一种释药完全的单硝酸异山梨酯渗透泵片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂学领域，具体设及一种用于冠屯、病治疗，预防屯、绞痛的单硝 酸异山梨醋渗透累片制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 单硝酸异山梨醋是临床上常用的屯、血管药物之一，在体内释放出一种活性很强的 内皮舒张因子(NO),可W有效的扩张静脉，增加静脉容量，减少回屯、血量，降低屯、脏前负荷， 同时扩张外周动脉和小动脉，减少系统血管阻力，屯、脏前后负荷降低，从而降低屯、肌耗氧 量。患者体内单硝酸异山梨醋最终经脱硝化，大部分经肾由尿排出体外，不会出现蓄积现 象，为理想的硝酸醋类药物。
[0003] 最早上市的单硝酸异山梨醋制剂是普通片剂，体内血药浓度最高可达到400ng/ ml,长时间服用，会产生明显的不良反应和耐药现象，同时一天服用两到=次，患者依从性 差。国内的单硝酸异山梨醋缓释制剂常见的是骨架片，日服一次，与普通片剂相比，血药浓 度的波动情况得W改善，患者用药便利性佳，但复杂的胃肠道内容物，蠕动、排空，抑等都会 对骨架片中的药物释放和吸收产生影响，药物体内外相关性低，血药浓度和药物的治疗效 果都不易控制。
[0004] 渗透累片是药物零级释放的控释制剂，主要由药物、促渗剂及半透性衣膜构成。按 制剂结构W及释药机理的不同，渗透累片可分为单室渗透累、推拉型渗透累W及夹忍渗透 累。单室渗透累片具有制备工艺简单，释药相对均匀，不易产生刺激性等优点。
[0005] 将单硝酸异山梨醋制成单室渗透累片，药物与促渗剂溶解，膜衣内外形成相对较 大的渗透压差，药物W恒定的速度从微孔释放出来，延长有效血浓时间，减少血浓波动，降 低副作用，增加患者的顺应性。但在制备单硝酸异山梨醋的单室渗透累片时发现，随着药物 释放，后期膜室内外渗透压差降低，释放动力不足，药物产生了近10%的残留量。
【发明内容】
[0006] 针对单硝酸异山梨醋单室渗透累片释药不完全的问题，本发明设及一种新的单硝 酸异山梨醋单室渗透累片剂，其优点是，片忍内部促渗剂W两种形式存在，一种是80-100目 粉末形式促渗剂，为药物释放初期提供渗透压，另一种为脉冲释放的微丸形式促渗剂，促渗 剂微丸具有释放滞后性，在渗透累片释药后期补给渗透压差，从而增加药物的累积释放量， 达96%左右，明显降低药物的残留量。
[0007] 本发明所述的单硝酸异山梨醋渗透累片剂，包含片忍和带有释药微孔的半透膜， 其片忍中的促渗剂有两种存在形式，一种为80-100目粉末形式促渗剂，另一种为脉冲释放 微丸形式的促渗剂。
[000引脉冲释放的促渗剂微丸丸忍:80-100目粉末形式促渗剂50-80%，赋形剂20-50% ; [0009]脉冲释放的促渗剂微丸膜衣:有机酸层膜衣材料60-90%，粘合剂10-40%，包衣增 重量占丸忍的15-30%;
[0010] 时滞层膜衣材料50-70%，抗黏剂25-40%，增塑剂5-15%，包衣增重占丸忍的20-50%;
[00川片忍：药物20-40 % ,80-100目粉末形式促渗剂10-20%，脉冲释放的促渗剂微丸 15-35%，填充剂20-60%，粘合剂2-20%，润滑剂0.5-10% ;
[0012] 片忍包衣的半透膜：成膜材料60-90 %，致孔剂15-35 %，包衣增重量占片忍的3-10%。
[0013] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述片忍W及微丸中的促渗剂选自薦糖、葡萄 糖、乳糖、果糖、氯化钟、硫酸儀、硫酸钢、和甘露醇中的一种或多种。
[0014] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸中的赋形剂选自淀粉及其衍 生物、微晶纤维素、憐酸氨巧、和乳糖中的一种或多种。
[0015] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸有机酸层膜衣材料选自醋酸 钢、班巧酸、和班巧二酸钢中的一种或多种;所述的粘合剂选自径丙甲基纤维素，较佳的为 径丙甲基纤维素 E5。
[0016] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述脉冲释放微丸时滞层膜衣材料选自丙締酸 树脂，较佳的为EiulragitRS30d;所述的抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸甘油醋、和硬脂酸儀中的 一种或多种;所述的增塑剂选自巧樣酸=乙醋、聚乙二醇6000、巧樣酸下醋、和癸二酸二下 醋中的一种或多种。
[0017] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述片忍中的填充剂选自糊精、淀粉、预胶化淀 粉、乳糖、和微晶纤维素中的一种或多种。
[0018] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述片忍中的粘合剂选自径丙基纤维素、甲基纤 维素、径丙甲基纤维素、簇甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、聚维酬、和海藻酸钢中的一种或多 种。
[0019] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述片忍中的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬 脂酸儀、硬脂酸巧、和硬脂酸中的一种或多种。
[0020] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述片忍包衣的半透膜成膜材料选自丙締酸树 月旨、醋酸纤维素铁酸醋、二乙酸纤维素、=乙酸纤维素、乙基纤维素、和欧己代醋酸纤维素中 的一种或多种。
[0021] 所述的渗透累片剂，其特征在于，所述片忍包衣的半透膜中的致孔剂选自聚乙二 醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙締醇、氯化钢、氯化钟、和 甘油中一种或多种。
[0022] 本发明的另一方面设及上述脉冲释放的促渗剂微丸和单硝酸异山梨醋渗透累片 剂的制备方法。
[0023] 所述的脉冲释放的促渗剂微丸的制备方法，其特征在于，包括W下步骤:称取80-100目粉末形式促渗剂和过80目筛赋形剂，过60目筛混合，加入水，制软材，用挤出滚圆机制 备微丸，在40°C下干燥12h，用24和30目筛网筛得24-30目微丸;把微丸有机酸层膜衣材料和 粘合剂溶于80%的乙醇/水中，用流化床对微丸进行内层包衣;把微丸时滞层抗黏剂和增塑 剂加入水中，高速剪切匀化十分钟，逐渐加入到EiulragitRS30d中，200目筛网过滤，用流化 床对微丸进行外层包衣，将包衣微丸于40°C下老化4h。
[0024] 所述的渗透累片剂的制备方法，其特征在于，包括W下步骤:称取单硝酸异山梨醋 和80-100目粉末形式促渗剂、填充剂、粘合剂混合，加入乙醇制备软材，24目筛制粒，40°C干 燥箱干燥4h，于20目筛整粒，和所述脉冲释放的促渗剂微丸混合，加入润滑剂压片;把片忍 外半透膜材料和致孔剂溶于丙酬中，对片忍包衣，包好后于40°C下固化化。
【附图说明】
[0025] 图1为实例1中脉冲释放的促渗剂微丸的累积释药曲线图
[0026] 图2为实例2中脉冲释放的促渗剂微丸的累积释药曲线图
[0027] 图3为实例3中脉冲释放的促渗剂微丸的累积释药曲线图
[0028] 图4为实例1的单硝酸异山梨醋渗透累片剂体外累积释药曲线图
[0029] 图5为实例2的单硝酸异山梨醋渗透累片剂体外累积释药曲线图
[0030] 图6为实例3的单硝酸异山梨醋渗透累片剂体外累积释药曲线图
【具体实施方式】
[0031 ]下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述。
[0032] 实施例1
[0033] 1脉冲释放的促渗剂微丸处方（W制成1000片渗透累片为计）
[0034] 促渗剂微丸丸忍：
[00巧]葡萄糖(80-100目粉末形式）8.Sg
[0036] 微晶纤维维素 3.77g
[0037] 脉冲释放的促渗剂微丸有机酸层： 醋酸钥 IOg 経丙甲基纤维素E5 2g
[003引 乙醇 160ml 水 40ml 有机酸层增重 23.1%
[0039] 脉冲释放的促渗剂微丸时滞层： EudragitRS30d 25g 滑石粉 3.75g
[0040] 仿樣酸H乙醋 1.5g 水 45ml 时滞层增重 44.2%
[0041 ]脉冲释放的促渗剂微丸制备工艺：
[0042]称取处方量80-100目粉末葡萄糖和过80目筛微晶纤维素，过60目筛混合，加入水， 制软材，用挤出滚圆机制备微丸，在40°C下干燥12h，用24和30目筛网筛得24-30目微丸;把 酸层材料醋酸钢和径丙甲基纤维素都溶于80%的乙醇/水中，用流化床对微丸进行内层包 衣；把微丸时滞层滑石粉和巧樣酸=乙醋加入水中，高速剪切匀化十分钟，逐渐加入到 EudragitRS30d中，200目筛网过滤，用流化床对微丸进行外层包衣，包衣微丸于40°C下老化 4h〇
[0043] 2渗透累片处方（W制成1000片渗透累片计）
[0044] 片忍组成： 单硝酸异山梨醋 40g 葡萄糖（80-100目粉末形式） 16g 脉冲释放的葡萄糖微丸 22.3g
[0045] 可压性淀粉 41.7g 聚维丽K30 4g 滑石粉 1.2g
[0046] 片忍包衣的半透膜： 欧己代醋酸纤维素 15g 聚乙二醇400 3Ag
[0047] 丙爾 500ml 半透膜增重 4.53