专利名称：硝酸酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及硝酸酯衍生物及其盐类。更具体地说，它涉及具有血管扩张活性的新的硝酸酯衍生物及其可作药用的盐，涉及它们的制备方法，并涉及含有上述衍生物或其盐的、用于治疗人类心血管疾病的药用组合物。
因此，本发明的目的之一就是提供一种新的、有用的硝酸酯衍生物及其可作药用的盐，它们具有很强的活性和很长的有效期。
本发明的另一目的是提供上述硝酸酯衍生物及其盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种含有上述硝酸酯衍生物或其可作药用的盐作为有效成分的有用的药用组合物，它可用作血管扩张药。
本发明还有一个目的是提供一种治疗心血管疾病(如冠状机能不全、心绞痛或心肌梗死)的方法。
至于该领域的技术状况，例如，下述化合物是已知的，它目前正在发展中。
但是，这一具有血管扩张活性的已知化合物的作用时间却是很短的。在这种情况下，急需某些血管扩张活性强而且作用时间长的化合物。
经过广泛的研究，本发明人得到活性强、作用期长并且是很有用的血管扩张药的硝酸酯衍生物。
本发明的硝酸酯衍生物可用下述通式表示
其中R1是氢、低级烷基、卤代(低级)烷基、卤素、可带有适当取代基的芳基、杂环基、可被适当取代基取代的氨基或N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基，R2是氢、低级烷基或N-〔硝基氧(低级)烷基〕氨基甲酰基，X是-O-或-S-，Y是单键、低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是可被适当取代基取代的低级亚烷基或低级亚烷基氧(低级)亚烷基。
本发明的目的化合物(Ⅰ)可以通过下面反应式所示的方法来制备。
方法1
其中R1、R2、X、Y和Z各自定义同上，R2a是氢、低级烷基或N-〔羟基(低级)烷基〕氨基甲酰基。
在本发明的原料化合物中，化合物(Ⅳ)是新化合物，可以通过下述反应式所示的方法或用常规方法来制备。
方法A
其中R1、R2、R2a、X、Y和Z各自定义同上，R2b是氢、低级烷基或-COOR3，其中R3如下所定义，
R3是羧基保护基，R4是酸残基。
目的化合物(Ⅰ)的适于药用的盐是通常的无毒性的盐，包括酸加成盐如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等);无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等);或与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)所成的盐;或类似的盐。
在本说明书的前面和以后所述的内容中，包括在本发明范围之内的各种定义的合适的实例和说明详细解释如下。
术语“低级”意指1～6个碳原子，术语“高级”是指7～24个碳原子，除非另外指出。
适宜的“低级烷基”是含1～6个碳原子的烷基，可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，较好的是具有1～4个碳原子的基团。
适宜的“卤素”可以包括氯、溴、氟和碘。
适宜的“芳基”可以包括C6～C12芳基，如苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基、联苯基等，它们可带有一个或多个合适的取代基，如硝基、上面限定的卤素、羟基、氨基等。这一基团的较好的实例是苯基和硝基苯基(例如2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基等)。
适宜的“杂环基”可以包括至少含有一个杂原子(如氧、硫、氮原子等)的饱和或不饱和、单环或多环杂环基。特别好的杂环基可以是具有1～4个氮原子的五元或六元芳香族杂单环基团(例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等);具有一个氮原子和一个氧原子的五元或六元脂肪族杂单环基团(例如吗啉基等)，具有一个或两个氮原子的五元或六元脂肪族杂单环基团(例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基等)等，最好的杂环基是吡啶基、吗啉代和哌啶子基。
适宜的“可被适宜取代基取代的氨基”可包括氨基;如下面所述的酰氨基;N-低级烷基氨基(例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-戊基氨基、N-己基氨基等)，其中C1～C4烷基氨基较好，甲基氨基最好;N，N-二(低级)烷基氨基(例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己基氨基等)，其中N，N-二(C1～C4)烷基氨基较好，N，N-二甲基氨基最好;N-低级烷基-N-酰氨基，其中的烷基和酰基部分各自的定义如上或如下所述，如N-低级烷基-N-低级烷酰基氨基(如N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-丙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-丙酰基氨基、N-己基-N-己酰基氨基等)，其中较好的是N-(C1～C4)烷基-N-(C1～C4)烷酰基氨基，最好的是N-甲基-N-乙酰基氨基。
适宜的“N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基”可包括N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二甲基氨基丙基、N，N-二丙基氨基丙基、N，N-二己基氨基己基等，其中较好的是N，N-二(C1～C4)烷基氨基(C1～C4)烷基，最好的是N，N-二甲基氨基甲基。
适宜的“N-〔硝基氧(低级)烷基〕氨基甲酰基”可包括N-(硝基氧甲基)氨基甲酰基、N-(2-硝基氧乙基)氨基甲酰基、N-(3-硝基氧丙基)氨基甲酰基、N-(4-硝基氧丁基)氨基甲酰基、N-(6-硝基氧己基)氨基甲酰基等，其中较好的是N-〔硝基氧(C1～C4)烷基〕氨基甲酰基，最好的是N-(2-硝基氧乙基)氨基甲酰基。
适宜的“N-〔羟基(低级)烷基〕氨基甲酰基”可包括N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(2-羟乙基)氨基甲酰基、N-(3-羟丙基)氨基甲酰基、N-(4-羟丁基)氨基甲酰基、N-(6-羟己基)氨基甲酰基等，其中较好的是N-〔羟(C1～C4)烷基〕氨基甲酰基，最好的是N-(2-羟乙基)氨基甲酰基。
适宜的“卤代(低级)烷基”可包括单或二或三卤代(低级)榛缏燃谆逡一⒍谆⑷谆龋渲薪虾玫氖侨贝–1～C4)烷基，最好的是三氟甲基。
适宜的“低级亚链烯基”可包括1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基等，其中较好的是C2～C4亚链烯基，最好的是1，2-亚乙烯基。
适宜的“低级亚烷基氧(低级)亚烷基”可包括亚甲基氧亚甲基、1，2-亚乙基氧-1，2-亚乙基、三亚甲基氧三亚甲基等，其中较好的是C1～C4亚烷基氧(C1～C4)亚烷基，最好的是1，2-亚乙基氧-1，2-亚乙基。
术语“酰氨基”中适宜的“酰基”可包括氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、脂族酰基和含有一个芳香环的酰基(以下称为芳香酰基)以及含有一个杂环的酰基(以下称为杂环酰基)。
上述酰基的适宜的例子如下
N-低级烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等)。
脂肪族酰基如低级或高级烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、琥珀酰基、己酰基、庚酰基、月桂酰基、硬脂酰基等);低级或高级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等);低级或高级烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等);或类似基团。
芳香酰基如芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、异丙基苯甲酰基、萘酰基、联苯羰基等);芳基(低级)烷酰基(如苯乙酰基、苯丙酰基等);芳氧基羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等);芳基(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基、苯乙氧羰基等);芳氧基(低级)烷酰基(如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等);芳基乙醛酰基(如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等);芳磺酰基(如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等);或类似基团。
杂环酰基如杂环羰基(如噻吩甲酰基、糠酰基、烟酰基等);杂环(低级)烷酰基(如噻吩基乙酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、二噻吩基乙酰基、吡啶基乙酰基、嘧啶基乙酰基、三唑基乙酰基、四唑基乙酰基、呋喃基乙酰基、噁唑基乙酰基、噻唑基丙酰基等);杂环乙醛酰基(如噻唑基乙醛酰基、噻吩基乙醛酰基等);或类似基团。
上面限定的酰基的较好实例可为N-低级烷基氨基甲酰基，更好的是N-(C1～C4)烷基氨基甲酰基，最好的是N-甲基氨基甲酰基;低级烷酰基，更好的是C1～C4烷酰基，最好的是乙酰基和丁酰基;高级烷酰基，更好的是C7～C15烷酰基，最好的是月桂酰基;低级烷氧羰基，更好的是C1～C4烷氧羰基，最好的是甲氧羰基;以及芳酰基，更好的是C6～C12芳酰基，最好是苯甲酰基。
适宜的“低级亚烷基”是指含1～6个碳原子的亚烷基，可包括亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、1，2-亚丙基、四亚甲基、甲基三亚甲基、二甲基-1，2-亚乙基、六亚甲基等，较好的是具有一个或多个、最好是1个或2个适宜取代基(如硝基氧)的C1～C4亚烷基。
适宜的“羧基保护基”可包括通常的酯基部分，这类酯可包括低级烷基酯(如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、叔戊基酯、己基酯等)或类似的酯。
适宜的“酸残基”可包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、其酰基部分如前所述的酰氧基等。
本发明的目的化合物(Ⅰ)的制备方法详述如下。
方法1使化合物(Ⅱ)或其在羧基部分的活性衍生物或其盐与化合物(Ⅲ)或其在氨基部分的活性衍生物或其盐进行反应，可制得目的化合物(Ⅰ)或其盐。
化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的适宜的盐可为对化合物(Ⅰ)所列举的那些盐。
化合物(Ⅱ)在羧基部分的适宜的活匝苌锟砂Ｂ薄⑺狒⒒罨孽０贰⒒罨サ取Ｊ室说氖道梢允酋Ｂ取Ⅴ； 与酸所成的混合酸酐，所述的酸可以是取代的磷酸(例如二烷基膦酸、苯基膦酸、二苯基膦酸、二苄基膦酸、卤代磷酸等)、二烷基亚膦酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、烷基碳酸、脂肪族羧酸(如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸或三氯乙酸等)或芳香族羧酸(如苯甲酸等);对称酸酐;与咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑所成的活性酰胺;或者活性酯(例如氰甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚胺基甲基〔(CH3)2N+＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)，或者与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯二酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)所成的酯，以及类似化合物。根据所用化合物(Ⅱ)的种类，可以任意选择上述活性衍生物。
上述反应通常在常规溶剂中进行，这种溶剂如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。这些常规溶剂也可与水混合使用。
当化合物(Ⅱ)以游离酸形式或其盐的形式参与反应时，该反应最好在有常规缩合剂存在时进行，这种缩合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺;N，N′-二乙基碳二亚胺;N，N′-二异丙基碳二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺;N，N-羰基双-(2-甲基咪唑);五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;1，1′-(羰基二氧)二苯并三唑;1，1′-二苯并三唑基草酸盐;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;三氯氧化磷(磷酰氯);三氯化磷;亚硫酰氯;草酰氯;三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑盐;2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑氢氧化物分子内盐;1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、三氯氧化磷等反应制得的所谓Vilsmeier试剂;等等。
化合物(Ⅲ)在氨基部分的适宜的活性衍生物可包括由化合物(Ⅲ)与羰基化合物如醛、酮或类似物反应形成的席夫碱型亚胺基衍生物或其烯胺型互变异构体;由化合物(Ⅲ)与甲硅烷基化合物如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，N-双(三甲基甲硅烷基)脲等反应形成的甲硅烷基衍生物;由化合物(Ⅲ)与三氯化磷或光气等反应形成的衍生物。
上述反应也可以在无机或有机碱存在下进行，这些碱的实例有碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺，或类似物。反应温度不严格，并且反应是在冷却至加热条件下进行。
方法2目的化合物(Ⅰ)或其盐可通过使化合物(Ⅳ)或其盐与硝化剂反应来制备。
化合物(Ⅳ)的适宜的盐可为对化合物(Ⅰ)所例举的盐。
本方法中所用的适宜的硝化剂可包括硝酸、乙酸酐和硝酸的结合、或浓硫酸和硝酸的结合，或类似物。
反应温度不严格，反应通常在冷却下或在室温下进行。
反应通常是在无溶剂条件下进行，或者在乙酸或对反应不产生不利影响的其它常规溶剂中进行。
制备本发明的原料化合物(Ⅳ)的方法详细说明如下。
方法A使化合物(Ⅴ)或其盐进行维悌希反应，可以制得化合物(Ⅵa)或其盐。
化合物(Ⅴ)和(Ⅵa)的适宜的盐可为对化合物(Ⅰ)所例举的盐。
该反应可以通过“制备1”中所述的常规方法来进行。
方法B使化合物(Ⅶ)或其盐与化合物(Ⅷ)或其盐反应可制得化合物(Ⅵb)或其盐。
化合物(Ⅵb)、(Ⅶ)和(Ⅷ)的适宜的盐可为对化合物(Ⅰ)所例举的盐。
本反应可按照“制备5”所述的常规方法进行。
方法C使化合物(Ⅵ)或其盐与化合物Ⅸ或其盐反应可制得化合物(Ⅳ)或其盐。
化合物(Ⅵ)和(Ⅸ)的适宜的盐可为对化合物(Ⅰ)所例举的盐。
本反应可按照“制备3”所述的常规方法进行。
这样制得的化合物(Ⅰ)可通过常规方法转变成其可作药用的盐。
在用于治疗时，该硝酸酯衍生物(Ⅰ)可按每天0.01～100毫克、最好0.1～50毫克的剂量给药。
本发明的药用组合物中含有活性组分，即硝酸酯衍生物(Ⅰ)或其可供药用的盐，在口服或胃肠外使用时，其含量为每剂量单位约0.01毫克至约50毫克，最好是约0.01毫克至约10毫克。
本领域专业人员应知道，应在考虑了成分的活性和宿主人的体重之后来确定剂量单位形式中活性成分的含量。该活性成分通常可制成固体剂型如片剂、粒剂、粉剂、胶囊、锭剂、糖锭或栓剂，或者悬浮液型或溶液型如糖浆、注射液、乳液、柠檬水等，以及类似剂型。药用载体或稀释剂包括固体或液体的无毒的可供药用的物质。固体或液体载体或稀释剂的实例有乳糖、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石、硬脂酸、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、花生油、橄榄油或芝麻油、可可脂、乙二醇或其它通常用的载体或稀释剂。同样，载体或稀释剂可包括一种时间延迟材料，如甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、蜡等。
本发明的目的化合物(Ⅰ)和其可作药用的盐具有血管扩张作用并且作用期长，因此可用作血管扩张药。
为了说明化合物(Ⅰ)的用途，以下给出本发明的有代表性的化合物的药物学试验结果。
(1)对分离的大鼠主动脉的作用试验方法从大鼠中取出主动脉。从主动脉上切出长度约为10毫米的螺旋条，悬在盛有37℃的台氏溶液的器官浴中，通入含95%的氧和5%的二氧化碳的混合气体。用力位移探测换能器在多导生理记录仪上记录螺旋条的张力。将初始静张力调节到0.5克后，在器官浴中加入去甲肾上腺素3.2×10-8M，以使主动脉条的张力增加到0.9～1.1克。
接着加入试验化合物，记下累积浓度，最后加入罂粟碱10-4M，测定最大松驰作用。由平均累积剂量-活性曲线用内插法算出ED50值(10-4M的罂粟碱的效应为100%)试验化合物
N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐(以下称作化合物①)和N-(2-硝基氧乙基)-3-吡啶甲酰胺(参考化合物A)(以下称作化合物A)。
试验结果试验化合物 ED50值(克/毫升)① 9.1×10-8A 9.4×10-7(2)对血压正常的大鼠的作用试验方法使用平均动脉血压为100～125毫米汞，体重245～375克、7～9周龄的雄性S.D.大鼠。在动物的左股动脉插入套管，用压力换能器测量其平均血压和心率。口服给药，给药前使动物禁食约18小时。将试验药物溶于盐水或乙醇中，并以10毫克/千克口服剂量给药。计算出最大降压效应的一半所持续的时间，记作T1/2。
试验化合物化合物①和化合物A试验结果试验化合物 T1/2(分)①100A50上面的试验结果清楚地表明，与参考化合物相比，很明显，本发明的化合物不仅具有更强的血管扩张活性，还具有长得多的有效作用期，这意味着本发明化合物可用于治疗心血管疾病。
用于重结晶过程的溶剂在熔点数据之后的括号中给出。
制备1在室温和搅拌下，将3.04毫升膦酰乙酸三乙酯滴加到0.59克62.8%的氢化钠在26毫升1，2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中。在此温度和氮气氛中将此溶液搅拌30分钟。在室温下于10分钟内以小批量将1.30克2-甲基-4-噻唑甲醛加到此溶液中。除去溶剂，用50毫升饱和氯化钠水溶液溶解残余物。用氯仿萃取水溶液。氯仿萃取液经硫酸镁干燥并蒸发，残余物用硅胶(94克)进行柱层析，用氯仿洗脱。将含目的化合物的级分减压浓缩，得1.56克3-(2-甲基-4-噻唑基)-(E)-丙烯酸乙酯。
mp65-67℃IR(液体石蜡)3105，1700，1626cm-1NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.71(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，6.72(1H，d，J＝15Hz)，7.40(1H，s)，7.59(1H，d，J＝15Hz)MASS(m/e)197，179，152制备2按照与制备1类似的方法制得下述化合物。
3-(4-噻唑基)-(E)-丙烯酸乙酯
mp68-71℃IR(液体石蜡)3090，3050，1700，1632cm-1NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝7Hz)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，6.81(1H，d，J＝15Hz)，7.47(1H，d，J＝2Hz)，7.72(1H，d，J＝15Hz)，8.82(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)183，155，138制备3将24.49克4-噻唑甲酸乙酯和28.0毫升单乙醇胺的混合物于100℃加热搅拌1小时20分钟。冷却后，将混合物用245克硅胶进行柱层析，用氯仿洗脱。含并含目的化合物的级分并减压浓缩，得到浅褐色油状的N-(2-羟乙基)-4-噻唑甲酰胺25.93克。
IR(液体石蜡)3300(宽)，1620，1525，1060cm-1NMR(CDCl3，δ)3.58-4.15(5H，m)，7.97(1H，宽s)，8.17(1H，d，J＝2Hz)，8.73(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)155，141，112制备4按照与制备3类似的方法制得下列化合物。
(1)N-(2-羟乙基)-2-氨基-4-噻唑甲酰胺
mp118-120℃(甲醇-二异丙基醚)IR(液体石蜡)3380，3300，3200，1708，1630(肩峰)1616，1062cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.13-3.69(3H，m)，4.76(2H，t，J＝5Hz)，7.09(2H，宽s)，7.13(1H，s) .66(1H，宽t，J＝5Hz)MASS(m/e)187，169，156，127(2)N-(2-羟乙基)-2-氯-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3385，3250，3090，1635，1540，1085，1039cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.12-3.75(3H，m)，4.73(2H，t，J＝5Hz)，8.23(2H，宽s)MASS(m/e)206，188，175，146(3)N-(2-羟乙基)-2，4-二甲基-5-噻唑甲酰胺mp81-83℃IR(液体石蜡)3250(宽)，1620，1530，1079cm-1NMR(CDCl3，δ)2.62(3H，s)，2.65(3H，s)，3.33-4.17(5H，m)，6.40-6.92(1H，m)MASS(m/e)200，183，169，140(4)N-(2-羟乙基)-2-甲基-5-噻唑甲酰胺
IR(液体石蜡)3310，3120，1660，1550，1295，1185，1055cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.67(3H，s)，3.1-3.8(4H，m)，4.73(1H，t，J＝5Hz)，8.21(1H，s)，8.55(1H，br s)MASS(m/e)186，168，155，126，98(5)N-(2-羟乙基)-5-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3270，3160，3090，1650，1550，1330，1245，1065cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.1-3.8(4H，m)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，8.52(1H，s)，8.60(1H，宽s)，9.25(1H，s)MASS(m/e)172，154，141，129，112，84(6)N-(2-羟乙基)-2-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3280(宽)，1640，1520，1056cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08-4.17(5H，m)，7.57(1H，d，J＝4Hz)，7.85(1H，d，J＝4Hz)，7.67-8.20(1H，m)MASS(m/e)172，154，141，112(7)N-(2-羟乙基)-5-甲基-2-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3350(宽)，1650，1535，1060cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.53(3H，s)，3.17-3.77(4H，m)，4.75(1H，br t，J＝5Hz)，7.72(1H，宽s)，8.67(1H，宽s)MASS(m/e)186，168，155，126
(8)N，N′-双(2-羟乙基)-2，4-噻唑二甲酰胺mp155-158℃(甲醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3275，1661，1540，1070，1053cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.19-3.81(8H，m)，4.68-5.04(2H，m)，8.47(1H，宽t，J＝6Hz)，8.53(1H，s)，8.79(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)259，241，228，199(9)N-(2-羟乙基)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-(E)-丙烯酰胺IR(薄膜)3400(宽)，1655(宽)，1540，1093cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.67(3H瑂)，3.11-3.60(4H，m)，4.69(1H，t，J＝5Hz)，6.82(1H，d，J＝15Hz)，7.38(1H，t，J＝15Hz)，7.73(1H，s)，8.20(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)212，194，182，152(10)N-(2-羟乙基)-3-(4-噻唑基)-(E)-丙烯酰胺IR(薄膜)3260(宽)，3070，1655，1540，1060cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-3.63(4H，m)，4.69(1H，t，J＝5Hz)，6.88(1H，d，J＝15Hz)，7.51(1H，d，J＝15Hz)，7.96(1H，d，J＝2Hz)，8.23(1H，宽t，J＝6Hz)，9.19(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)198，180，167，138(11)N，N′-双(2-羟乙基)-2，5-噻唑二甲酰胺
mp182-184℃(乙醇)IR(液体石蜡)3250，1625，1540，1070cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.1-3.8(8H，m)，4.77(2H，t，J＝5Hz)，8.51(1H，s)，8.5-9.0(2H，m)MASS(m/e)259，241，228，199，112(12)N-(2-羟乙基)-2-甲基-4-噁唑甲酰胺mp62～63℃IR(液体石蜡)3350，3130，1600，1505，1325，1110，1080cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，3.1-3.8(4H，m)，4.71(1H，t，J＝5Hz)，8.0(1H，宽t，J＝5Hz)，8.43(1H，s)MASS(m/e)171，152，139，110，82(13)N-(2-羟乙基)-2-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺mp128～130℃(乙酸乙酯-二异丙醚)IR(液体石蜡)3390，3250，1615，1155，1135，1055，1040cm-1NMR(CDCl3，δ)1.84(1H，s)，3.5-4.1(4H，m)，6.5(1H，宽s)，8.26(1H，s)MASS(m/e)241，222，209，197，180，152(14)N-(2-羟乙基)-2-三氟甲基-4-噻唑甲酰胺mp100～101℃(乙酸乙酯-二异丙醚)IR(液体石蜡)3410，3260，3070，1630，1540cm-1NMR(CDCl3，δ)2.61(1H，m)，3.4-4.1(4H，m)，7.8(1H，宽s)，8.43(1H，s)MASS(m/e)241，222，209，180，152
(15)N-〔2-(2-羟乙氧基)乙基〕-2-甲基-5-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3300，1620，1540，1120cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.67(3H，s)，3.3-3.7(8H，m)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，8.24(1H，s)，8.30(1H，宽t，J＝5Hz)MASS(m/e)231，200，185，168，126，98，45(16)N-〔2-(2-羟乙氧基)乙基〕-5-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3250，1620，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.3-3.7(8H，m)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，8.52(1H，s)，8.78(1H，宽t，J＝5Hz)，9.28(1H，s)MASS(m/e)217，186，171，112(17)N-(3-羟丙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3350，3120，1640，1545，1255，1180，1060cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.69(2H，五重峰 J＝7Hz)，2.71(3H，s)，3.37(2H，四重峰 J＝7Hz)，3.50(2H，四重峰 J＝7Hz)，4.52(1H，t，J＝5Hz)，8.08(1H，s)，8.31(1H，宽t，J＝7Hz)MASS(m/e)200，183，182，170，169，156，155，126，98，74(18)N-〔2-(2-羟乙氧基)乙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺
IR(薄膜)3400，3120，1660，1550，1130，1070cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73(3H，s)，3.2-3.8(8H，m)，4.60(1H，m)，8.12(1H，s)，8.21(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)231，230，212，200，185，169，168，155，126，99，98(19)N-〔2-(2-羟乙氧基)乙基〕-4-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3380(宽)，3080，1650，1540，1061cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.20-3.76(8H，m)，4.47-4.72(1H，m)，8.37(1H，d，J＝2Hz)，8.11-8.61(1H，m)，9.24(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)217，186，141，112，84(20)N-(2-羟乙基)-2-苯基-5-噻唑甲酰胺mp149～152℃(甲醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3330，3255，3080，1625，1556，1047cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.17-3.74(4H，m)，4.83(1H，br s)，7.42-7.70(3H，m)，7.87-8.20(2H，m)，8.51(1H，s)，8.78(1H，宽t，J＝5Hz)MASS(m/e)248，230，217，188，160(21)N-(2-羟乙基)-2-(3-硝基苯基)-4-噻唑甲酰胺mp145～146℃(甲醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3395，3320，3095，1640，1550，1532，1347cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.23-3.78(4H，m)，4.83(1H，t，J＝5Hz)，7.86(1H，t，J＝8Hz)，8.27-8.73(3H，m)，8.44(1H，s)，8.86(1H，t，J＝2Hz)MASS(m/e)293，275，262，233
(22)N-(4-羟丁基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3380，3120，1660，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.3-1.8(4H，m)，2.71(3H，s)，3.1-3.7(4H，m)，4.39(1H，宽s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)214，196，183，169，155，126(23)N-〔2-(2-羟乙氧基)乙基〕-2-甲基-4-噁唑甲酰胺IR(薄膜)3410，3140，1650，1600，1515，1310，1230，1105，1065cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，3.2-3.7(8H，m)，4.4-4.7(1H，m)，8.06(1H，宽t，J＝5Hz)，8.46(1H，s)MASS(m/e)184，169，153，152，139，110，82(24)N-(2-羟乙基)-2-(2-硝基苯基)-4-噻唑甲酰胺mp84～86℃IR(液体石蜡)3430，3365，3310，1650，1540(肩峰)，1535，1368cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.18-3.69(4H，m)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，7.67-8.28(4H，m)，8.49(1H，s)MASS(m/e)293，276，262，233(25)N-(2-羟乙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺
mp68～70℃IR(液体石蜡)3390，3220，1658，1545，1069cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73(3H，s)，3.17-3.83(4H，m)，4.83(1H，宽s)，8.10(1H，s)，7.97-8.42(1H，m)MASS(m/e)186，168，155，126制备5在室温下将2.14克溴丙酮酸乙酯在5毫升乙醇中的溶液加到2.00克3-硝基苯硫代甲酰胺在15毫升乙醇中的悬浮液中。将反应混合物在50℃搅拌2小时10分钟。减压蒸发除去溶剂。于残余物中加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升乙酸乙酯。滤集沉淀物并用氯仿和正己烷的混合物重结晶，得2-(3-硝基苯基)-4-噻唑甲酸乙酯(1.59克)。
mp151～154℃IR(液体石蜡)3130，3080，1718，1525，1347，1210cm-1NMR(CDCl3，δ)1.45(3H，t，J＝7Hz)，4.49(2H，q，J＝7Hz)，7.68(1H，t，J＝8Hz)，8.28(1H，s)，7.92-8.55(2H，m)，8.83(1H，t，J＝2Hz)MASS(m/e)278，250，233，206制备6按照与制备5类似的方法制得下述化合物。
2-(2-硝基苯基)-4-噻唑甲酸乙酯
mp82～84℃(氯仿-正己烷)IR(液体石蜡)3095，1705，1516，1350，1218，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，4.48(2H，q，J＝7Hz)，7.53-8.17(4H，m)，8.35(1H，s)MASS(m/e)278，248，233，205实例1于10℃，在冰-盐冷却和搅拌条件下，用1分钟将发烟硝酸(12.8毫升)滴加到乙酸酐(27.4毫升)中，在此温度下将混合物搅拌10分钟。接着，在搅拌和冷至5℃下用10分钟将N-(2-羟乙基)-4-噻唑甲酰胺(25.0克)在无水氯仿(35毫升)中的溶液滴加到上述混合物中，在此温度下将此混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠(100克)和冰-水(1.0千克)的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂，残余固体用二异丙醚和甲醇(3∶2)的混合物重结晶，得无色晶状的N-(2-硝基氧乙基)-4-噻唑甲酰胺(10.17克)。
mp105～108℃IR(液体石蜡)3300，3070，1648，1620，1535，1277cm-1NMR(CDCl3，δ)3.84(2H，q，J＝5Hz)，4.68(2H，t，J＝5Hz)，7.70(1H，宽s)，8.22(1H，d，J＝2Hz)，8.78(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)171，155，141，112
实例2按照与实例1类似的方法制得下述化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-2-氨基-4-噻唑甲酰胺mp123～124℃(分解)(正己烷-乙酸乙酯)IR(液体石蜡)3350，3280，3175，1635(肩峰)，1620(肩峰)，1605，1542，1522，1282cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.58(2H，br q，J＝5Hz)，4.63(2H，t，J＝5Hz)，7.05(2H，宽s)，7.23(1H，s)，8.05(1H，宽t，J＝5Hz)MASS(m/e)232，169，156，127(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-氯-4-噻唑甲酰胺mp58～60℃IR(液体石蜡)3315，3080，1640(肩峰)，1615，1535，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)3.81(2H，q，J＝5Hz)，4.65(2H，t，J＝5Hz)，7.47(1H，宽s)，8.03(1H，s)MASS(m/e)205，188，175，146(3)N-(2-硝基氧乙基)-2-噻唑甲酰胺mp62～64℃IR(液体石蜡)3280，3085，1650，1520，1275cm-1NMR(CDCl3，δ)3.84(2H，q，J＝5Hz)，4.68(2H，t，J＝5Hz)，7.61(1H，d，J＝3Hz)，7.89(1H，d，J＝3Hz)，7.38-8.10(1H，m)MASS(m/e)217，171，155，141，112(4)N-(2-硝基氧乙基)-5-甲基-2-噻唑甲酰胺
mp110～112℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(液体石蜡)3300，1650(肩峰)，1625，1540，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)2.55(3H，s)，3.79(2H，q，J＝6Hz)，4.64(2H，t，J＝6Hz)，7.28-7.80(2H，m)MASS(m/e)231，185，169，155，126(5)N，N′-双(2-硝基氧乙基)-2，4-噻唑二甲酰胺mp136～138℃(乙醇)IR(液体石蜡)3410，1671，1625，1610，1540，1281cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.71(4H，q，J＝6Hz)，4.71(4H，t，J＝6Hz)，8.59(1H，s)，8.66(1H，宽t，J＝6Hz)，9.02(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)303，286，273，244，210(6)N-(2-硝基氧乙基)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-(E)-丙烯酰胺mp130～134℃(分解)(乙酸乙酯-二异丙醚)IR(液体石蜡)3200，3105，1645，1610，1550，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)2.70(3H，s)，3.76(2H，q，J＝5Hz)，4.63(2H，t，J＝5Hz)，6.43(1H，宽t，J＝5Hz)，6.78(1H，d，J＝15Hz)，7.27(1H，s)，7.57(1H，d，J＝15Hz)MASS(m/e)212，194，182，152(7)N-(2-硝基氧乙基)-3-(4-噻唑基)-(E)-丙烯酰胺mp94～97℃(分解)(乙酸乙酯-正己烷)IR(液体石蜡)3250，3080，1650，1620，1558，1277cm-1NMR(CDCl3，δ)3.75(2H，q，J＝5Hz)，4.64(2H，t，J＝5Hz)，6.27(1H，宽s)，6.85(1H，d，J＝15Hz)，7.47(1H，d，J＝2Hz)，7.69(1H，d，J＝15Hz)，8.88(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)243，197，180，167，138(8)N，N′-双(2-硝基氧乙基)-2，5-噻唑二甲酰胺mp166℃(分解)(乙醇)IR(液体石蜡)3300，3230，1625，1610，1515，1275，865，845cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.68(4H，四重峰 J＝5Hz)，5.72(4H，t，J＝5Hz)，8.55(1H，s)，9.13(1H，t，J＝5Hz)，9.23(1H，t，J＝5Hz)MASS(m/e)286，273，244，210，181(9)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噁唑甲酰胺mp106～108℃(乙醇)IR(液体石蜡)3380，3090，1650，1630，1605，1510，1280，1010，980，885cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，3.61(2H，四重峰 J＝5Hz)，4.67(2H，t，J＝5Hz)，8.49(1H，s)，8.5(1H，宽s)MASS(m/e)169，152，139，110，82(10)N-(2-硝基氧乙基)-2-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺
mp76～78℃(二异丙醚)IR(液体石蜡)3320，1625，1550，1290，1280，1150，1040，860cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.68(2H，t，J＝5Hz)，4.71(2H，四重峰 J＝5Hz)，8.65(1H，s)，9.30(1H，宽t，J＝5Hz)MASS(m/e)286，266，239，222，209，180，152(11)N-(2-硝基氧乙基)-2-三氟甲基-4-噻唑甲酰胺mp81～82℃(二异丙醚)IR(液体石蜡)3270，1650，1620，1535，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.68(2H，t，J＝5Hz)，4.71(2H，四重峰J＝5Hz)，8.73(1H，s)，8.86(1H，宽t，J＝5Hz)MASS(m/e)286，266，239，222，209，180，152，113(12)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-2-甲基-5-噻唑甲酰胺mp47～48℃(乙酸乙酯-二异丙醚)IR(液体石蜡)3310，1610，1560，1275，1120，870，850cm-1NMR(CDCl3，δ)2.73(3H，s)，3.4-4.0(6H，m)，4.5-4.8(2H，m)，6.6(1H，宽s)，8.04(1H，s)MASS(m/e)276，229，185，169，155，126，98(13)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-5-噻唑甲酰胺mp63～65℃(二异丙醚)
IR(液体石蜡)3280，3070，1660，1620，1540，1280，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)3.5-4.0(6H，m)，4.5-4.8(2H，m)，6.63(1H，宽s)，8.31(1H，s)，8.92(1H，s)(14)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-2-甲基-4-噁唑甲酰胺mp52～53℃(二异丙醚)IR(液体石蜡)3400，3130，3100，1650，1620，1605，1580，1510，1285，860cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，3.5-4.0(6H，m)，4.5-4.8(2H，m)，7.3(1H，宽s)，8.14(1H，s)(15)N-(2-硝基氧乙基)-2-苯基-5-噻唑甲酰胺mp148～149℃(乙酸乙酯-正己烷)IR(液体石蜡)3300，1622，1550，1278cm-1NMR(CDCl3，δ)4.68(2H，q，J＝5Hz)，4.68(2H，t，J＝5Hz)，6.52-7.00(1H，m)，7.37-7.70(3H，m)，7.87-8.13(2H，m)，8.23(1H，s)MASS(m/e)293，248，230，217，188，160(16)N-(2-硝基氧乙基)-2-(3-硝基苯基)-4-噻唑甲酰胺mp149～152℃(乙酸乙酯-正己烷)
IR(液体石蜡)3395，3110，1650，1520，1340，1272cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.71(2H，q，J＝5Hz)，4.73(2H，t，J＝5Hz)，7.83(1H，t，J＝8Hz)，8.23-8.57(2H，m)，8.43(1H，s)，8.83(1H，t，J＝2Hz)，8.70-9.12(1H，m)MASS(m/e)338，292，275，262，233(17)N-(2-硝基氧乙基)-2-(2-硝基苯基)-4-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3400，3120，1655(肩峰)，1625，1525，1357，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.64(2H，q，J＝5Hz)，4.67(2H，t，J＝5Hz)，7.70-8.30(4H，m)，8.50(1H，s)，8.33-8.77(1H，m)MASS(m/e)338，292，275，262，235(18)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺mp78～79℃(乙酸乙酯-正己烷)IR(液体石蜡)3280，3135，1647，1618，1545，1278cm-1NMR(CDCl3，δ)2.70(3H，s)，3.64(2H，q，J＝5Hz)，4.67(2H，t，J＝5Hz)，7.72(1H，宽s)，8.00(1H，s)实例3(a)用10分钟将13.35克五氯化磷分小批量加到7.65克2-甲基-4-噻唑甲酸在无水二氯甲烷中的悬浮液中。于室温下将所得混合物剧烈搅拌1.5小时，然后减压浓缩。残余物溶于无水苯(40毫升)中，将混合物减压浓缩，得黄色粉末状2-甲基-4-噻吩甲酰氯(9.0克)。
(b)于冰-水冷却下，往8.18克硝酸2-氨基乙基酯的硝酸盐在95毫升无水二氯甲烷中的悬浮液中，滴加14.91毫升三乙胺。在0～5℃用40分钟分小批量将上面制得的2-甲基-4-噻唑甲酰氯加入其中。将所得混合物在此温度下搅拌30分钟并减压浓缩。将残余物溶于水和乙酸乙酯的混合物中，分出有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，得到油状产物N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺。
IR(液体石蜡)3280，3135，1647，1618，1545，1278cm-1(c)将N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺用常规方法转变成它的盐酸盐，然后用乙醇重结晶，得到白色晶状N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐。
mp133-134℃(分解)IR(液体石蜡)3200，1660，1620，1285，880cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.71(3H，s)，3.61(2H，四重峰J＝5Hz)，4.66(2H，t，J＝5Hz)，8.12(1H，s)，8.60(1H，宽t，J＝5Hz)，12.80(1H，s)MASS(m/e)231，185，169，155，126实例4(a)按照与实例3-(a)相似的方法制得下述化合物。
2-乙酰氨基-4-噻唑基乙酰氯盐酸盐
IR(液体石蜡)2660(宽)，1777，1683，1377(b)按照与实例3-(b)和实例3-(c)相似的方法制得下述化合物。
N-(2-硝基氧乙基)-2-(2-乙酰氨基-4-噻唑基)乙酰胺盐酸盐mp82～85℃(乙醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3420，3240，1699，1650，1612，1540，1380，1279cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.12(3H，s)，3.27-3.68(4H，m)，4.55(2H，t，J＝5Hz)，6.88(1H，s)，8.00-9.33(3H，m)MASS(m/e)288，245，225，183，43实例5按照与实例3-(a)和实例3-(b)相似的方法制得下列化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-2-乙酰氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3360，3165，3110，1660，1645，1620，1545，1285，1265，1010，865cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.18(3H，s)，3.45(1H，宽s)，3.66(2H，四重峰，J＝5Hz)，4.59(2H，t，J＝5Hz)，7.81(1H，s)，8.11(1H，t，J＝5Hz)MASS(m/e)274，232，211，198，169，127，43(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-(N-甲基乙酰氨基)-4-噻唑甲酰胺
mp134～135℃(分解)(乙醇)IR(液体石蜡)3410，1670，1650，1620，1280，890，870cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.40(3H，s)，3.4-3.9(2H，m)，3.75(3H，s)，4.68(2H，t，J＝5Hz)，7.80(1H，s)，8.51(1H，宽t，J＝5Hz)MASS(m/e)288，246，212，183，141，43(3)N-(2-硝基氧乙基)-2-苯甲酰氨基-4-噻唑甲酰胺mp154～155℃(分解)(乙酸乙酯-二异丙醚)IR(液体石蜡)3355，1650，1630，1535，1285，855，705cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.71(2H，四重峰，J＝5Hz)，4.70(2H，t，J＝5Hz)，7.4-8.4(7H，m)，12.60(1H，s)MASS(m/e)336，283，260，231，105，77(4)N-(2-硝基氧乙基)-2-(N，N-二甲基氨基)-4-噻唑甲酰胺mp94～95℃(乙酸乙酯-二异丙醚)IR(液体石蜡)3360，3300，3090，1640，1620，1560，1540，1280，985，875cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.08(6H，s)，3.63(2H，四重峰 J＝6Hz)，4.67(2H，t，J＝6Hz)，7.38(1H，s)，8.30(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)260，215，197，184，155，127
(5)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3350，3220，3110，1645，1630，1585，1540，1285，860cm-1NMR(CDCl3，δ)3.00(3H，s)，3.76(2H，四重峰J＝6Hz)，4.63(2H，t，J＝6Hz)，5.5(1H，宽s)，7.37(1H，s)，7.56(1H，br s)MASS(m/e)246，183，170，141，113(6)N-(2-硝基氧乙基)-2，5-二甲基-4-噻唑甲酰胺mp114～116℃(乙醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)1650，1610，1280，880cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.64(3H，s)，2.71(3H，s)，3.63(2H，四重峰，J＝6Hz)，4.69(2H，t，J＝6Hz)，8.49(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)199，182，169，140(7)N-〔1，1-双(硝基氧甲基)乙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺mp78～81℃(二异丙醚-正己烷)IR(液体石蜡)3380，3130，1660，1625，1530，1285，995，870，760cm-1NMR(CDCl3，δ)1.57(3H，s)，2.70(3H，s)，4.83(2H，d，J＝7Hz)，4.98(2H，d，J＝7Hz)，7.40(1H，宽s)，7.95(1H，s)MASS(m/e)244，126
(8)N-〔1，1-双(硝基氧甲基)-2-硝基氧乙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺mp102-104℃(乙酸乙酯-二异丙醚)IR(液体石蜡)3250，1650，1630，1270，855cm-1NMR(CDCl3，δ)2.72(3H，s)，5.00(6H，s)，7.60(1H，宽s)，7.98(1H，s)MASS(m/e)305，242，126(9)N-(2-硝基氧乙基)-2-吗啉代-4-噻唑甲酰胺mp127-128℃IR(液体石蜡)3200，1632，1603，1516，1282，1230，1108，893cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.2-4.0(10H，m)，4.66(2H，t，J＝5.5Hz)，7.49(1H，s)，8.32(1H，宽t，J＝6Hz)MASS(m/e)302，239，226，197(10)N-(2-硝基氧乙基)-2-哌啶子基-4-噻唑甲酰胺mp96～98℃(分解)(正己烷-乙酸乙酯)IR(液体石蜡)3280，1640，1620，1530，1282cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42-2.00(6H，m)，3.22-3.93(4H，m)，4.63(2H，t，J＝5Hz)，7.37(1H，s)，7.47(1H，宽s)MASS(m/e)300，237，224，195(11)N-(2-硝基氧乙基)-2-苯基-4-噻唑甲酰胺
mp94-95℃IR(液体石蜡)3280，1655，1620，1540，1282cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.47-3.93(2H，m)，4.73(2H，t，J＝5Hz)，7.42-7.77(3H，m)，7.93-8.28(2H，m)，8.35(1H，s)，8.60-9.03(1H，m)MASS(m/e)293，247，230，217，188(12)N-(2-硝基氧乙基)-2-(3-吡啶基)-4-噻唑甲酰胺mp121～126℃(分解)(正己烷-氯仿)IR(液体石蜡)3255，1650，1600，1536，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.52-3.95(2H，m)，4.72(2H，t，J＝5Hz)，7.60(1H，dd，J＝6，8Hz)，8.28-8.57(2H，m)，8.63-9.05(2H，m)，9.30(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)294，248，231，218，189(13)N-(2-硝基氧乙基)-2-月桂酰氨基-4-噻唑甲酰胺mp122～126℃(分解)(二异丙醚-乙酸乙酯)IR(液体石蜡)3130，1675(肩峰)，1630，1542，1281cm-1NMR(CDCl3，δ)0.67-1.67(2H，m)，2.55(2H，宽t，J＝7Hz)，3.67-4.00(2H，m)，4.65(2H，t，J＝5Hz)，7.43(1H，宽s)，7.77(1H，s)，9.33(1H，宽s)MASS(m/e)414，351，183，155，127(14)N-(2-硝基氧乙基)-2-丁酰氨基-4-噻唑甲酰胺
mp8386℃(分解)IR(液体石蜡)3390，3145，1630，1540，1280NMR(CDCl3，δ)1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.50-2.35(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，3.60-4.00(2H，m)，4.65(2H，t，J＝5Hz)，7.43(1H，宽s)，7.77(1H，s)，9.37(1H，br s)MASS(m/e)302，239，232，226，197，169，71，43(15)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲氧基羰基氨基-4-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3360(肩峰)，3170，1718，1622(宽)，1540，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)3.64-3.89(2H，m)，3.91(3H，s)，4.66(2H，t，J＝5Hz)，7.40(1H，宽s)，7.77(1H，s)，8.29(1H，宽s)MASS(m/e)290，227，214，185，59(16)N-(2-硝基氧乙基)-2-(3-甲基脲基)-4-噻唑甲酰胺mp128～132℃(分解)(正己烷-乙醇)IR(液体石蜡)3360，1700，1620，1530(宽)，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73(3H，d，J＝4Hz)，3.45-3.87(2H，m)，4.68(2H，t，J＝5Hz)，6.50-6.83(1H，m)，7.65(1H，s)，8.00-8.35(1H，m)，10.48(1H，宽s)MASS(m/e)289，288，226，212，183，46(17)N-〔2，3-双(硝基氧)丙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，s)，3.6-4.05(2H，m)，4.4-5.2(2H，m)，5.3-5.8(1H，m)，7.7(1H，宽s)，7.97(1H，s)MASS(m/e)306，243，197，155，126，98实例6按照与实例3-(a)、实例3-(b)和实例3-(c)相似的方法制得下列化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-2-丁基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐mp113～114℃(乙醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3180，3050，2580(肩峰)，1658，1630，1580，1282cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，t，J＝6Hz)，1.10-2.03(4H，m)，3.03(2H，宽t，J＝6Hz)，3.43-3.83(2H，m)，4.67(2H，t，J＝5Hz)，8.13(1H，s)，8.20(1H，s)，8.53(1H，宽s)MASS(m/e)273，227，211，197，168(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-4-噻唑甲酰胺盐酸盐mp119～120℃(分解)(乙醇)IR(液体石蜡)3340，3075，2550，2450，1655，1625，1540，1280，1270，865cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.88(6H，s)，3.68(2H，四重峰，J＝5Hz)，4.72(2H，t，J＝5Hz)，4.76(2H，s)，8.47(1H，s)，8.81(1H，宽t，J＝5Hz)，11.5(1H，宽s)MASS(m/e)275，274，231，185，155，126，58，44
(3)N-(2-硝基氧乙基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺盐酸盐mp76～78℃(分解)(乙醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3275，3150，2375，1940，1820，1664，1638，1609，1538，1282，1274cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60(3H，s)，3.61(2H，q，J＝5Hz)，4.69(2H，t，J＝5Hz)，8.30(2H，s)，8.67(1H，宽t，J＝5Hz)，9.23(1H，s)MASS(m/e)231，185，168，155，126实例7按照与实例1和实例3-(c)的类似方法制得下列化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-2，4-二甲基-5-噻唑甲酰胺盐酸盐mp122-123℃(分解)(乙醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3175，2270(宽)，1890，1660，1620，1525，1278cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.57(3H，s)，2.72(3H，s)，3.59(2H，q，J＝5Hz)，4.67(2H，t，J＝5Hz)，8.60(1H，宽s)，12.90(1H，宽s)MASS(m/e)245，199，182，169，140(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-5-噻唑甲酰胺盐酸盐mp119～120℃(分解)IR(液体石蜡)3230，2400，1655，1610，1550，1285，880，860cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.72(3H，s)，3.62(2H，四重峰，J＝5Hz)，4.59(2H，t，J＝5Hz)，8.38(1H，s)，9.33(1H，宽)，16.1(1H，s)MASS(m/e)231，185，168，155，126，98
(3)N-(2-硝基氧乙基)-5-噻唑甲酰胺盐酸盐mp125℃(分解)IR(液体石蜡)3200，3110，3060，2500，1655，1630，1545，1280，995，860，845cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.64(2H，四重峰，J＝5Hz)，4.71(2H，t，J＝5Hz)，8.62(1H，s)，9.3(1H，宽s)，9.31(1H，s)，11.80(1H，s)MASS(m/e)171，154，141，112，84(4)N-(3-硝基氧丙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐mp133-135℃(分解)(乙醇)IR(液体石蜡)3180，3060，2650，1660，1620，1550，1280，875cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.93(2H，五重峰，J＝7Hz)，2.73(3H，s)，3.38(2H，四重峰，J＝7Hz)，4.58(2H，t，J＝7Hz)，8.14(1H，s)，8.60(1H，宽t，J＝7Hz)，12.03(1H，s)MASS(m/e)245，199，183，169，155，126，98(5)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐mp125～127℃(分解)(异丙醇)IR(液体石蜡)3190，3060，1650，1630，1560，1290，900，860cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，s)，3.3-3.9(6H，m)，4.55-4.8(2H，m)，8.13(1H，s)，8.26(1H，宽t，J＝6Hz)，9.73(1H，s)MASS(m/e)276，229，200，185，169，155，126，98(6)N-(4-硝基氧丁基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐
mp148～150℃(分解)(异丙醇)IR(液体石蜡)3200，3080，1665，1625，1560，1285cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65(4H，m)，2.73(3H，s)，3.32(2H，m)，4.57(2H，t，J＝6Hz)，8.13(1H，s)，8.47(1H，宽)，12.57(1H，s)MASS(m/e)260，259，213，155，126(7)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-4-噻唑甲酰胺盐酸盐mp86～88℃(乙醇-二异丙醚)IR(液体石蜡)3400，3220，3055，1905，1640(宽)，1540，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.35-4.02(6H，m)，4.58-4.90(2H，m)，8.23(1H，s)，8.20-8.67(1H，m)，8.37(1H，d，J＝2Hz)，9.25(1H，d，J＝2Hz)MASS(m/e)215，185，171，155，141，112实例8按照类似于实例3-(a)和实例3-(b)的方法制得下列化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3300，3070，1648，1620，1535 1277cm-1(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3350，3280，3175，1635(肩峰)，1620(肩峰)，1605，1542，1522，1282cm-1(3)N-(2-硝基氧乙基)-2-氯-4-噻唑甲酰胺
IR(液体石蜡)3315，3080，1640(肩峰)，1615，1535，1280cm-1(4)N-(2-硝基氧乙基)-2-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3280，3085，1650，1520，1275cm-1(5)N-(2-硝基氧乙基)-5-甲基-2-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3300，1650(肩峰)，1625，1540，1280cm-1(6)N，N′-双(2-硝基氧乙基)-2，4-噻唑二甲酰胺IR(液体石蜡)3410，1671，1625，1610，1540，1281cm-1(7)N-(2-硝基氧乙基)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-(E)-丙烯酰胺IR(液体石蜡)3200，3105，1645，1610，1550，1280cm-1(8)N-(2-硝基氧乙基)-3-(4-噻唑基)-(E)-丙烯酰胺IR(液体石蜡)3250，3080，1650，1620，1558，1277cm-1(9)N，N′-双(2-硝基氧乙基)-2，5-噻唑二甲酰胺IR(液体石蜡)3300，3230，1625，1610，1515，1275，865，845cm-1(10)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噁唑甲酰胺IR(液体石蜡)3380，3090，1650，1630，1605，1510，1280，1010，980，885cm-1
(11)N-(2-硝基氧乙基)-2-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3320，1625，1550，1290，1280，1150，1040，860cm-1(12)N-(2-硝基氧乙基)-2-三氟甲基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3270，1650，1620，1535，1275cm-1(13)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-2-甲基-5-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3310，1610，1560，1275，1120，870，850cm-1(14)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-5-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3280，3070，1660，1620，1540，1280，1110cm-1(15)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-2-甲基-4-噁唑甲酰胺IR(液体石蜡)3400，3130，3100，1650，1620，1605，1580，1510，1285，860cm-1(16)N-(2-硝基氧乙基)-2-苯基-5-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3300，1622，1550，1278cm-1(17)N-(2-硝基氧乙基)-2-(3-硝基苯基)-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3395，3110，1650，1620，1520，1340，1272cm-1
(18)N-(2-硝基氧乙基)-2-(2-硝基苯基)-4-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3400，3120，1655(肩峰)，1625，1525，1357，1280cm-1(19)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3280，3135，1647，1618，1545，1278cm-1实例9按照类似于实例3-(a)、实例3-(b)和实例3-(c)的方法制得下述化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-2，4-二甲基-5-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3175，2270(br)，1890，1660，1620，1525，1278cm-1(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基-5-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3230，2400，1655，1610，1550，1285，880，860cm-1(3)N-(2-硝基氧乙基)-5-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3200，3110，3060，2500，1655，1630，1545，1280，995，860，845cm-1(4)N-(3-硝基氧丙基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3180，3060，2650，1660，1620，1550，1280，875cm-1
(5)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3190，3060，1650，1630，1560，1290，900，860cm-1(6)N-(4-硝基氧丁基)-2-甲基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3200，3080，1665，1625，1560，1285cm-1(7)N-〔2-(2-硝基氧乙氧基)乙基〕-4-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3400，3220，3055，1905，1640(宽)，1540，1280cm-1实例10按照类似于实例1和实例3-(c)的方法制得下述化合物。
N-(2-硝基氧乙基)-2-(2-乙酰氨基-4-噻唑基)乙酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3420，3240，1699，1650，1612，1540，1380，1279cm-1实例11按照与实例1类似的方法制得下列化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-2-乙酰氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3360，3165，3110，1660，1645，1620，1545，1285，1265，1010，865cm-1(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-(N-甲基乙酰氨基)-4-噻唑甲酰胺
IR(液体石蜡)3410，1670，1650，1620，1280，890，870cm-1(3)N-(2-硝基氧乙基)-2-苯甲酰氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3355，1650，1630，1535，1285，855，705cm-1(4)N-(2-硝基氧乙基)-2-(N，N-二甲基氨基)-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3360，3300，3090，1640，1620，1560，1540，1280，985，875cm-1(5)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲基氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3350，3220，3110，1645，1630，1585，1540，1285，860cm-1(6)N-(2-硝基氧乙基)-2，5-二甲基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)1650，1610，1280，880cm-1(7)N-〔1，1-双(硝基氧甲基)乙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3380，3130，1660，1625，1530，1285，995，870，760cm-1(8)N-〔1，1-双(硝基氧甲基)-2-硝基氧乙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3250，1650，1630，1270，855cm-1
(9)N-(2-硝基氧乙基)-2-吗啉代-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3200，1632，1603，1516，1282，1230，1108，893cm-1(10)N-(2-硝基氧乙基)-2-哌啶子基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3280，1640，1620，1530，1282cm-1(11)N-(2-硝基氧乙基)-2-苯基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3280，1655，1620，1540，1282cm-1(12)N-(2-硝基氧乙基)-2-(3-吡啶基)-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3255，1650，1600，1536，1280cm-1(13)N-(2-硝基氧乙基)-2-月桂酰氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3130，1675(shoulder)，1630，1542，1281cm-1(14)N-(2-硝基氧乙基)-2-丁酰氨基-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3390，3145，1630，1540，1280cm-1(15)N-(2-硝基氧乙基)-2-甲氧羰基氨基-4-噻唑甲酰胺IR(薄膜)3360(肩峰)，3170，1718，1622(宽)，1540，1280cm-1(16)N-(2-硝基氧乙基)-2-(3-甲基脲基)-4-噻唑甲酰胺IR(液体石蜡)3360，1700，1620，1530(宽)，1280cm-1
(17)N-〔2，3-双(硝基氧)丙基〕-2-甲基-4-噻唑甲酰胺NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，s)，3.6-4.05(2H，m)，4.4-5.2(2H，m)，5.3-5.8(1H，m)，7.7(1H，宽s)，7.97(1H，s)实例12按照类似于实例1和实例3-(c)制得下列化合物。
(1)N-(2-硝基氧乙基)-2-丁基-4-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3180，3050，2580(肩峰)，1658，1630，1580，1282cm-1(2)N-(2-硝基氧乙基)-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-4-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3340，3075，2550，2450，1655，1625，1540，1280，1270，865cm-1(3)N-(2-硝基氧乙基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺盐酸盐IR(液体石蜡)3275，3150，2375，1940，1820，1664，1638，1609，1538，1282，1274cm-权利要求
1.一种制备下式所示化合物或其盐的方法，
式中R1是氢、低级烷基、卤代(低级)烷基、卤素、可带有适当取代基的芳基、杂环基、可被适当取代基取代的氨基或N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基，R2是氢、低级烷基或N-[硝基氧(低级)烷基]氨基甲酰基，X是-O-或-S-，Y是单键、低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是可被适当取代基取代的低级亚烷基或低级亚烷基氧(低级)亚烷基，其特征在于(1)使下式所示化合物或其在羧基位置的活性衍生物或其盐，
式中R1、R2、X、和Y各自的定义同上，与下式所示化合物或其在氨基位置的活性衍生物或其盐反应，式中Z的定义同上，得到下式所示化合物或其盐，
式中R1、R2、X、Y和Z各自的定义同上；(2)使下式所示化合物或其盐
式中R2a是氢、低级烷基或N-[羟基(低级)烷基]氨基甲酰基，R1、X、Y、Z各自定义同上，与硝化剂反应，得下式所示化合物或其盐，
式中R1、R2、X、Y和Z各自定义同上。
2.一种生产药用组合物的方法，其特征在于将按权利要求1中所述制得的化合物或其可作药用的盐作为活性成分与惰性载体混合。
全文摘要
制备下式所示化合物或其盐的方法，生产含有上述化合物或其可作药用的盐及一种惰性载体的药用组合物的方法。
文档编号C07D277/48GK1031226SQ8810447
公开日1989年2月22日 申请日期1988年7月19日 优先权日1987年7月20日
发明者川洋一, 泷本浩一, 竹中康平 申请人:藤沢药品工业株式会社