专利名称：银杏叶分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种银杏叶分散片，该分散片的选用一定比例的混合辅料，可以达到三分钟之内崩解的效果。
背景技术：
银杏叶是研究比较广泛的一种中药材，现代药理研究表明，银杏及其有效成分有着广泛的药理作用，具有降血脂、抗动脉粥样硬化、改善心脑微循环等作用。同时，人们也对银杏叶提取物的药物各种剂型进行了深入的研究，并取得了一定的进展，如普通片剂、胶囊、冻干粉针以及滴丸等。
目前，国际上标准的银杏叶提取物是按德国Schwabe专利工艺生产的Egb761(DE2117429A)，其中主要含有黄酮类化合物及萜类内酯，此外还包含有机酸、烷基酚和烷基酚酸、甾体化合物及微量元素等；而国内是执行中国药典中的提取工艺和监测标准。大量研究证实，即使EGb761再进一步纯化，其药理药效也得不到提高。因此，银杏叶提取物制剂在主要采用EGb761标准的同时，对各种临床需要，只有考虑不同的制剂所带来的效果。
在片剂中有一类特殊的剂型—分散片，其特点(即优点)是遇水后在尽可能短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液，乃至溶液。因此，与普遍片剂相比，分散片具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等特点，可以吞服、咀嚼含吮，尤其适合老、幼和吞服困难的患者。另外，分散片生产工艺和贮存运输条件与普通非包衣片剂相同，无特殊要求，生产成本低，优势是显而易见的。
业内人士也在积极致力于将含有银杏叶提取物的剂型改良为速释片的研究，但始终未有进展。然而，针对其实际操作存在的例如崩解时限超时等难于逾越的障碍，已有技术中未发现相关解决方案的明确教导。
有专利(申请号02134126.5)公开一种银杏叶分散片的制备方法，是由银杏叶提取物与分散片常规辅料的简单结合，在公开的技术方案中并没有教导在银杏叶制备分散片这个具体品种的方法应该选用哪些辅料，其处方的各组分的比例也没有给出，所以根据该公开文本披露的内容其实不可实施，不能成其为完整的技术方案。
现有的银杏叶的制剂有普通片剂、胶囊剂、注射液和冻干粉针等，注射液和冻干粉针携带、给药均不方便；片剂和胶囊剂有效成分溶出慢，不能及时起效，另外，胶囊剂的囊壳成分与内容物易发生反应，从而影响崩解和药效。上述种种缺陷只能通过剂型改良来实现，所以本领域急需研制出一种既保留原银杏叶口服制剂疗效，又能迅速起效的银杏叶新制剂。
发明内容
本发明经过大量试验摸索，研制成银杏叶分散片，克服了传统剂型起效慢的缺点，提高了其在预防和治疗心脑血管疾病方面的临床应用价值。
本发明的目的在于提供一种银杏叶分散片的药物组合物，该组合物中含有银杏叶和适宜药用辅料，其机理在于利用常规银杏叶提取物配合溶水性好且具备促溶效果的辅料制备出起效迅速的银杏叶分散片。
本发明的目的还在于通过一种制备银杏叶分散片的方法。
本发明提供的银杏叶分散片含有银杏叶提取物30-100份，CaHPO430-100份，微晶纤维素40-110份，羧甲基淀粉钠15-50份，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPXL)10-40份，硬脂酸镁适量。
本发明还提供一种制备银杏叶分散片的方法，包括先将微晶纤维素、CaHPO4和1/3～1/2的羧甲基淀粉钠混匀，用适量乙醇润湿后，加入银杏叶提取物制软材，过筛制粒，干燥后，再与剩余的羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混配后，整粒，压制成片剂。
本发明的银杏叶分散片在保留原有效成分的同时，借助所选用的辅料及其配比，可以达到三分钟之内崩解的效果。
本发明的银杏叶分散片优选以下组成和配比银杏叶提取物80份，CaHPO490份，微晶纤维素100份，羧甲基淀粉钠40份，交联聚乙烯吡咯烷酮30份以及硬脂酸镁适量(约0.1-1份)。
银杏叶提取物40份，CaHPO440份，微晶纤维素50份，羧甲基淀粉钠20份，交联聚乙烯吡咯烷酮20份以及硬脂酸镁适量(约0.1-1份)。
本发明的银杏叶分散片还可包含适量的乙醇作为湿润剂和粘合剂。
本发明经过大量试验发现，对于现有技术及其公开文献的教导，已有的分散片辅料，尤其是不同的崩解剂，在不同的具体品种中由于主要活性成分的性质不同，其所起到的作用也相差甚远，也就是说，对于不同的主药，崩解剂的选择及其比例、加入方法和崩解剂与其他辅料的配合，这些因素均能导致该分散片的崩解、分散性能等差异显著。
本发明人发现，选择适当的药用辅料，尤其是选择崩解剂以及促进崩解辅料(本发明中称为促崩解剂)，然后进行一定比例组合制片，可得到起效迅速的分散片。由于银杏叶提取物自身粘度非常大，加入了常规的促崩解的辅料后(例如02134126.5公开披露的方案)，崩解时间均在3分钟以上，只有在处方设计上全面摸索，找寻适合银杏叶提取物的分散片辅料及其用量比例，该片剂的崩解性才能发生显著改变。
另一方面，由于银杏叶提取物的粘度较大(尤其是遇水更明显)，采用常规辅料难以实现有效制粒，这对于发挥分散片的有益效果是十分不利的。本发明人经过大量筛选后发现，应用药剂上常用的稀释剂CaHPO4解决了上述问题，使该分散片的成型性好。而且，本发明人惊奇地发现，CaHPO4虽不是崩解剂，但是CaHPO4与羧甲基淀粉钠联用，对于本分明的分散片能起到意想不到的崩解效果。另外，本发明所选用的羧甲基淀粉钠在促进片剂崩解的同时，还产生一定的粘性，保护胃粘膜，减少药物对胃的刺激，使之更适于胃肠功能不好的人群。
本发明所选用的辅料中CaHPO4是填充剂或稀释剂，微晶纤维素兼具填充剂、助悬剂和促崩解剂的作用，羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮是崩解剂，以及硬脂酸镁是润滑剂。
处方设计中(节选部分)筛选过程和实验结果(崩解时间)见表1。
分散片可在水中崩解或分散后服用，崩解剂中所含有的不溶性物质，使得崩解后服用口感似沙砾，为了克服该缺点，优选地，本发明可在填充剂中加入水溶性较好的甘露醇、四丁醇、木糖醇等，得到孔隙率20-30％的片剂，以改善口感；还可在该分散片中加甜味剂(如不超过5％甜菊素、甜菊糖或不超过1％的糖精钠或者阿斯巴甜)或矫味剂(例如香精等)。
本发明分散片含有的银杏叶提取物可有40mg/片和80mg/片两种规格。
另一方面，本发明还提供银杏叶分散片的制备方法。分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(小于3min)内崩解成很小的颗粒并形成均匀的混悬液。有利地，结合银杏叶提取物的特点，本发明工艺采取二次加入(即内加法与外加法并用)的方法。
具体地说，本发明的方法包括先将微晶纤维素、CaHPO4和1/2的羧甲基淀粉钠混匀，适量乙醇润湿后，加入银杏叶提取物制软材，过40目筛制湿颗粒，干燥后得干颗粒，然后再与剩余的1/2羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁按比例混配后，加入润湿剂，制软材，过筛制湿颗粒，干燥后得干颗粒，整粒，制成片剂。
上述乙醇浓度大于70％，优选95％以上的乙醇。
上述方法制软材的过程还包括搅拌的步骤，搅拌时间为不超过10分钟，优选不超过5分钟。
在研制过程中本发明人发现，由于银杏叶提取物粘度非常大，一般的润湿剂(粘合剂)难以将银杏叶提取物制成合适的软材，只有选择浓度大于70％的乙醇，优选95％以上的乙醇，制软材的效果是最好的；另外，还要严格控制搅拌时间，优选时间不超过10分钟，优选不超过5分钟，时间过长发生粘稠过度的现象，无法制备出合适的软材，即使是勉强制粒，也会使制成的粒子过硬，压片时必然需要加大压力，不但易造成崩解超时，不能达到分散片的要求；而且会加大对机器，尤其是压片机上下模具的损坏程度，减短使用寿命；另外，由于压片时的短时巨大压力造成出片时的反弹力变大，而使片变得脆度加大，易碎，则不能达到普通片和分散片对脆碎度的要求。
本发明的辅料也可选用PVP、微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖(优选喷雾干燥乳糖)和十二烷基硫酸钠，同样可以达到三分钟内崩解的效果，但是源于成本太高，本发明未将该处方列为优选配方。
一般制粒过程一次性加入崩解剂的方法，应用于本发明的分散片中，崩解效果不好。而内加法+外加法并用，其中外加法采用外加崩解剂使药片崩解为粗粒，起首次崩解的作用，内加崩解剂使粗颗粒二次为细颗粒，使颗粒均匀分散在溶液中，达到速释效果。
本发明中的银杏叶提取物为中国药典2000年版增补版标准的银杏叶提取物，是按中国药典2000年版增补版中的制备工艺生产的银杏叶提取物，其中主要含有黄酮类化合物及萜类内酯，该银杏叶提取物可以自行制备，也可以通过商售购得。
作为另一种选择，本发明分散片中使用的银杏叶提取物干粉也可以尽可能保持较小的粒径以满足溶出度的要求，以此制成的分散片是依靠超微粉来达到速释的目的。
发明人经过大量试验发现将银杏叶提取物与特定的药用辅料(崩解剂、促崩解剂、填充剂和助溶剂等)组合成为银杏叶分散片，可最大限度减少银杏叶提取物的起效时间，达到速释效果，与普通银杏叶片和银杏叶胶囊相比，药物溶出速度快，速释效果显著。应该说本发明是对银杏叶提取物在剂型改进中的一次突破。
具体实施例方式
以下结合具体实施例进一步阐述本发明，但并不构成对本发明保护范围的任何限制。
实施例1根据银杏叶总皂苷的理化性质筛选辅料，银杏叶总皂苷的用量和制备方法以及产品规格均相同，具体见表4实施例2根据银杏叶总皂苷的理化性质筛选崩解剂的不同用法(联用或单用)以及辅料的不同用量的多种方案，银杏叶总皂苷的用量和制备方法以及产品规格均相同，具体见表1，结果见表2表1处方的组成和用量
表2六种辅料不同的分散片的考察指标和结果
上述考察的结果表明，处方四-六的各项指标均为最佳，说明本发明的崩解剂二者联用，并且辅料以四-六，尤其是六的比例效果最好。分散均匀性包括崩解时间。
实施例3本发明的崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，其中羧甲基淀粉钠为高效崩解剂，起主要崩解的作用，采用羧甲基淀粉钠的不同外加比例对分散片的影响进行实验，以考察最佳的外加量，实验中两组分散片的组成、用量和制备方法均相同(参见实施例4的方案)，结果见表3表3崩解剂羧甲基淀粉钠的不同外加量的比较结果
结果表明，崩解剂羧甲基淀粉钠加1/3和1/2均达到分散片的要求，但外加1/2的溶出度和分散均一性更好。
实施例4银杏叶提取物80mgCaHPO490mg微晶纤维素 100mg羧甲基淀粉钠40mg交联聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 30mg硬脂酸镁0.35mg
制成 1片(340mg)制备工艺将微晶纤维素、CaHPO4和1/2量的羧甲基淀粉钠混匀，适量(约5ml左右/每100片)95％的乙醇润湿后，加入银杏叶提取物制软材，过40目筛制湿颗粒，40℃干燥后，再与剩余1/2羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合，整粒，压制成片剂，包装，即可。
实施例5银杏叶提取物 70mgCaHPO470mg微晶纤维素90mg羧甲基淀粉钠 50mg交联聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 40mg硬脂酸镁 3mg95％醇适量制成 1片(320mg)制备工艺同实施例1的制备方法。
实施例6银杏叶提取物 100mgCaHPO4100mg微晶纤维素110mg羧甲基淀粉钠 30mg交联聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 20mg硬脂酸镁 2mg
75％醇适量制成 1片(360mg)制备工艺同实施例1的制备方法。
实施例7银杏叶提取物 90mgCaHPO495mg微晶纤维素100mg羧甲基淀粉钠 35mg交联聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 35mg硬脂酸镁 0.7mg85％乙醇 适量制成 1片(315mg)制备工艺同实施例1的制备方法。
实施例8银杏叶提取物 40mgCaHPO450mg微晶纤维素50mg羧甲基淀粉钠 20mg交联聚乙烯吡咯烷酮PVPXL 20mg硬脂酸镁 0.2mg95％醇适量制成 1片(180mg)
制备工艺同实施例1的制备方法。
以上描述了本发明优选实施方式，并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
表4.
权利要求
1.一种银杏叶分散片，其特征在于含有银杏叶提取物30-100份，CaHPO430-100份，微晶纤维素40-110份，羧甲基淀粉钠15-50份，交联聚乙烯吡咯烷酮10-40份。
2.权利要求1所述的银杏叶分散片，其中，银杏叶提取物80份，CaHPO490份，微晶纤维素100份，羧甲基淀粉钠40份，交联聚乙烯吡咯烷酮30份，还包含硬脂酸镁适量。
3.权利要求1所述的银杏叶分散片，其中，银杏叶提取物40份，CaHPO440份，微晶纤维素50份，羧甲基淀粉钠20份，交联聚乙烯吡咯烷酮20份，还包含硬脂酸镁适量。
4.权利要求1所述的银杏叶分散片，其中还包含粘合剂和湿润剂，其为70％以上的乙醇。
5.制备权利要求1所述的银杏叶分散片的方法，其中包括，先将微晶纤维素、CaHPO4和1/3-1/2的羧甲基淀粉钠混匀，用乙醇润湿后，加入银杏叶提取物制软材，过筛制粒，烘干，然后再与剩余量的羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混配后，整粒，压制成片剂。
6.权利要求4所述的方法，其中的乙醇为浓度70％以上的乙醇。
7.权利要求6所述的方法，其中的乙醇为浓度95％以上的乙醇。
8.权利要求4所述的方法，其中制软材包括搅拌的步骤，搅拌时间为不超过10分钟。
全文摘要
本发明涉及一种银杏叶分散片，该分散片含有银杏叶提取物和辅料，该主药和辅料为银杏叶提取物30－100份，CaHPO
文档编号A61P9/00GK1602948SQ200410070460
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月4日 优先权日2004年8月4日
发明者程浩文 申请人:程浩文