合格后包装。即得本发明抗惊厥和抗癫痫的卡马西平片。每片重0.1g。
2.根据权利要求1中所述的卡马西平配方比例和制备工艺中最佳的配方比例和制备工艺如下A.缩合投料比例 5001釜邻硝基甲苯 60kg甲醇钠甲醇液 140kg甲酸乙酯 33kg煤油 180kg(80+100)于500L装有搅拌的反应釜中(搅拌速度以100转/分为宜)投入正品煤油80kg和甲醇钠甲醇液，先常压蒸去甲醇，待料温达110℃时，减压蒸甲醇(真空为0.056，20～30分钟)。一般蒸出甲醇及其沸煤油约95～100kg，再加入煤油100kg冷却使物料降至常温。再用冰盐水(冰盐水为浓度25～30％的氯化钙盐水)夹套冷却物料至30℃，用竹片把反应釜壁上，搅拌上的甲醇钠轻轻地铲干净，以防滴加过程中冒烟。然后开始滴加邻硝基甲苯和甲酸乙酯的混合液。滴加温度控制在3～5℃，滴加时间一般为1小时左右。滴加结束后应让物料缓慢地逐步升至15℃～18℃一般每升高2℃就应用冰盐水冷却一下，使其不继续升温甚至有所下降，然后再停止冷却让其自然升温，再升高20℃后再重复以上操作，如此逐渐升温至15～17℃，逐步升温的目的是防止温度上升太快控制不住引起冲料危险，一般情况下滴加结束后让其在1小时内自然升温至15℃为宜。在此温度下保温反应4小时以上，控制温度15±2℃(保温反应时温度高，效率高，但必须严密注视温度及釜内情况，严防冲料)。保温后加入250kg自来水，搅拌半小时，出料至另外的容器内静置4小时后甩滤，用水洗至中性，(甩滤液收集至储罐静置，上层为煤油，下层为水)进烘(60℃)得浅黄色缩合物干品42kg，重量收率为70％。(克分子收率3.5％×2＝70)B.还原投料比例缩合物 40kg铁粉54kg乙醇260kg氯化铵 1.2kg盐酸 10kg液碱 适量磷酸 35kg依次将160kg乙醇、缩合物、铁粉、氯化铵投入500L反应釜中。升温回流15分钟，停止加热，稍冷，滴加盐酸，控制滴加速度，防止冲料夹套水冷却，但应保持剧烈回流，越剧烈越好。滴加毕，保持回流反应6小进，降温至50℃，用液碱中和反应液至PH7.5～8.0，升温至70℃，趁热压滤。压滤至将现露釜低时，关闭底阀。将100kg乙醇抽入反应釜洗釜。升温加热乙醇至回流，稍冷后再行压滤，(压滤时压力不超过2.5kg/cm2)。滤液冷至常温后，滴加磷酸至反应液PH为3，有大量白色固体析出，冷至常温甩料。甩干后用乙醇洗涤，甩干，进烘，待还原物磷酸盐52kg(重量收率130％，克分子收率86.6％)。甩滤液收集，用液碱中和至中性后蒸馏回收乙醇下次套用。C.环合投料比例还原物磷酸盐 50kg甲苯 100kg(按甲苯∶粗环＝5∶1比例投)活性炭1kg100L油加热不锈钢釜油溶加温至320℃，釜内温度约280℃时投入还原物，此时釜内温度下降，继续升温，当釜内温度升至280℃时开动搅拌(油温315℃)，保温50～60分钟，趁出料于含10％乙醇(130kg)的釜中水析。冷却后甩料，用常水洗涤，烘干得粗环物20kg左右，重量收率40％(克分子收率43.4％)。取烘干的粗环物用5倍量的甲苯溶解，加入活性炭(甲苯用量的1％)回流片刻，趁热压滤(压力2kg/cm2)，滤液压入另一反应釜中。而后蒸除滤液中甲苯(得回收投入甲苯量的80％)，待将甲苯蒸除净即可出料(判定甲苯是否蒸除干净，可先行放出少量料液于冷水中，用于挤捏析出物，看是否有油状甲苯，如没有即可认为甲苯已蒸除干净)必要时可加压出料，料液放入100kg10％～20％乙醇液中，搅拌片刻，冷却，甩料。用10％～20％乙醇洗涤一次，进烘，控制干燥温度不超过80℃，得精环16.5kg左右，重量收率33％。D.酰氯化该步反应需通过光气方能完成。可委托具有通光气能力的工厂加工。(从略)E.溴代，脱溴化氢投料比例酰氯化合物 100kg氯苯 40kg溴素 74kg乙醇 200kg在投料前事先加热油溶，至油温80～100℃时将氯苯投入200L油溶釜中，继续升温至釜内物料温度达120℃时开始缓缓滴加溴素，滴加速度以回流管不出现红棕色气体为度，滴加温度控制在120～135℃之间，并保持回流状态。滴加时间一般在3～4小时完成。滴加完毕，升温至(釜内料温)145～155℃回流脱溴化氢，此时回流管内有较剧烈的溴化氢气体向回流管上方排出，约3小时直至回管内无雾状气体为止。然后趁热将物料放入贮有200kg乙醇的容器中，即刻就有大量结晶析出，甚至无法搅拌。冷却过夜，次日甩料，用乙醇洗涤，甩得土黄色湿品脱氢物约130kg，不需干燥，直接下一步氨化反应。母液和洗涤液合并，供下料套用，一般套用2～3次后回收乙醇。F.氨化投料比例脱氢物70kg乙醇 300kg液氨 35kg500L氨化釜中投入乙醇、脱氢物升温回流1小时使物料溶解，降温至60℃左右通氨至定量。通氨速度控制在回流管中不冲物料、通毕密闭搅拌1小时后升温回收乙醇，一般回收投入量的60～70％(约200kg)后冷至20℃，甩料，水洗后甩干，将湿料再投入另一500L结晶釜中，加水300kg。升温至60～70℃，搅拌0.5小时，(以除去水溶性杂质)冷至20℃，甩料，水洗至中性，甩干，80℃进烘，约得卡马西平干粗品41kg，重量得率为58.5％(溴化、氨化两步收率为130％×58.5％＝76％)，粗品外观为灰白色或灰绿色结晶。G.精制投料比例卡马西平粗品 30kg75％乙醇 180kg(6倍量)活性炭 6kg(视粗品色泽而增减)于300L反应釜中投入乙醇及粗品，搅拌加热至完全溶解。加入活性炭，回流1小时，放于压滤锅中压滤，滤液放于不锈钢桶中置于常水中冷却析晶，放置过夜，甩滤，用少量95％乙醇洗涤，甩干，于80～100℃烘干，得卡马西平精品约23kg(重量收率约76％)。母液及洗液回收乙醇，可回收投入量的60％。析晶作粗品在下次精制时投入，即可得卡马西平精品2.4kg，累计总收率为25.4kg(重量收率为84.5％)。本发明卡马西平原料药工艺比较复杂，操作规程繁多，但检测仍较方便。卡马西平药物用途广，作用好。可制成卡马西平片剂、针剂、胶囊剂等，是上述疾病患者的理想药物。H.制片投料比例(100万片)卡马西平原粉 100kg淀粉 30kg淀粉(10％浆用) 5.4kg吐温-80 1kg糖粉 10kg微晶纤维素 10kg硬脂酸镁 1.6kg羧甲基淀粉 0.8kg干掺微晶纤维素 2kg取上述原辅材料过80目筛，混合均匀加10％淀粉浆制成均匀的软材，通过16目筛制粒，在70～80℃干燥，干粒通过16目筛整粒，将硬脂酸镁与干粒混合均匀，灭菌。用10mm平面冲模压片，经检验合格后包装。即得本发明抗惊厥和抗癫痫的卡马西平片。每片重0.1g。
全文摘要
本发明涉及一种抗惊厥和抗癫痫的卡马西平原料药。它是由多种化学品经过缩合、还原、环合、酰氯化、溴代、脱溴化氢、氨化、精制等工艺实现的。卡马西平原料药可制成片剂、针剂、胶囊剂等，是上述疾病患者的理想药物。
文档编号A61K31/55GK1616433SQ20041006650
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月20日 优先权日2004年9月20日
发明者濮毅华, 孙国建, 俞锋 申请人:俞锋, 孙国建, 濮毅华