专利名称：经眼部递送肾上腺素能剂的持续释放系统和方法
技术领域：
本发明涉及向眼部持续递送药物的领域，尤其是涉及通过向眼部持续递送肾上腺素能剂，治疗和/或预防诸如与青光眼或者使用皮质类固醇相关的眼内压升高。
背景技术：
1.肾上腺素能剂青光眼是世界上发达国家中失明的首要原因之一。青光眼的主要病理特征是眼内压升高。目的在于降低眼内压的外科手术和/或药物是青光眼的最常用疗法。目前使用的主要药物疗法是施用缩瞳药(例如，毛果芸香碱，卡巴胆碱以及依可碘酯(echothiophate))，其开放小梁网状结构增加流出眼睛液体流的速率；PGF-2α类似物(例如，乌诺前列酮，travoprost，bimatoprost以及拉坦前列素)，其增强色素层巩膜(uveoscleral)流出量；以及碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺，甲醋唑胺以及多佐胺)，其降低流入眼睛的流体流动速率。
肾上腺素能剂也同样被证实可用于治疗眼内压升高。β-肾上腺素能拮抗剂以及α1-以及α2-肾上腺素受体激动剂都是患青光眼个体的药方，以及控制或防止眼激光手术后常常发生的眼内压升高。典型的α2-激动剂(例如，地匹福林，溴莫尼定)在睫状突水平降低交感神经系统的正常弹性，其导致水状体合成的减少。另一种α-肾上腺素受体激动剂，阿可乐定据报道显示α1以及α2-肾上腺素受体活性，并且已经开发了至少一种α1-肾上腺素受体激动剂(布那唑嗪)用于治疗眼内压升高。
β-肾上腺素能拮抗剂刺激眼睫毛的腺苷酸环化酶活性。有效降低眼内压的β-肾上腺素能拮抗剂的实例包括噻吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，左布诺洛尔，卡替洛尔，异丙肾上腺素，非诺特罗，美替洛尔以及克仑特罗。已经开发了选择性的(β2)以及非选择性的(β1以及β2)拮抗剂。
大多数局部肾上腺素能剂是每日必须施用两或三次的相对短期药剂。此外，自我施用滴眼剂常常由于溢出而引起大部分滴剂损失掉。然后被递送到眼表面的大部分药物溶液被眼泪立即冲走，而且确实透角膜的该部分药物引起最初的最高组织浓度，然后逐渐降低，以便在下次施用滴眼剂之前组织浓度可以低于引起所需药理学效果所需的浓度。滴眼剂的可变以及间歇性局部施用，结合遵从给药方案的患者难以预测的变化引起眼睛中局部抗-青光眼药剂的高低浓度循环，以及眼内压的可能循环。因为由眼内压升高所引起对视神经的损害可以累计，理想的治疗将是一直在眼睛中保持治疗有效量的药物。
局部的β-肾上腺素能封阻剂可被系统吸收，并且对具有严重心肌功能损伤的病人，可以抑制保持足够心输出量所必需的交感神经刺激效应。此外，支气管以及细支气管中β-肾上腺素受体的阻滞可以引起来自非对抗副交感神经活性的显著增加的气道阻力。这样的效果对患有哮喘或其它支气管痉挛病症的病人具有潜在的危险性。由于患有哮喘的病人支气管痉挛引起的死亡以及与心力衰竭相关的死亡的例子据报道与使用局部肾上腺素能剂相关。
2.眼部药物给药装置某些适合于施用药物到眼部的持续释放装置以及制剂已经在先描述于授权给Cohan以及Diamond的美国专利6,196,993中，描述了设计用于植入眼睛的泪小管的眼用插入物。这种装置包括内部的储药装置，并且特征在于通过其扩散药物的表面开口。适于置于下眼睑以及眼睛之间的持续释放系统公开在授权给Ness的美国专利3,416,530以及3,618,604，授权给Zaffaroni的3,626,940，授权给Abraham的3,826,258,授权给Haddad以及Loucas的3,845,201，授权给Theeuwes等的3,845,770，授权给Michaels的3,962,414，授权给Higuchi等的3,993,071，授权给Arnold的4,014,335以及授权给Miyata的4,164,559。授权给Wong的美国专利5,824,072描述了设计用于植入例如脉络膜的储药装置以及聚合物基质眼部植入物。授权给Gwon等的美国专利5,476,511描述了设计用于植入结膜底下的眼植入物。授权给Yaacobi的美国专利6,416,777描述了植入眼睛背面的巩膜外表面上的眼植入物。
诸如如上所述的装置一般由控制药物扩散的穿孔或透膜围绕的包含药物的储药装置或分散在聚合物基质中的药物构成。
授权给Nakada的美国专利6,027,745描述了与内部储药装置形成的接触透镜用于包括以及释放药物，以及授权给Guttag的美国专利6,368,615描述了具有共价结合于透镜材料的可释放药物的接触透镜。
授权给Guo以及Ashton的美国专利6,217,895以及6,548,078描述了将持续释放装置植入玻璃腔用于释放皮质类固醇。授权给Smith等的美国专利5,378,475以及授权给Chen以及Ashton的美国专利5,902,598描述了含有具有两个或多个聚合物涂层的药物核的持续释放装置，所述涂层中之一是部分涂敷核以及控制药物释放的不透层。该装置当植入玻璃腔内时装置的状态适于治疗眼部病症。授权给Ashton以及Pearson的美国专利5,773,019以及6,001,386描述了适于植入玻璃腔中的装置，所述玻璃腔具有低溶解度药物的核以及单个可透涂层。授权给Guo以及Ashton的美国专利6,375,972描述了包括含有药物的内核或储药装置，不透药物的内管，位于管第一末端的不透构件以及位于管第二末端，药物通过其进行扩散的可透构件。′972专利的另一实施方案包括含有围绕内管的扩散端口的不透性外层，不透性构件以及可透的构件。
设计用于提供药物持续释放的装置也应提供控制释放，即随时间其将接近零次或线性释放，以便不仅保持药物延长的释放而且保持药物相对固定以及治疗的有效浓度。释放的持续时间应该足够长，以便装置的插入物(以及在不可生物侵蚀的情况下除去已损耗的装置)可以方便地频繁使用。这尤其是一个难题，因为插入以及除去必须由医护人员进行。依赖待治疗的病症，这种装置可以在几周，几年甚至几年的时间段内提供控制释放。
在基质系统中，药物分散遍及聚合物基体，并且当其溶解时进行释放并且扩散出基质。在基质装置中，分散在基质中的药物可以溶解或者分散形式存在。释放采用溶解药物装置的Fickian动力学。当药物分散在基质中时，根据t1/2动力学释放直到基质中的浓度降到饱和值以下，在饱和值释放速率减慢并且观察到Fickian释放。为此，利用基质系统可能难以实现零次释放。
在某些生物可降解系统中，穿过基质的扩散极其缓慢，并且药物被设计为只在基质降解时才释放。已经证明难以使用这种方法实现零次释放，因为整体的聚合物装置通常不能耐受零次降解，并且更通常观察到“S”型动力学。
当药物储药装置涂敷上控制速率的透膜时实现接近线性的释放。只要药物在储药装置中的膜透性以及溶液浓度保持恒定(例如只要在储药装置中有不溶解的药物)药物扩散穿过膜就是限速的并且恒定不变(零次)的。
尽管在这一领域进行了大量努力，迄今为止生产的装置在满足下列条件方面并不理想随时间零次延长释放，以及相对稳定以及治疗有效浓度的药物，同时被病人以及医护人员接受。尤其是，现在需要通过向眼睛施加肾上腺素能剂治疗和/或预防青光眼及其它与增加眼内压相关的症候的改进方法，给药方式满足避免与局部施用相关的可变药物浓度的问题同时又不引起全身性副作用。
发明概述本发明提供了用肾上腺素能剂治疗和/或预防诸如与青光眼或使用皮质类固醇相关的眼内压增加的装置和方法，没有引起与局部施加药剂相关的局部浓度的改变，并且不引起与全身性药物相关的不良副作用。本发明提供了适合在睫状体内保持一或多种肾上腺素能剂治疗有效浓度延长时间的可插入持续释放装置。
本发明还提供了通过本发明的装置向眼部局部施用一种或者多种肾上腺素能剂的方法，以及通过经由插入本发明的装置眼部施用一种或者多种肾上腺素能剂治疗眼内压的方法。
图1是根据本发明的持续释放药物的给药装置的一个实施方案的放大截面图。
图2是根据本发明的持续释放药物的给药装置的第二实施方案的放大截面图。
图3是根据本发明的持续释放药物的给药装置的第三实施方案的放大截面图。
图4是图2所示实施方案沿4-4线所取的横截面图。
图5是根据本发明适于插入泪管的持续释放药物的给药装置的截面图。
发明详述本发明提供了向患者眼睛的睫状体递送以及保持至少一种肾上腺素能剂治疗量延长时间段的装置以及方法。该装置是包括至少一种肾上腺素能剂的持续释放给药装置，其可以保持睫状体内肾上腺素能剂的治疗有效浓度延长的时间。该方法包括将这种装置插入或接近于患者的眼睛，以便向睫状体递送肾上腺素能剂。
本发明的装置可适于插入眼睛以及眼睑，优选下眼睑之间。在其它的实施方案中它可以适合于插入视网膜下的前或后房，插入脉络膜，或插入巩膜内或其上。在另一实施方案中，该装置可适合于插入泪小管。在另一实施方案中，装置可以是接触透镜或眼内透镜，或可以结合进或附着于接触透镜或眼内透镜。
这里使用的即使并未具体称呼，术语“插入”是指以任何其他方式插入，注入，植入或施用。术语“插入的”是指以任何其他方式插入的，注入的，植入的或施用的。术语“插入”是指以任何其他方式插入，注入，植入或施用。同样，术语“可插入的”是指可插入的，可注入的，可植入的或者可施用的。
在这里使用的术语“患者”是指人或者非-人动物。
复合药物(codrugs)或前体药物可被用于以持续方式递送肾上腺素能剂，并且可适用于本发明所述的实施方案中。在这里使用的术语“复合药物”是指含有与第二分子残基相结合的第一分子残基和化合物，其中每一残基以其隔离形成(例如不存在结合时)，是活性剂或活性剂的前体药物。所述残基之间的结合可以是离子的或共价的，并且在共价结合的情况下，直接或者间接通过接头结合。第一个分子可以相同于或不同于第二分子。本发明使用的复合药物更全面描述在美国专利6,051,576中。
此处所述的术语“药物”“药剂”或“肾上腺素能剂”包括复合药物，前体药物或其药用盐的形式。药用盐包括但不限于其中化合物是碱性的硫酸盐，盐酸盐等，以及其中化合物是酸性的钠盐。
在这里使用的“持续释放装置”或“持续释放制剂”是指以控制的方式，在延长的时间内释放药剂的装置或制剂。本发明其它地方所述的适于本发明的持续释放装置以及制剂的实例参见美国专利6,375,972，美国专利5,378,475，美国专利5,773,019，以及美国专利5,902,598。
在一个实施方案中，本发明提供了适于插入患者眼睛中或邻近处的持续释放给药装置，其中给药装置整体或者部分通过(a)包括含有至少一种肾上腺素能剂的内部药物核以及(b)外部的聚合物层的共-挤出形成。优选为管状的外层可以透，半透或不透药物。在某些实施方案中，包括药物的核可以通过将药物与聚合物基质在形成装置之前混合形成。在此情况下，聚合物基质可能或可能不显著影响药物的释放速率。外层，与包括药物的核混合的聚合物，或两者都可以是可生物侵蚀的。共-挤出制品可以被分割成多个给药装置。装置可以不涂敷涂层，以便它们的相应末端开口，或者装置可以涂有例如，其它的可透，半透性或不透药物的聚合物层。
如美国临时专利申请10/428,214以及Guo等2003年9月11日提交的美国临时专利申请，名为“Bioerodible Sustained Release DrugDelivery Systems”所述，上述讨论的共-挤出实施方案可以通过将聚合材料递送到第一挤出装置，将至少一种药物递送到第二挤出装置，共-挤出包括聚合材料以及药物的团块，以及将团块形成至少一种共-挤出给药装置进行制备，所述给药装置包括包含药物的核以及包括聚合材料的外层。在某些实施方案中，转送到第二挤出装置的药物与至少一种聚合物混合。至少一种聚合物可以是可生物侵蚀的聚合物，诸如多(乙酸乙烯酯)(PVAC)，聚己酸内酯(PCL)，聚乙二醇(PEG)或者多(外消旋丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。在某些实施方案中，药物以及至少一种聚合物以粉末形成混合。
外层可以不透，半透或者可透分散于包括药物的内核内的药物，并且可以包括任何生物相容聚合物，诸如PCL，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，聚烷基氰基丙烯酸酯(polyalkyl cyanoacralate)，聚氨酯，尼龙或者PLGA或者这些的任何共聚物。在某些实施方案中，外层为可经辐射固化的。在某些实施方案中，外层含有至少一种药物，其与内核中所使用的药物相同或者不同。
虽然共挤出可用于形成本发明的装置，也可以使用其它的技术。例如，核可以倾注入预先形成的具有一个或多个本发明特性的管中。
在某些实施方案中，给药装置(通过任何可能技术形成的)为管状的形式并且可以分割成多个较短的产品。在某些实施方案中，许多较短的产品可以涂有一或多个附加层，包含至少一种可透肾上腺素能剂的层，可以半透性这种药物的层以及可生物侵蚀的层。附加层可以包含任何生物相容的聚合物，诸如PCL，EVA，聚烷基氰基丙烯酸酯(polyalkyl cyanoacralate)，聚氨酯，尼龙或者PLGA或者所有这些的共聚物。
分别适于形成外层以及包括药物的内核的材料为数众多。在这方面，美国专利6,375,972描述了用于形成可插入共-挤出给药装置的合适材料，该材料包含在那些可用作外层以及包括药物的内核的材料中。优选地，选择可以挤出而不必负面影响指定特性的用于本发明某些实施方案的材料。例如，选择在通过挤出装置加工后不透或者保持不透药物药物的那些材料。类似地，优选的生物相容材料当给药装置完全构建好后将和患者的生物学组织接触。合适的材料包含PCL，EVA，PEG，多(乙酸乙烯酯)(PVA)，多(乳酸)(PLA)，多(羟基乙酸)(PGA)，PLGA，聚烷基氰基丙烯酸酯(polyalkyl cyanoacralate)，聚氨酯，尼龙或者其共聚物。在包含乳酸单体的聚合物中，乳酸可以是D-，L-或者D-以及L-异构体的任一混合物。
形成包括药物的内核的材料的选择包括另外的考虑。本领域技术人员很容易理解，挤出装置通常包含一或多种加热器以及一或多种螺旋驱动器，活塞或者其它的压力产生装置；实际上，可能是为了使挤出机增加被挤出物质的温度，流体压力或者两者的目的。当包括在通过挤压机加工并且挤出的物质中的药物活性药物受热和/或暴露于高压时可能存在困难。当药物本身被固定在聚合物基质中时的这种难度可能复杂化，因此聚合物材料也与挤出机中的药物进行混合并且加热和/或密封。选择的材料应该满足在包括药物的内核中药物的活性当插入患者体内时足以产生预期效果。此外，当药物与聚合物混合用于在挤出后形成基质时，优选形成基质的聚合物材料以便药物不会被基质去稳定化。优选地，基质的选择满足扩散穿过基质对肾上腺素能剂从基质的释放速率没有影响。
选择制备产品的材料在给药装置释放药物期间是稳定的。可以任选材料，以便在给药装置释放肾上腺素能剂预定时间后，给药装置在原位受侵蚀，即生物侵蚀。也可以考虑给药装置的期望使用期限选择材料，所选材料稳定并且不显著地受侵蚀，并且材料的孔径大小不改变。在使用基质与药物核的某些实施方案中，基质是可生物侵蚀的，而在其它实施方案中基质是不能生物侵蚀的。
包括药物的内核基质的选择必须满足两个功能不管是通过压缩，挤压，共挤压或者其它的方法可以很容易制造核；以及抑制或者防止核的药物由于迁移到生物分子的基质中而被分解。包括药物的内核的基质抑制并且优选地防止酶，蛋白及其它物质通过进入包括药物的核，所述核将在药物有机会从装置释放出之前将其裂解。当核空时，基质可以变软并且分解。然后，外层将暴露于里外来自水以及酶促作用的降解。具有较高溶解度的药物优选地连接形成低溶解度共轭物；或者可以将药物连接在一起形成足够大的或者足够不溶的分子保持基质中。
除一或多种肾上腺素能剂以及基质形成聚合物之外，包括药物的内核可以包含任何生物材料诸如脂质(包含长链脂肪酸)以及蜡，抗-氧化剂，以及有时的释放改性剂(例如，水)。这些材料应该是生物相容的并且在制作过程中保持稳定。在某些实施方案中，活性药物，聚合物以及生物材料的混合物应该在期望的加工条件下是可以挤出的。形成基质的聚合物或者任何所使用的生物材料将能携带足够量的活性药物，在期望的时间段内产生有效治疗作用。同样优选的是用作药物载体的材料对肾上腺素能剂的活性没有有害作用。
在某些实施方案中，基质聚合物的选择满足来自基质的药物的释放速率至少在某种程度上由药物的理化性质，而不是由基质的特性进行确定。基质的pH的选择应该可以改变药物的释放速率。例如，当药物为游离的-碱形式时，基质可包含碱性的部分，例如具有比药物更高的pKa，从而减缓质子化速率并且最终减缓药物的释放速率。基质也可具有pKa比游离碱药物的pKa更小但相对接近的部分。在这种实施方案中的任一种中，基质起到作为游离碱药物的质子化及最终其从装置释放的缓冲液的作用。另外，可通过加入碱性添加剂或使用磷酸盐或其它标准缓冲液改变基质的pH微环境，从而控制药物的质子化及其从基质的扩散。在某些实施方案中，选择基质以通过游离碱药物的质子化速率控制药物的持续释放，由此药物扩散穿过基质对来自基质的药物释放速率没有影响。
在某些实施方案中，药物可同时包含在外层中。这可与最初的破裂提供双相的释放，因此当这种系统最先放置于体内时，总释放药物的显著部分被从外层释放。随后，更多的药物从包含药物的内核释放。包括在外层中的药物可以是与核内部相同的药物，包含一或多种肾上腺素能剂。或者，包括在外层中的药物可以不同于包括在核内的药物。
如本发明描述的共-挤出实施方案的某些实例所述，应该理解各种各样的材料可用于外层以实现不同的释放速率分布。例如，如上述′972专利中所述，外层可以被可透或者不能透的附加层围绕，或者本身可由可透的或者半透材料形成。因此，本发明的共-挤出装置可以利用’972专利中充分描述的技术以及材料被提供一或多种外层。通过使用可透的或者半透性的材料，核中的药物可以不同的速率释放。此外，甚至被认为不能透的材料在某种情况下也可以允许核中药物或者其它活性剂的释放。因此，外层的透性可以有助于药物随着时间的释放速率，并且可以用作控制所开发装置随时间的释放速率的参数。
在某些实施方案中，外层中的药剂具有小于约1×10-10cm/s的透系数。在其它的实施方案中，外层中的透系数大于1×10-10cm/s，乃至大于1×10-7cm/s。某些实施方案中，透系数至少为1×10-5cm/s，乃至至少1×10-3cm/s，或者至少1×10-2cm/s。
此外，装置可以分割成具有例如围绕包括药物的内核的不可透的外层的装置，每一部分任选地另外涂敷半透性或者透性层以控制穿过其暴露末端的释放速率。类似地，围绕装置的外层或者一或多种附加层可以已知的速率生物侵蚀，以便在某一段时间后沿着管的一些或者所有长度或者其一端或者两端暴露核材料。因此，应该理解，使用用于围绕共-挤出装置的外层和一或多种附加层的不同材料，可以控制所开发装置的递送速率实现各种释放速率分布。
如美国临时申请60/483,316中更全面描述的，某些实施方案提供了含有内核或者储药装置(“内核”)的聚合物药物递送系统(“聚合物系统”)，所述内核或者储药装置包含治疗有效量的药剂，不可透，微弱透或者部分透药剂的第一涂层以及任选地可透或者半透药剂的第二涂层。也可以任选使用附加层。
在某些实施方案中，包含药物的内核具有生物相容的液体以及生物相容的固体组分，其中生物相容的固体比生物相容的液体更少溶解于生理液体中。生物相容的液体可以是亲水的，疏水的或者两亲的；可以是聚合物或者非聚合的。这种液体也可以是生物相容的油类。在某些实施方案中，生物相容的固体(例如，可生物侵蚀的聚合物)溶解，悬浮或者分散在生物相容的液体中(形成“生物相容的核组分”)。至少诸如肾上腺素能剂的一种药剂也分散，悬浮或者溶于生物相容的核组分中。
围绕内核的第一涂层是不可透的，微少或者可部分透的聚合物，并且可以具有一或多种扩散端口或者气孔(“端口”)的特征，从而可以使药物从核扩散出系统。从这种系统释放药物的速率可以受到下列因素的控制药物基质在内核(如下所述)中的透性，生物相容的核组分中药剂的溶解度，生物相容的核组分中药剂的热力学活性，从内核到生物流体的药剂的电势梯度，扩散端口的尺寸，和/或第一或者第二涂层的透性。
第一涂层包含至少一种聚合物并且优选地可生物侵蚀，但是也可以不能生物侵蚀。第一涂层覆盖至少部分但是优选地并非所有的内核表面，使至少一个开口作为扩散端口，药剂可以穿过其进行扩散。如果使用第二涂层，它可以部分地覆盖或者覆盖基本上所有的第一涂层以及内核，并且其对药剂的透性可以使药剂扩散入围绕的液体中。除了或者作为提供一或多种扩散端口的替换物，第一涂层此外包括可被体内侵蚀的非-聚合物的组分，或者它可以包括两种或多种不同的聚合物(例如，具有不同的单体单位，不同的分子量，不同的交联度，和/或单体单位的不同摩尔比率)，其中至少一种可被体内侵蚀，因此植入第一涂层后其本身能够演变成可以使活性剂扩散的释放端口。
各种材料可以适于形成本发明这些实施方案的涂层。优选的聚合物基本上不溶于生理性液体。合适的聚合物可以包含天然发生或者合成的聚合物。某些示范性聚合物包括但不限于聚乙酸乙烯酯、交联的聚乙烯醇、交联的聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩醛、增塑的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、polyvinylformal、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的软尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4-亚异丙基二苯撑碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶，医用级的聚二甲硅氧烷、乙丙橡胶、硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物。
如上所述，当应用时，生物相容的核组分包含至少一种生物相容的固体(例如，可生物侵蚀的聚合物)，其至少部分溶解，悬浮或者分散在生物相容的聚合或者非聚合的液体或者生物相容的油类中。此外，生物相容的固体对于生理性液体更易溶于生物相容的液体或者油类，因此当装置与生理性液体接触时，生物相容的核组分沉淀或者经受相位转变。内核可以作为凝胶递送。优选地作为微粒或者在与水或者生理性液体接触后转变成凝胶的液体进行递送。在一些实施方案中，非聚合的液体可以包含游离碱形式的药物。
在某些实施方案中，生物相容的核组分的生物相容的液体是亲水的(例如，PEG，cremophor，聚丙二醇，甘油单油酸酯等)，疏水的或者两亲的。在某些实施方案中，所述液体可以是单体，聚合物或者其混合物。如果使用，生物相容的油类可以是芝麻油，miglyol等等。
在某些实施方案中，可注射的液体可以在注射后经受相位转变以及在原位转化成凝胶递送介质。在某些实施方案中，内核中的至少一种聚合物可以在暴露于生理性液体后从包含药物的液相转变成药物灌注的胶体相。基于原位胶凝组合物的技术描述在美国专利4,938,763，5,077,049，5,278,202，5,324,519，以及5,780,044，所有的内容都适合于本发明的这种实施方案。在某些实施方案中，生物相容的核组分的生物相容的固体可以是例如但是不限于PLGA。在某些实施方案中，内核是包含至少10％药剂，或者优选超过50％药剂或者，更优选地超过75％药剂的粘软膏。
在某些实施方案中，内核包括含有下列成分的原位凝胶给药制剂(a)多于一种的肾上腺素能剂；(b)液体，半固体或者蜡PEG；以及(c)溶解，分散或者悬浮在PEG中的生物相容的以及可生物侵蚀的聚合物。制剂可以任选地同时包含添加剂，诸如造孔剂(例如，糖，盐以及水溶性聚合物)，以及释放速率改性剂(例如，甾醇，脂肪酸，甘油酯，等)。如美国临时专利申请60/482,677更全面描述的，这种与水或者体液接触的制剂经历将PEG换为水，引起聚合物和药物的沉淀并且随后形成在其中结合药物的胶体相。药物随后从凝胶扩散经过延长的时间段。
“液体”PEG是在20-30℃以及环境压力下为液体的聚乙二醇。在某些优选的实施方案中，液体PEG的平均分子量在约200以及约400g/mol之间。PEG可以是线性或者可以是可生物吸收的分支PEG，例如如美国专利申请2002/0032298所述。在某些其它实施方案中，PEG可以是半固体或者蜡状的，而在这样情况下分子量可能较大，例如3,000到6,000amu。很清楚含有半固体以及蜡状PEGs的组合物可能不能进行注射，并且因此可通过其他方式植入。
在某些实施方案中，肾上腺素能剂溶于PEG，而在其它的实施方案中，药物以固体颗粒的形式分散或者悬浮在PEG中。在其他的实施方案中，药物可以封装或者结合进粒子，诸如微球体，纳米球体，脂质体，脂质球，胶束等，或者可以共轭结合到聚合物载体。任一这种粒子优选小于约500微米直径，更优选地小于约150微米。
溶解，分散或者悬浮在上述制剂的PEG中的聚合物可以是溶于或者与PEG混溶的任一生物相容的PLGA聚合物，并且较不溶于水。其优选地不溶于水并且优选地是可生物侵蚀的聚合物。包含丙交酯-以及乙交酯-的聚合物的羧基末端可以任选地例如通过酯化作用加帽，并且羟基末端可以任选地例如通过醚化或者酯化作用加帽。优选地，聚合物是丙交酯∶乙交酯的摩尔比在20∶80以及90∶10之间，更优选地在50∶50以及85∶15之间的PLGA。
术语“可生物侵蚀”的含义和“生物可降解的”是一样的并且可以是现有技术公知的。其包含诸如在这里描述的在使用期间降解的聚合物，组合物以及制剂。可生物侵蚀的聚合物通常不同于不能生物侵蚀的聚合物因为前者可以在使用期间降解。在某些实施方案中，这种应用包括体内应用，诸如体内疗法，以及在其它的某些实施方案中这种应用包括体外应用。通常，归因于生物侵蚀性的降解包括将可生物侵蚀的聚合物降解为其组分亚单位，或者例如通过生化过程将聚合物降解为较小的非-聚合物的亚基。在某些实施方案中，生物侵蚀可以通过在身体内水和/或其它的化学物或者两者存在下通过酶介导降解发生。
本发明使用的术语“生物相容的”以及“生物适合性”是现有技术公知的并且是指对象本身对宿主(例如动物或者人)无毒，又不，在中毒浓度以产生副产品(例如单体的或者寡聚的亚单位或者其它的副产品)的速率降解(如果降解的话)，引起宿主的炎症或者刺激，或者诱导免疫反应。没有必要任一受试者组合物100％的纯度是生物相容的。因此，受试者组合物可以包括99％，98％，97％，96％，95％，90％，85％，80％，75％乃至更低的生物相容剂，例如，包含在这里描述的聚合物及其它材料以及赋形剂并且仍然是生物相容的。
在某些实施方案中，聚合物系统被注入或者插入生理系统(例如患者)。注射或者插入后，聚合物系统将接触水或者将进入聚合物系统并且接触内核的紧邻围绕的生理液体。在某些实施方案中，核材料的选择满足产生降低(并且由此进行控制)药剂从聚合物系统释放速率的基质。
在优选的实施方案中，药剂从聚合物系统的释放速率主要受到药剂在基质中透性或者溶解度的限制。然而，释放速率可以受到各种其它的特性或者因素的控制。例如，但是不限于，释放速率可以受到扩散端口的尺寸，聚合物系统第二涂层的透性，内核的物理特性，内核或者所述核组分的溶解速率，或者药剂在紧邻围绕聚合物系统的生理性液体中的溶解度的控制。
在某些实施方案中，药剂的释放速率可以主要受到任何上述特性的限制。例如，在某些实施方案中药剂的释放速率可以主要受到扩散端口的尺寸的控制乃至限制。根据药剂期望的递送速率，第一涂层可以仅仅涂敷小部分的内核表面面积用于药剂的释放速率更快(即，扩散端口)相对大)，或者可以涂敷内核的较大表面面积用于减慢药剂的释放速率(即，扩散端口相对小)。
对于更快的释放速率，第一涂层可以涂敷直到约内核表面面积的10％。在某些实施方案中，内核大约5-10％的表面面积涂敷有第一涂层用于更快的释放速率。
如果第一涂层覆盖至少25％的内核表面面积，优选地至少50％的表面面积，更优选地至少75％，乃至大于85％或者95％的表面面积，某些实施方案可以实现所希望的持续释放。在某些实施方案中，尤其是当药剂易溶于生物相容的核组分以及生物流体中时，如果第一涂层覆盖至少98％或者99％的内核将可以实现最佳的持续释放。因此，内核表面面积的任何部分直到而不包含100％，可以涂有第一涂层，以实现期望的药剂释放速率。
第一涂层可以定位在内核上任何地方，包括但不限于顶部，底部或者内核的任何侧面。另外，不可透层可位于装置的顶部和侧面、底部和侧面、或顶部和底部、或相对的侧面上、或顶部、底部或侧面的任何组合。本发明所述的涂层可以同时覆盖所有方面上的内核同时暴露相对小的位置作为端口。
第一涂层的组合物的选择需要满足可以使上述控制释放进行。第一层的优选组合物可以根据诸如活性剂，药剂的期望释放速率以及施用方式的因素改变。活性剂的同一性非常重要，因为如果使用第二涂层的话其分子大小至少在某种程度上可以决定其释放入第二涂层的速率。
在某些这种实施方案中，药剂从内核的释放速率可以受到第二涂层透性的削弱。在某些实施方案中，第二涂层可以自由透药剂。在某些实施方案中，第二涂层半透药剂。在某些实施方案中，药剂在第二涂层具有小于约1×10-10cm/s的透系数。在其它实施方案中，第二涂层中的透系数大于1×10-10cm/s，乃至大于1×10-7cm/s。在某些实施方案中，在第二层透中的系数至少为1×10-5cm/s，乃至至少1×10-3cm/s，或者至少1×10-2cm/s。
在某些实施方案中，内核经历相位变化并且在将聚合物系统插入生理系统后转变成凝胶。相位变化可以降低药剂从内核的释放速率。例如，当至少部分内核首先以液体提供并且转变成凝胶时，生物相容的核组分的胶体相可以比药剂对液相对更弱可透。在某些实施方案中，胶体相中生物相容的核组分比液相对药剂弱可透至少10％，乃至至少25％。在其它的实施方案中，沉淀的生物相容的固体比生物相容的液体对药剂弱可透至少50％乃至至少75％。在某些实施方案中，内核与生理性液体的相互作用可以改变核中药剂的溶解性。例如，内核比与生理性液体相互作用之前对药剂溶解性低至少10％乃至至少25％。在其它的实施方案中，胶体相溶解性低至少50％乃至至少75％。
在某些实施方案中，内核的生物相容的固体和/或液体组分的溶解速率可以影响药剂的释放速率。在某些实施方案中，当生物相容的核组分被侵蚀或者溶解时，药剂的释放速率可以增加。例如，小于约10％的生物相容的核组分可以在约6小时的时间段内被侵蚀。在这段时间，可以增加药剂的释放速率小于约10％。在某些实施方案中，生物相容的核组分可以被更慢侵蚀或者溶解(例如在约24小时，乃至几天，几周乃至几个月的时间段内小于约10％)。在某些实施方案中，这种侵蚀可以更快速发生(例如，在约6小时的时间段内大于约10％，在某些实施方案中在约6小时的时间段内甚至大于25％)。
在某些实施方案中，药剂从内核的释放速率可以受到核的药剂和生物相容的固体组元的比率(也称为“药物负载”)的控制。通过改变药物负载，可以获得不同的释放速率分布。增加药物负载可以增加释放速率。对于减慢的释放分布，药物负载可以小于10％并且优选地小于5％。对于更快的的释放分布，药物负载可以超过10％并且优选地超过20％乃至大于50％。
因此，本发明药剂的释放速率可以主要受到任一上述特性或者任何其它因素的限制。例如，但是不限于，释放速率可以受到扩散端口的尺寸和/或位置，聚合物系统第一或者第二涂层的透性或者其它的特性，内核的物理特性，生物相容的核组分的溶解速率，内核内药剂的溶解性，药剂在紧邻围绕聚合物系统的生理性液体中的溶解度等等的控制。
在这里使用的短语“受到...的限制”是指与以药剂从发明的系统的释放速率的定速步骤相关的因素。例如，但是不限于，当释放速率(例如，定速步骤)源于基质的特性(例如，扩散端口的大小)时，释放速率也称作“主要受到这种特性的限制”。在一些实施方案中，本发明的装置利用包含治疗有效量至少一种肾上腺素能剂的持续释放制剂。这种制剂更充分描述在美国临时专利申请60/442,499中。在这种实施方案中，优选肾上腺素能药剂是游离碱，例如作为疏水的粘性油提供。如本文中使用的，术语“游离碱”是指如果将药剂溶于水中时，具有主要以质子化(盐)形式存在的碱性氮部分的药物。游离碱的共轭酸的pKa大于约4并小于约14，优选大于约5并小于约12。非限制性地，典型地包括碱性氮的部分为胺、肼、苯胺、吡啶、脒和胍。
在其它实施方案中，药物为质子化酸。如本文中使用的，术语“质子化酸”是指具有能够在水溶液中去质子化形成盐的部分的药剂，其中该部分的pKa大于约4但小于约14，优选大于约5但小于约12。非限制性地，示例性的酸性部分包括羧化物、磷酸化物、磺酰胺、硫醇、咪唑和酰亚胺。
优选盐形式(如质子化酸的未质子化形式和游离碱的质子化形式)的肾上腺素能高度溶于水，其中优选药物本身如质子化酸或游离碱在水中具有低溶解度。
如本文中讨论的，游离碱形式的药物称为“不带电荷的”或“电中性的”形式；当质子化时，该药物称为“带电荷的”、“质子化的”或“盐”的形式。类似地，质子化酸形式的药及称为“不带电荷的”或“电中性的”形式；在其去质子化形式中，这种药物称为“带电荷的”、“去质子化的”或“盐”的形式。
不希望束缚于任何具体的机制，期望当游离碱从本发明的持续释放装置内核扩散出来并在生理流体中质子化时，在给定的生理学位置发生游离碱药剂的释放。在质子化后，药剂溶解于环境流体中。在使用质子化酸的实施方案中，期望当酸从内核扩散出来并在生理流体中去质子化、从而使药物迅速溶解到流体中时发生药物的释放。在任一个实施方案中，期望更多地通过药剂的离子化速率(如游离碱的质子化速率或质子化酸的去质子化速率)而不是通过药物从内核的扩散速率或带电荷的所释放药物在紧邻环境流体中的溶解速率控制药物的释放速率。
在某些实施方案中，可使涂层与肾上腺素能剂形成作为基本上的均相体系，其通过将一种或多种适当的单体和药剂混合、然后使单体聚合形成聚合物系统而形成。在这种方法中，药剂溶解或分散在聚合物中。在其它实施方案中，将药物混合在液态聚合物或聚合物分散体中、然后进一步处理聚合物以形成本发明的涂层。适当的进一步处理可包括与适当的交联剂交联、将液态聚合物或聚合物分散体进一步聚合、与适当的单体的共聚合、与适当的聚合物嵌段嵌段共聚等。进一步处理使药剂截留在聚合物中，使得药物悬浮或分散在聚合物媒介物中。
在某些实施方案中，不带电荷形式的药剂在水中的溶解度小于10mg/ml，甚至小于1.0mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。在某些实施方案中，盐形式的药剂至少比不带电荷形式的药物在水中更易溶解10倍，甚至比不带电形式的药剂在水中更易溶解至少100倍、1000倍，或优选10,000倍。
合适的肾上腺素能剂包含但不限于溴莫尼定，阿可乐定，布那唑嗪，噻吗洛尔，倍他索洛尔，左倍他洛尔，左布诺洛尔，卡替洛尔，异丙肾上腺素，非诺特罗，美替洛尔，克仑特罗，肾上腺素以及地匹福林。
倍他洛尔 溴莫尼定 噻吗洛尔卡替洛尔 地匹福林 布那唑嗪 阿可乐定 左布诺洛尔 异丙肾上腺素 非诺特罗 克仑特罗 美替洛尔此外合适的肾上腺素能剂的实例是普萘洛尔，异丙基肾上腺素，阿替洛尔，卡维地洛，美托洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，苯呋洛尔，喷布洛尔，拉贝洛尔，以及nipradolol。这里也可以使用心以及肺β阻断剂，普萘洛尔，拉贝洛尔以及异丙基肾上腺素。
本发明的另一个实施方案提供了适于插入或者邻近于患者眼睛的持续释放给药装置，其中给药装置包括(i)含有至少一种肾上腺素能剂的内核；(ii)不透至少一种肾上腺素能剂通过的第一涂层，其具有一或多个开口，至少一种肾上腺素能剂可以穿过其进行扩散，并且其在体液中基本上不溶并且惰性并且与肌体组织相容；以及(iii)可透过至少一种肾上腺素能剂的一或多个附加涂层，并且其在体液中基本上不溶并且惰性并且与肌体组织相容；其中不可透的以及可透的涂层安置在内核周围，以便当插入时使至少一种肾上腺素能剂从装置的恒速释放。这种持续释放装置公开在美国专利5,378,475中。
尽管美国专利’475所述的装置解决了关于药物释放的许多问题，但适合于涂覆内核的聚合物通常比较柔软，且在生产均匀薄膜中会出现技术困难。当试图涂覆带有边缘的非球形物体时(例如圆柱形)，这一点尤为真实。在这种情况下，必须施加较厚的膜，以获得连续而均匀的涂层，这明显增大该装置的体积。或者，增加的涂膜体积可通过限制装置的内体积来适应，但是此限制了可被递送的药物的量，潜在地限制了效力和持续时间。
装置尺寸的问题在设计用于植眼睛或者邻近眼睛的装置中极其重要。较大的装置对于植入和取出更为复杂，并且包括并发症增加的危险、更长的康复或恢复周期和潜在的副作用。
上述美国专利5,902,598提供了通过将药剂组合物加载到预先形成的壳而非试图涂敷药剂核解决了足够小用于插入眼内或者邻近眼部的装置的这造问题,但是采用着这方法可以发生制造难题。尤其是，紧邻围绕储药装置的不透内层通常太薄以至于壳体不能承受其自身的重量。尽管从缩小该装置整个尺寸的观点看是有效的，且尽管仍然密封储药装置，但是此内层的相对软弱使其难于承担带有药物的储药装置的重量。因为此内层不具有尺寸稳定性或结构强度来接受插入其中的药物内核而不改变形状，因此要制造该装置就必须使用相对固态的药物或含药混合物。在制造过程中将药浆装入不能保持其自身形状的内层导致药浆和内层的结合，因为该内层塌陷和含药混合物流出，所以在不损坏的情况下此结合极难处理。可制备示例性的类似物承担用水填充塑料袋的任务。
如美国专利6,375,972中更充分描述的，在本发明的另一个实施方案中，通过提供含有持续-释放的药物输送系统解决了这些问题，该持续-释放的药物输送系统含有一个包含含有至少一种肾上腺素能剂的药物核的内部储药装置，以及一个基本上不能透过该药物的内管盖子且其覆盖至少一部分的药物核。术语“基本上不能透的”，是指该层不允许肾上腺素能剂以如果它完全地覆盖药物核足以影响眼内压的速率通过。相反，可透层将允许肾上腺素能剂由装置以足以影响眼内压的速率通过。可以理解本发明实施的前题为穿过可透层的扩散比穿过基本上不可透层的扩散更快。
内管盖子的大小和形成材料使其能够支撑其自身的重量，宾且其具有第一和第二末端，以使管盖乙基两个末端固定含有储药装置的内部空间。一个基本上不透件位于第一末端，上述不透件防止肾上腺素能剂通过上述第一末端流出上述储药装置；并且一个可透件位于上述第二末端，上述可透件允许肾上腺素能剂通过第二末端扩散到上述储药装置之外。
此实施方案的药物储药装置具有一个由装置的管壁及其末端所限定的空间。储药装置可填充一或多种液体药物核组合物；包括但不限于，溶液，悬浮液，浆液，糊剂，或其它的包含肾上腺素能剂的非-固体药物制剂。储药装置也可填充含有至少一种肾上腺素能剂的非-液体(例如，树胶，凝胶，或固体)药物核。
总之，可以理解肾上腺素能剂随着时间由装置释放，药物溶解时自然侵蚀的非-液体药物核将不会继续至完全占据储药装置的体积。申请人已经发现具有空间稳定性并且能够支撑其自身重量的管可接受药物核，且当药物释放时不改变形状，并保持其结构完整性。因为储药装置由相对刚性的管壳限定，储药装置将会保持其形状和大小，因此装置在发生药物扩散的区域不会变化。如下式所描述的，恒定的扩散面积有利于恒速的药物释放。
在制造中使用足够坚硬的管材支撑储药装置，明显使得管子和储药装置的处理更加容易，因为该管子完全支撑其自身重量和储药装置的重量，甚至是储药装置为固态时。本发明所用的预成形管子不是单一涂层的，因为涂层不能预成形并支撑其自身重量。另外，此刚性结构可以采用将药浆吸入管内的方法，能够有助于制造较长的圆柱形装置。再进一步，因为根据本发明的实施方案制造该装置相对容易，所以在一个装置中可以采用一个储药装置，任选包含一种以上的药物。
在应用本发明的过程中，虽然药物核的大小和/或形状随着药物的溶解和从储药装置中扩散出去而变化，所以保持该储药装置的管子应具有足够的强度和刚性，以保持一个恒定的扩散区域，从而使得自储药装置的扩散速率基本上不会因为药物核的尺寸变化而改变。作为例子而非限制，一种确认该管子的刚性是否足够的示范性方法是，根据本发明制成一个装置，并测量药物在一段时间内自储药装置的扩散速率。如果在特定的时间扩散速率的变化超过基于横跨装置的化学电势所预期的扩散速率的50％；则该管子的形状改变且刚性不足。另一个示例性试验是在一段时间内随药物的扩散来目测该装置，寻找管于局部或全部塌陷的迹象。
使用根据本发明的可透或不透管子，给回流，即流回到该装置内，制造了流动阻力。该管子或多根管子有助于防止大的蛋白质在离开储药装置之前的结合，溶解或者降解肾上腺素能剂。另外，该管子或多个管子有助于防止氧化和蛋白质分解，以及防止其它生物制剂进入储药装置并降解内容物。
应能理解“储药装置”通常是指充当容器的装置的内体积，且“核”通常是指容器的内容物。然而，术语“核″和“储药装置”在本发明描述装置时有时候互换使用，因为最初制备的药物核和含有药物的药物储药装置基本上共存的。当在使用中装置递送肾上腺素能剂过程中，然而，固体药物核可能逐渐侵蚀，且不再与包含它的药物储药装置共存。
在优选的实施方案中，本发明提供了治疗或降低疾病或其它生理病况诸如青光眼的危险的方法和组合物。本发明尤其致力于研究用于全身性递送高度水溶性盐形式的治疗药物的持续-释放组合物。在优选的实施方案中，这种高度水溶性的药物包括抗-青光眼药物诸如倍他洛尔盐酸盐或噻吗洛尔马来酸盐。
现在参见附图，图1给出了根据本发明的给药装置100的纵向截面图。装置100包括外层110，内管112，储药装置或药物内核114、以及内帽116。外层110优选为可透层，即，该外层可透包含在储药装置114内的肾上腺素能剂。帽116位于管子112的一端。帽116优选用不透材料制成，即，该帽不透储药装置114内盛放的肾上腺素能剂。帽116连接在内管112的端部118、120上，因此该帽和内管共同封闭了管内储药装置114所处的空间。内管112和帽116分别成形并且结合在一起，或者内管和帽可以形成一个单一的、整体的、一体的元件。
外层110至少部分，优选全部包围管子112和帽116，如图1所示。尽管外层110足以仅部分覆盖管子112和帽116，特别是装置100的两端即可，但是所形成的外层优选将管子和帽两者完全覆盖，从而为该装置提供结构的整体性，且便于后续加工和处理，因为该装置不易破碎和崩碎。尽管图1给出的帽116的外径与内管112的外径相同，但是帽的尺寸可以确定成多少小于或大于内管的外径，这也在本发明的实质和范围内。
如上所述，储药装置114位于内管112的内侧。第一末端122与帽116邻接，并被该帽有效的密封，该帽阻止药物通过第一末端扩散。在储药装置114与帽116相反的另一端上，该储药装置优选与外层110直接接触。正如将为本领域普通技术人员所容易理解的，随着碳酸酐酶抑制剂自储药装置114内容纳的非流体核的释放，该核将收缩或改变形状，且因此可能在储药装置与帽116相反的另一端不完全或不直接与外层110接触。由于外层110对储药装置114内的肾上腺素能剂是可透过的，所以该药物可自由地沿着第一流动路径124扩散到该储药装置外，进入外层110与该储药装置的开口端直接邻接的部分。自外层110，药物沿着流动路径126自由扩散到外层之外，并进入装置100插入的组织或其它解剖结构中。任选地，可以形成一些穿过内层112的孔，以在储药装置114和可透外层110之间提供额外的流动路径126。
图1仅给出了装置100几个部件相互间的位置，且为了便于图示显示了外层110和内管112具有大约相同的壁厚。层和壁的厚度的放大只是图示的方便，并非按比例显示。尽管外层110和内管112的壁可以具有大约相同的厚度，但是内管的壁厚可以明显薄于或厚于外层的厚度，这也在本发明的实质和范围内。另外，装置100优选圆柱形的，横截面(未示出)将表示该装置的圆形横截面。尽管优选将装置100制成带有圆形横截面的圆柱体，但是为帽116、肾上腺素能剂储药装置114、内管112和/或外层110提供其它的横截面，例如卵形、椭圆、矩形、包括方形、三角形，以及其它规则的多边形或不规则的形状也在本发明的实质和范围内。再者，装置100可以任选地在与帽116相反的一端再包括第二帽(未示出)；此第二帽可以用于在制造过程中使装置的处理方便，且至少包括一个通孔，用于使肾上腺素能剂能够自储药装置114流自该装置。或者，第二帽可以由透性材料制成。
当装置适于插入到泪腺小管中时，内管112、212或312可被调整大小以适合在泪腺小管中，且优选地与女用围巾(collarette)一起形成，在相对于帽116、242或316的末端根据泪腺斑点的表面调整大小。应能理解可透的外层110、210或310在此实施方案中不需要覆盖全部的装置，因为药物释放将优选被限于在保持在小管外的装置区域。
图2给出了根据本发明第二实施例的装置200。装置200包括不透的内管212、肾上腺素能剂药物核214和可透柱塞216。装置200可选择性地且优选包括一层不透外层210，该层增强该装置的机械整体性和尺寸稳定性，且有助于该装置的制造和处理。如图2所示，药物核214以类似于如上所述的核114和内管112的形式定位于内管212内。柱塞216位于内管212的一端，并连接到该内管的末端218、220。尽管如图2所示，柱塞216可以在径向延伸出内管212，但是该柱塞也可以与内管具有大体相同的径向延伸，或较其略小的径向延伸，这也在本发明的实质和范围内。由于柱塞216对储药装置内所包含的药剂是可透过的，所以药剂可以通过该拄塞自储药装置自由扩散。因此柱塞216必须具有一定的径向大小，至少要与储药装置214的径向延伸一样大，使得扩散到储药装置之外的通道230主要通过柱塞。在内管212与柱塞216相对的一端，内管是封闭的或仅由外层210密封，如下所述。一个可采用盘状形式的基本不透帽242可选择地定位在储药装置的与柱塞216相对的一端。当提供时，帽242和内管212可以单独制成并组装在一起，或者内管和帽也可以形成一个单个整体的一体元件。
当提供时，外管或外层210至少部分且优选完全包围或包封内管212、肾上腺素能剂储药装置214、柱塞216和选用的帽242，直接与柱塞邻接的区域除外，该区域形成一端口224。在优选实施例中，端口224是一个自装置的外部通向柱塞216的孔或盲孔。由于外层210是用对储药装置214内的肾上腺素能剂不透过的材料制成的，所以内管212和储药装置214的与柱塞216相对的一端被有效密封，且不包括供肾上腺素能剂自储药装置流出的扩散路径。根据优选实施例，端口224在柱塞216的与储药装置214的端部222相对的端部238上直接邻接该柱塞形成。因此柱塞216和端口224分别包括通过柱塞和离开装置200的扩散路径230、232。
尽管图2所示实施方案中的端口224具有与内管212大体相同的径向尺寸，但是该端口的尺寸可以调整到更大些或小些，而这对在本领域普通技术人员是很明显的。例如，除在外层210的部分228、230之间径向构成端口224外，可去除部分228、230，直至线226，以增大端口224的面积。如通过使外层210形成延伸覆盖并因此仅仅密封柱塞216的径向外表面240的一部分，或根本不覆盖柱塞的径向外表面，从而可使端口224进一步增大，由此可增大端口224的总表面积，以包括柱塞的外表面积的一部分或全部。
根据本发明再一个实施方案，除了或直接邻接柱塞的端部238形成，装置200的端口224可以直接邻接柱塞216的径向外表面240形成。如图4所示，端口224可以包括自柱塞216径向向外延伸的部分234、236。这些部分可以包括柱塞216不被外层210所包封的，示于图4的下半部的，大的、连续的、周向的和/或纵向的部分236，和/或可以包括大量示于图4上部的，小的、周向间隔开的部分234。有利的是，直接邻接柱塞216的径向外表面240，以大量、小孔234的形式给柱塞216提供端口224，以在端口部分堵塞的情况下，能够有大量替代路径供肾上腺素能剂扩散出装置200。但是，大孔236的好处在于制造上比较容易，因为只有柱塞216的一个单独区域需要暴露以形成端口224。
根据本发明的另一个实施例，柱塞216用基本上不透的材料制成，而外层210用可透材料制成。例如，通过钻孔形成通过透过一个或多个内层212、帽242和柱塞216的一个孔或多个孔，它使能够通过外层210自储药装置214释放肾上腺素能剂。根据另一个实施例，柱塞216作为单独的部件取消了，而可透外层210完全覆盖住内管212和帽242(如果提供)。这样，扩散路径230、232是通过外层210的，且需要非分离的端口，如端口224。通过以外层或管210完全包封其它结构，系统200提供有进一步的尺寸稳定性。另外可选择的是，可以保留柱塞216，而外层210也可以包封柱塞。
根据本发明的另一个实施方案，内管212用可透材料制成，外层210用不透材料制成，且帽242或用可透材料或用不透材料制成。或者，可以取消帽242。如上所述，由于外层210对储药装置214内的肾上腺素能剂是不透过的，所以柱塞216、端口224和可选端口234、236是肾上腺素能剂离开装置200通过的唯一通道。
类似于上面装置100所讨论的方式，装置200的形状可以是多种形状和几何形状中的任一种。再者，装置100和装置200均可包括一个以上的储药装置114、214，分别包括在一个以上的内管112、212内，多个储药装置可以包括不同或同样的肾上腺素能剂或眼用药物，诸如除肾上腺素能剂外的缩瞳剂用于扩散到储药装置之外。在装置200中，多个储药装置214可以定位成抵靠在单一的柱塞216上，或各储药装置214可以有用于该储药装置的特定柱塞。这种多储药装置可以被单一外层110、210所包封，对于本领域的普通技术人员，这是容易理解的。
现在转到图3，图3给出一个根据本发明第三实施例的装置300。装置300包括可透外层310、基本上不透的内管312、储药装置314、基本上不透的帽316和可透柱塞318。一个端口320使柱塞318与装置的外部相连通，如上参照端口224和柱塞216所述。内管312和帽316可以单独形成并组装在一起，或者内管和帽也可以制成单独整体的单体的元件。可透外层310的设置使得储药装置或药芯314内的肾上腺素能剂除了从口320外，还能通过外层流动，且因此有助于提高整体输送速率。当然，正如本领域普通专业人士很容易理解的，柱塞318的透过性是药物输送速率的初级调节器，且是相应选择的。此外，形成外层310的材料可以特别选择，选择其粘附下层结构、帽316、管子312和柱塞，以及将整个结构结合在一起的能力。任选地，通过内管312，可以提供一个或多个孔322，以提高肾上腺素能剂自储药装置314的流速。
为了使装置的使用寿命最大化，优选的制剂为含有大量尽可能保持有效溶解率的活性剂的那些制剂。例如，含有至少90％的肾上腺素能剂的非-盐形式的稠密的压缩固体可能是优选的药物核制剂。
大量的材料可以用来制造本发明的装置。唯一要求就是它们是惰性的，不产生免疫原和具有所需的透性，如上所述。
在另一个实施方案中，仅仅需要使用单个外层。图6说明了这样一个实施方案，其中持续释放装置(产品612)包括一个外层或表层614和内核616。
适用于制造装置100、200和300和712的材料包括自然产生的或合成的材料，该材料与体液和/或眼睛组织生物相容，且在该材料所接触的体液中基本不溶的。使用在眼液中快速溶解或高溶解度的材料是要避免的，因为外层110、210和310的溶解将影响药物释放的一致性，以及该系统在长时间内保持在位的能力。
与体液和眼睛组织生物相容的，且在该材料所接触的体液中基本不溶的，自然产生的或合成的材料包括，但不局限于乙基-乙烯基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、交联的聚乙烯醇、交联的聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩醛、增塑的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯醇、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、polyvinylformal、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的软尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4′-亚异丙基二苯撑碳酸酯)、氯乙烯-丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶，特别是医用级的聚二甲硅氧烷、乙丙橡胶、硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物、金、铂和(外科用)不锈钢。
具体地，装置200的外层210可以用上面所列任意一种聚合物，或其他与体液和/或眼睛组织生物相容的，且在该材料所接触的体液中基本不溶的，且有效药剂基本不能透过的聚合物制成。
当内管112、212、312选择为基本上不透的，即如上所述，使内核或储药装置的肾上腺素能剂通过而到达装置的邻接部分时，其目的是阻断肾上腺素能剂至装置的这些部分的通道，且由此限制肾上腺素能剂从给药装置释放到外层和柱塞216和318的所选区域。
外层110的成分，例如聚合物的选择优选能够实现上述的控制释放。外层110和柱塞216的优选成分将取决于如肾上腺素能剂的同一性、所需释放速率以及植入和插入方式的参数的改变。活性药剂的同一性十分重要，因为其决定所需的治疗浓度，并且因为分子的生理化学特性是影响药剂进入和穿过外层110和柱塞216的释放速率的因素。
帽116、242、316基本上不透肾上腺素能剂，且可以覆盖内管未被外层覆盖的部分。帽所用材料优选是聚合物，该材料的物理特性可以基于其承受后续加工步骤(例如热固化)而不使该装置变形的能力进行选择。用于基本上不透的外层210的材料，例如聚合物，可以基于容易涂覆到内管212上进行选择。帽116和内管112、212、312可以独立地用以下任意量的材料制咸，包括PTFE、聚碳酸酯、聚丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、高等级的乙烯-乙酸乙烯酯(9％乙烯，含量)和聚乙烯醇(PVA)。柱塞216、318可以用任意数目的材料制成，包括交联的PVA，如上所述。
本发明装置的外层110、210、310和柱塞216、318必须是与体液和组织生物相容，在该材料所接触的体液中是基本不溶的，且外层110和柱塞216、318对于肾上腺素能剂必须是可透的。
肾上腺素能剂向化学电势较低的方向扩散，即朝向装置的外表面。在装置的外表面，再次建立平衡。当外层110或柱塞216、318的两侧状态保持恒定时，根据Fick扩散定律将建立肾上腺素能剂的稳定态流通量。药物借助扩散通过该材料的速率总体上取决于药物在其中的溶解度，以及取决于壁的厚度。这意味着制造外层110和柱塞216的合适材料的选择取决于所用的具体肾上腺素能剂。
可通过在漏槽(sink)条件下进行的扩散池研究测定肾上腺素能剂通过本发明的聚合物层的扩散速率。在″漏槽″条件下进行的扩散池研究中，与供体室中的高浓度相比，受体室中的药物浓度基本上为零。在这些条件下，药物释放的速率表示为Q/t＝(D·K·A·DC)/h其中，Q为释放的药物量，t为时间，D为扩散系数，K为分配系数，A为表面积，DC为膜两侧的药物浓度差，h为膜的厚度。
在其中药物穿过充满水的孔扩散的情况中，没有分配现象。因此，K被从方程式中删除。在“漏槽”条件下，如果从供体侧的释放非常慢，则值DC基本上为恒定的并等于供体室的浓度。因此释放速率取决于膜的表面积(A)、厚度(h)、和扩散系数(D)。在本发明装置的结构中，尺寸(且由此，表面积)主要取决于有效药剂的规格。表面积是具体装置大小的函数，并且反之依赖于肾上腺素能剂药物核或者储药装置的所需大小。
因此，透过率值可以从Q相对时间曲线的斜率得出。透过率P可以通过下式同扩散系数D建立关系；P＝(K·D)/h对于药剂可透过材料的透过率一旦建立，就可以确定必须用药剂不能透过的材料进行涂层的药剂表面积。这通过逐渐减少可得到的表面积直至获得所需的释放速率来完成。
适用于外层110和柱塞216、318的示例性微孔材料，例如记述于美国专利4,014,335中。这些材料包括但不限于交联的聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联的凝胶；再生的、不溶解的、不易侵蚀的纤维素、酰化的纤维素、酯化的纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酞纤维素、醋酸二乙氨基醋酸纤维素纤维素(cellulose acetate diethylaminoacetate)；聚氨酯、聚碳酸酯、和由聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原质共沉淀形成的微孔聚合物。对于外层110和柱塞216、318，交联聚乙烯醇是优选的。装置的不透部分优选，例如，帽116和内管112、212，优选用PTFE或乙基乙烯醇制成。
本发明的药物递送系统可以通过本领域已知用于眼植入和装置的任意方法插入到眼睛中或接近于眼睛。一个或多个装置可以同时施用，或一种以上药剂可以包括在内核或储药装置内，或在一个装置内可以提供一个以上的储药装置。
设计插入到眼睛中，例如插入到玻璃体中的装置，可在治疗完全后永久地保留在玻璃体中。这种装置可提供肾上腺素能剂由几天到超过五年时间的持续释放。在某些实施方案中，至少一种药物的持续释放可持续一或几个月的时间，甚至大于一或几年的时间。
当这类装置被制备成植入眼睛的玻璃体时，该装置优选在各个方向均不超过7毫米。这样，示于图1和2的该圆柱体装置高度优选不超过7毫米或直径不超过3毫米，更优选地直径小于1mm，更优选地小于0.5mm。内管112、212的壁厚优选在约0.01mm至约1.0mm的范围。外层110的壁厚优选在约0.01mm至约1.0mm的范围。外层210的优选壁厚在约0.01mm至约1.0mm的范围。本发明不同实施方案的含有药物的内核优选含有高比例的肾上腺素能剂，以便使得含于装置中的药物量最大化以及使得药物释放的持续时间最大化。因此，在某些实施方案中，药物核可完全地由以结晶或非晶态的一或多种肾上腺素能剂组成。
如上所述，肾上腺素能剂可以是中性形式，或可以为药用盐，复合药物，或前体药物的形式。其中肾上腺素能剂含有小于100％的核，合适的添加剂，可以包括但不限于，聚合物基质(例如，控制或维持核在使用过程中的形状)，粘合剂(例如，在装置制备过程中保持核的完整性)，以及其它的药物(例如，缩瞳剂或PGF-2α类似物)。
在某些实施方案中，内核是固体的且被压缩为可能的最高密度，再次使所含药物的量最大化。在任选的实施方案中，药物核可以不是固体的。非-固态的形式包括但不限于，树胶，糊剂，浆液，凝胶剂，溶液以及悬浮液。可以理解药物核可被以一种物理状态导入到储药装置中且其后假定为另一种状态(例如，固体药物核可以以熔融状态被导入，且液体或胶状药物核可以冻结状态被导入)。
给定肾上腺素能剂的优选的释放速率当然不但取决于特定药物效力，而且取决于装置的位置以及药物距离眼睛的间隙。位于眼睛内的装置较少地受因泪腺排水使肾上腺素能剂损失的影响，且不受药物通过角膜的透速率的限制。结果，这种装置可维持睫状突中药物的有效浓度，且比植于眼睛外的装置具有较低的释放速率。同样，长久-作用的肾上腺素能剂需要较低的释放速率以维持治疗有效的浓度。
本发明同样提供了一种将肾上腺素能剂施用于患者的方法，包括将如上所述的持续释放的药物装置植入或靠近患者的眼睛。
尽管本发明的上述实施方案是就有效药剂量的最佳范围和优选层的最佳厚度以及装置的尺寸的最佳范围进行了说明，但是这些优选形式没有对本发明进行限制的意思。正如对于本领域技术人员所容易理解的，这些优选量、材料和尺寸取决于施用的方法，所用的有效药剂，所用的聚合物，所需的释放速率和类似参数。同样，除上述以外，实际释放速率和释放持续时间还取决于多种参数，如所治疗的病状、患者的年龄和状态、给药方式，以及对于本领域技术人员是显而易见的其它参数。
从上述说明，本领域普通技术人员可以容易地确知本发明的基本特点，且在不背离本发明实质和范围的前提下，能够进行多种改型和/或改进，以适合于多种用途和条件。同样，这些改型和/或改进旨在完全公正地处于下列权利要求的全部等效范围内。
权利要求
1.适于植入患者眼睛或者邻近于患者眼睛的持续释放给药装置，其中的给药装置包括(i)含有肾上腺素能剂的药物内核；(ii)药物核表面上基本上不透过肾上腺素能剂的第一涂层，其具有一或多个开口，使得肾上腺素能剂可以进行扩散，并且其在体液中是基本上不溶并且惰性的并且与肌体组织相容；以及(iii)可透过肾上腺素能剂的一或多个附加涂层，并且其在体液中是基本上不溶并且惰性的并且与肌体组织相容；其中第一以及附加涂层安置在药物内核周围，以便当插入时使肾上腺素能剂从装置恒速释放。
2.适于植入患者眼睛或者邻近于患者眼睛的持续释放给药装置，其中的给药装置包括(i)含有肾上腺素能剂的药物内核；(ii)药物核表面上基本上不透过肾上腺素能剂的第一涂层，其具有一或多个开口，使得肾上腺素能剂可以进行扩散，并且其在体液中是基本上不溶并且惰性的并且与肌体组织相容；以及(iii)可透过肾上腺素能剂的一或多个附加涂层，并且其在体液中是基本上不溶并且惰性的并且与肌体组织相容；其中不可透的涂层具有充足的空间稳定性，可以填充肾上腺素能剂核又不改变其形状。
3.权利要求1的装置，其中的不透涂层具有充足的空间稳定性，可以填充肾上腺素能剂核又不改变其形状。
4.施用肾上腺素能剂到眼部睫状体的方法，所述方法包括在眼内或者邻近眼部植入持续释放装置，由此该装置将肾上腺素能剂递送到眼部的睫状体，其中睫状体中肾上腺素能剂的浓度保持在治疗有效浓度至少30天的时间。
5.施用肾上腺素能剂到眼部睫状体的方法，所述方法包括在眼内或者邻近眼部植入权利要求1-3或14任一项的持续释放装置，由此该装置将肾上腺素能剂递送到眼部的睫状体，其中睫状体中肾上腺素能剂的浓度保持在治疗有效浓度至少30天的时间。
6.权利要求4的方法，其中睫状体中肾上腺素能剂的浓度保持在治疗有效浓度至少180天的时间。
7.权利要求5的方法，其中睫状体中肾上腺素能剂的浓度保持在治疗有效浓度至少180天的时间。
8.权利要求4的方法，其中睫状体中肾上腺素能剂的浓度保持在治疗有效浓度至少360天的时间。
9.权利要求5的方法，其中睫状体中肾上腺素能剂的浓度保持在治疗有效浓度至少360天的时间。
10.根据权利要求1-4，6和8任一项的装置，其中的肾上腺素能剂选自溴莫尼定，阿可乐定，布那唑嗪，噻吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，左布诺洛尔，卡替洛尔，异丙肾上腺素，非诺特罗，美替洛尔，克仑特罗，epinephrine以及地匹福林。
11.根据权利要求5方法，其中肾上腺素能剂选自溴莫尼定，阿可乐定，布那唑嗪，噻吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，左布诺洛尔，卡替洛尔，异丙肾上腺素，非诺特罗，美替洛尔，克仑特罗，epinephrine以及地匹福林。
12.根据权利要求7的方法，其中肾上腺素能剂选自溴莫尼定，阿可乐定，布那唑嗪，噻吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，左布诺洛尔，卡替洛尔，异丙肾上腺素，非诺特罗，美替洛尔，克仑特罗，epinephrine以及地匹福林。
13.根据权利要求9的方法，其中肾上腺素能剂选自溴莫尼定，阿可乐定，布那唑嗪，噻吗洛尔，倍他洛尔，左倍他洛尔，左布诺洛尔，卡替洛尔，异丙肾上腺素，非诺特罗，美替洛尔，克仑特罗，epinephrine以及地匹福林。
14.适于插入患者眼睛或者邻近于患者眼睛的持续释放给药装置，其中的给药装置包括(i)含有至少一种肾上腺素能剂的药物内核；(ii)药物核表面上基本上不透过至少一种肾上腺素能剂的涂层，其具有一或多个开口，使得至少一种肾上腺素能剂可以进行扩散，并且其在体液中是基本上不溶并且惰性的并且与肌体组织相容；以及其中的涂层安置在药物核周围，以便当插入时使肾上腺素能剂从装置基本上恒速释放。
15.权利要求14的持续释放给药装置，其中的药物内核与聚合物基质掺和。
16.权利要求15的持续释放给药装置，其中的聚合物基质是可生物侵蚀的。
17.权利要求14的持续释放给药装置，其中的装置通过共-挤压药物内核以及涂层形成。
18.适于插入患者眼睛或者邻近于患者眼睛的持续释放给药装置，其中的给药装置包括(i)含有至少一种肾上腺素能剂的药物内核；(ii)药物核表面上部分或者基本上透过至少一种肾上腺素能剂的涂层，其具有一或多个开口，有助于至少一种肾上腺素能剂的扩散，并且其在体液中是基本上不溶并且惰性的并且与肌体组织相容；以及其中的涂层安置在药物核周围，以便当插入时使至少一种肾上腺素能剂从装置基本上恒速释放。
19.权利要求18的持续释放给药装置，其中的药物内核与聚合物基质掺和。
20.权利要求19的持续释放给药装置，其中的聚合物基质是可生物侵蚀的。
21.权利要求20的持续释放给药装置，其中的装置通过共-挤压药物内核以及涂层形成。
全文摘要
本发明提供了治疗和/或预防诸如与青光眼或者与肾上腺素能剂一起使用皮质类固醇相关的眼内压升高的装置和方法。本发明提供了适合于保持一种或者多种肾上腺素能剂的治疗有效浓度延长时间的可植入持续释放系统及其应用方法。
文档编号A61L31/10GK1741792SQ200480002831
公开日2006年3月1日 申请日期2004年1月23日 优先权日2003年1月24日
发明者保罗·阿什顿, 郭红 申请人:控制递送系统有限公司