专利名称：单硝酸异山梨酯的制备方法
技术领域：
本发明是化合物单硝酸异山梨酯(1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯)的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术：
单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯的通用名，其结构式为 它是长效硝酸酯类抗心绞痛药物，六十年代发现于硝酸异山梨酯的体内代谢物中。八十年代由德国Bochringer Cnbh首先推入市场，其后在欧美十多个国家先后上市，并广泛用于临床。我国于1988年进口该药，受到广大患者的普遍欢迎。其合成路线主要有
其他合成路线还有采用(C6H5)3CCl、CH3SO2Cl或对硝基苯甲酰氯等对脱水山梨醇进行保护后，再用硝酸进行硝化得到化合物(1)。以上路线工艺操作比较复杂，反应难以控制，收率较低，成本较高，并且有的路线采用二甲苯、苯等毒性较大的溶剂，对环境有较大的污染。本发明采用对甲基苯磺酸作为脱水剂得到脱水山梨醇，之后采用醋酐对一个羟基进行保护，采用混合硝化剂进行硝化，最后采用碳酸钾/甲醇体系进行脱保护，得到纯度较高的单硝酸异山梨酯(1)。本发明操作较为简单，反应条件温和，成本较低，适宜于工业化生产。
发明内容
本发明通过探索最佳反应条件、减少溶剂使用，而力求得到一种操作简便、收率高、成本低、纯度高、适于工业化生产的制备单硝酸异山梨酯的方法。
本发明采用山梨醇为原料，通过采用对甲基苯磺酸进行脱水得到脱水山梨醇，醋酐单保护，硝酸硝化，脱保护得到单硝酸异山梨酯(1)。路线为 在合成脱水山梨醇(3)的反应中，我们先后采用浓硫酸、甲磺酸和对甲基苯磺酸作为脱水剂进行实验，发现使用浓硫酸和甲磺酸进行反应时，反应条件比较苛刻，收率较低，其中使用浓硫酸进行反应时收率为71％，使用甲磺酸进行反应时收率为57％。而采用对甲基苯磺酸作为脱水剂进行反应，收率高达91％，反应条件比较温和，降低了操作难度，收率较高，成本得到了降低。
本发明在化合物(4)的制备中，我们先后采用使用醋酐、氯乙酰氯和醋酸其中的一种进行试验及各自加入少量N，N-二甲氨基吡啶作为催化剂进行试验，发现采用醋酐及加入少量N，N-二甲氨基吡啶作为催化剂时收率较高，纯度较高、产物杂质较少。
在合成化合物(5)的反应中，采用醋酐/醋酸/硝酸体系进行硝化，可使滴加硝化剂时反应比较温和，有效避免副反应的发生，收率比单独使用硝酸、硝酸/醋酐或硝酸/醋酸进行硝化时有明显提高，有效降低了成本，提高了化合物(5)的质量。
在合成化合物(1)的过程中，采用氢氧化钠或氢氧化钾进行脱保护基团时，容易形成单硝酸异山梨酯的钠或钾盐，需用盐酸等酸进行酸化以生成单硝酸异山梨酯，操作比较复杂，收率较低。通过试验碳酸钾、碳酸钾/甲醇、碳酸钠/乙醇等体系进行反应，我们发现采用碳酸钾/甲醇体系进行反应可直接生成化合物(1)，收率为73％，成本较低。
上述整条制备单硝酸异山梨酯的路线副反应较少，收率较高，得到的单硝酸异山梨酯纯度较高，仅用氯仿精制一次产品纯度大于99.5％。
具体实施例方式
通过以下实例来进一步说明本发明，但它无意于限制申请的范围。以下实例中的描述均通过本领域技术人员已知的方法得到。
实例一中间体1，4:3，6-双脱水-D-山梨醇的合成310克70％的山梨醇在搅拌下保温40℃下慢慢加入9.5毫升对甲基苯磺酸，之后在0.08Mpa的真空下缓慢升温蒸净水分，升至约117℃时水分基本蒸净。真空0.096Mpa，低于220℃收集脱水山梨醇，收率91％。
实例二化合物(4)的制备100克脱水山梨醇加入180毫升醋酸搅拌升温溶解后，加入5克N，N-二甲氨基吡啶，30℃搅拌10分钟后保温45℃滴加醋酐，滴加完毕后继续45℃保温30分钟，降至20℃搅拌保温2小时后过滤，得固体化合物(4)。收率95％。
实例三硝化剂的制备将38ml醋酐、32ml醋酸搅拌混合后，缓慢滴加硝酸14ml，滴加过程中保持温度15℃-20℃，滴加完毕后15℃保温备用。
实例四化合物(5)的制备52克化合物(4)加入80ml醋酸搅拌升温溶解后降温至10℃，10-14℃下滴加硝化剂，约1.5小时滴完，继续保温1.5小时，加入260ml水，在30℃以下加入30％的氢氧化钠溶液中和至Ph＝6-7，用乙酸乙酯(240ml×4)提取，提取液合并后浓缩蒸除乙酸乙酯，得到固体化合物(5)，收率92％。
实例五化合物(1)的制备40克化合物(5)加入150毫升甲醇中，加入35克碳酸钾，升温至50℃反应3小时，冷却，过滤除去固体，滤液浓缩至干，得到化合物(1)的粗品，氯仿精制，得到化合物(1)的精品。
权利要求
1.一种以山梨醇为原料，通过酸脱水得到化合物 以N，N-二甲氨基吡啶为催化剂，用醋酐进行单保护得到化合物 以硝酸/醋酐/醋酸为混合硝化体系得到化合物 以碳酸钾/甲醇体系进行反应制备化合物 的方法。
2.一种如权利要求1所述化合物(3)的制备方法，其特征在于采用的酸是对甲基苯磺酸、甲磺酸，其中以对甲基苯磺酸为最佳。
3.一种如权利要求1所述的化合物(4)的制备方法，其特征在于采用的保护剂为醋酐、醋酸或乙酰氯，其中以醋酐为最佳。
4.一种如权利要求3所述的化合物(4)的制备方法，其特征在于采用N，N二甲氨基吡啶为催化剂。
5.一种如权利要求1所述的化合物(5)的制备方法，其特征在于采用硝酸/醋酐/醋酸体系或硝酸/醋酐为硝化剂，其中以采用硝酸/醋酐/醋酸体系为最佳。
6.一种如权利要求1所述的化合物(1)的制备方法，其特征为采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾/水体系、碳酸钾/甲醇体系或碳酸钠/乙醇体系，其中以碳酸钾/甲醇体系为最佳。
7.一种如权利要求1所说的化合物(5)的制备方法，其特征在于采用的萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷或氯仿，其中以乙酸乙酯为最佳。
8.一种如权利要求5所说的单硝酸异山梨酯的制备方法，其特征在于采用的硝化剂配比范围为硝酸∶醋酸∶醋酐＝1∶(0.5-10)∶(0.5-10)(v/v/v)。其配比以硝酸∶醋酸∶醋酐＝1∶(1-3)∶(2-4)(v/v/v)为宜。最佳比例为硝酸∶醋酸∶醋酐＝1.00∶2.42∶2.90(v/v/v)。
全文摘要
本发明以山梨醇为原料，通过采用对甲基苯磺酸进行脱水得到脱水山梨醇，以N，N－二甲氨基吡啶作为催化剂，用醋酐进行单保护，采用硝酸/醋酐/醋酸体系进行硝化，最后采用碳酸钾/甲醇体系脱保护得到单硝酸异山梨酯。反应条件温和，降低了成本，适宜于工业化生产。单硝酸异山梨酯是一种重要的化工产品，可用作抗心绞痛药物等。
文档编号C07D493/04GK1618798SQ200410006318
公开日2005年5月25日 申请日期2004年2月25日 优先权日2004年2月25日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司