专利名称：单硝酸异山梨酯的制备方法
技术领域：
本发明是化合物单硝酸异山梨酯(1，43，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯)的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术：
单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是1，43，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯的通用名，又名5-硝酸异山梨酯，其结构式为 它是长效硝酸酯类抗心绞痛药物，六十年代发现于硝酸异山梨酯的体内代谢物中。八十年代由德国Bochringer Cnbh首先推入市场，其后在欧美十多个国家先后上市，并广泛用于临床。我国于1988年进口该药，受到广大患者的普遍欢迎。但是目前所采用的合成路线成本高，收率低，限制了该药的工业生产。已知的生产方法主要可归纳为以下两种途径1)直接硝化法，脱水山梨醇经硝酸酯化，生成2-硝酸异山梨酯，5-硝酸异山梨酯和2，5-二硝酸异山梨酯的混合物，使用层析柱分离得到各成分。但层析柱分离消耗溶剂多，时间长，成本高，不适用于工业生产I.G Csizmadia and L.D.Haywark，Photochem.Photobiol.4，657(1965)。
2)间接硝化法，这是目前最常使用的方法，先将脱水山梨醇位阻小的2位选择性酰化，后经硝酸硝化，最后通过水解或酯交换脱除2位酰基，游离出羟基得到5-单硝酸异山梨酯。其合成路线如下
如采用此类方法时，收率与纯度均有所提高，但工艺路线长，而且选择性酰化时，对试剂的选择及反应条件的控制均有较高的要求，其中产生的少量的5-酰基异山梨酯的副产物需经几次重结晶才能除去，增加了成本。欧洲专利文献EP0045076，美国专利文献US4065488，US4431830等均公开了此类方法。
本发明在综合文献的基础上，通过大量的实验，优化并改进5-硝酸异山梨酯的制备方法，克服了现有方法中存在的缺陷，研发出一种步骤简单、可以较高收率制备高纯度5-硝酸异山梨酯的方法。
发明内容
本发明包括如下步骤i)采用发烟硝酸与0～0.5倍(更优选0.1～0.4倍，最优选0.3～0.4倍)的浓硫酸直接硝化异山梨醇(3)得到2，5-二硝酸异山梨酯(4)，然后ii)使用钌(II)络合物催化氢化，选择还原2-位硝基。路线如下 本发明在化合物(4)的制备中，选用低沸点，稳定性高的非质子极性溶剂，如C3-C6酮；C2-C5醚；C3-C6酯，前提为不是甲酸酯。优选丙酮，丁酮，乙醚，丙醚，乙酸乙酯为溶剂；更优选丙酮或乙醚。这些溶剂的沸点低，又具有一定的极性，在硝化反应剧烈放热时，这些溶剂有助于热量的传导并可通过气化降低溶液内部的温度，降低了冷却所需的成本，减少了因局部温度过高而形成的副产物，而且在实验中发现进行双硝化时，使用具有一定极性的溶剂较非极性溶剂(如芳烃，烷烃等)提高了收率。为了提高溶剂对于山梨醇的溶解度，可使用上述溶剂与乙酸和乙酸酐的混合溶剂，其中乙酸或乙酸酐的体积含量可分别为10～30％。反应温度为0-40℃。
本发明在化合物(1)的制备中，所用的钌(II)络合物催化剂为化工中常用的催化剂，由RuCl2或RuBr2或RuI2与手性二膦配体络合而成，手性二膦配体优选BINAP，CHIRAPHOS，SKEWPHOS和DuPHOS，优选的催化剂为RuCl2-(R)-BINAP，RuBr2-(R)-BINAP，RuI2-(R)-BINAP。上述钌(II)络合物催化剂可购买得到或通过精细化工20(05)279-80中描述的方法制备得到。本发明开创性的将钌(II)络合物催化剂用于选择还原二硝酸异山梨酯，并获得了预料不到的高收率。钌(II)络合物催化剂的用量为二硝酸酯摩尔数的0.001-0.01，优选0.003-0.005。所用溶剂为极性溶剂，优选1-3个C1-2烷氧基取代的C1-3的醇。反应温度为0～60℃，优选10-30℃。为提高催化氢化的活性，可选择加入弱碱，优选有机碱，如2，6-二甲基吡啶，二甲氨基吡啶，三乙氨等。本发明中发现使用钌(II)络合物催化剂能选择性还原得到5-硝酸-异山梨酯(收率高达85％以上)，生成的过度还原的产物脱水山梨醇可经水洗除去，少量的2-硝酸-异山梨酯可经重结晶除去，分离步骤简单且成本大为降低，最终5-硝酸-异山梨酯的收率高达70％，较现有技术中的30～40％大为提高。
本发明还包括如下反应步骤a)在对甲基苯磺酸存在下使得山梨醇(2)脱水形成脱水山梨醇(3)，然后i)采用发烟硝酸与0～0.5倍(更优选0.1～0.4倍，最优选0.3～0.4倍)的浓硫酸直接硝化异山梨醇(3)得到2，5-二硝酸异山梨酯(4)，然后ii)使用钌络合物催化氢化，选择还原2-位硝基。
本发明步骤a)在合成脱水山梨醇(3)的反应中，我们先后采用浓硫酸、甲磺酸和对甲基苯磺酸作为脱水剂进行实验，发现使用浓硫酸和甲磺酸进行反应时，反应条件比较苛刻，收率较低，其中使用浓硫酸进行反应时收率为71％，使用甲磺酸进行反应时收率为57％。而采用对甲基苯磺酸作为脱水剂进行反应，收率高达91％，反应条件比较温和，降低了操作难度，收率较高，成本得到了降低。
随后的步骤i)和ii)如前所述。
具体实施例方式
通过以下实例来进一步说明本发明，但不应被理解为对本发明范围的限制。
实施例1中间体1，43，6-双脱水-D-山梨醇(3)的合成310g 70％的山梨醇在搅拌下保温40℃下慢慢加入9.5mL对甲基苯磺酸，之后在0.08Mpa的真空下缓慢升温蒸净水分，升至约117℃时水分基本蒸净。真空0.096Mpa，低于220℃收集脱水山梨醇，收率91％。
实施例22，5-二硝酸异山梨酯(4)的制备100g脱水山梨醇溶于300mL乙醚，100mL乙酸，100mL乙酸酐的混合溶液中，控制内温保持在20～30℃的情况下，加入110g发烟硝酸和30g浓硫酸的混合溶液，滴加完毕后继续在室温下反应2.5h，将反应液缓慢倒入1L冰水中，用质量分数为30％的NaOH溶液调pH值到7，静置分层，分离出有机相，减压蒸干，得黄色浓缩物110g。
实施例31，4；3，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯(1)的制备1000mL异丙醇中加进100g 2，5-二硝酸异山梨酯、1.7g RuBr2-(R)-BINAP和2mL 2，6-二甲基吡啶，在10个大气压的氢气中室温搅动2.5h，所得溶液过滤，减压蒸除溶剂，所得淡黄色浓缩物溶于氯仿和水中，滤除不溶物，分离氯仿层，水洗，无水MgSO4干燥，加热挥除溶剂使析出结晶，得1，43，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯结晶57g，收率70.1％，熔点91.0-92.0℃，[α]D20+175.6°(乙醇)。红外光谱与标准品谱图相同。
实施例4以RuCl2-(R)-BINAP替换实施例3中的催化剂RuBr2-(R)-BINAP，得1，43，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯结晶53g，收率65.2％。熔点90.7-91.4℃。红外光谱与标准品谱图相同。
实施例5以1-甲氧基-2-丙醇替换实施例3中的异丙醇，得1，43，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯结晶59g，收率72.5％。熔点91.5-92.1℃。红外光谱与标准品谱图相同。
权利要求
1.一种制备1，43，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤i)采用发烟硝酸与0～0.5倍的浓硫酸直接硝化异山梨醇得到2，5-二硝酸异山梨酯，然后ii)使用钌(II)络合物催化氢化，选择还原2-位硝基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中钌(II)络合物选自RuX2与如下手性膦配体形成的络合物BINAP，CHIRAPHOS，SKEWPHOS或DuPHOS；其中X为卤素。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中钌(II)络合物为RuCl2-(R)-BINAP，RuBr2-(R)-BINAP或RuI2-(R)-BINAP。
4.一种制备1，43，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤a)在对甲基苯磺酸存在下使得山梨醇(2)脱水形成脱水山梨醇(3)，然后i)采用发烟硝酸与0～0.5倍的浓硫酸直接硝化异山梨醇得到2，5-二硝酸异山梨酯，然后ii)使用钌(II)络合物催化氢化，选择还原2-位硝基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于其中钌(II)络合物选自RuX2与如下手性膦配体形成的络合物BINAP，CHIRAPHOS，SKEWPHOS或DuPHOS；其中X为卤素。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于其中钌(II)络合物为RuCl2-(R)-BINAP，RuBr2-(R)-BINAP或RuI2-(R)-BINAP。
全文摘要
本发明涉及抗心绞痛药物单硝酸异山梨酯(1，4∶3，6－二脱水－D－山梨醇－5－硝酸酯)的制备方法，包括如下步骤i)采用发烟硝酸与0～0.5倍的浓硫酸直接硝化异山梨醇(3)得到2，5－二硝酸异山梨酯(4)；然后，ii)使用钌(II)络合物催化氢化，选择还原2－位硝基。本方法步骤简单，收率较高。
文档编号A61P9/10GK1609108SQ20041007044
公开日2005年4月27日 申请日期2004年8月4日 优先权日2004年8月4日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司