创伤护理装置的制作方法

专利名称：创伤护理装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及创伤护理装置，它包括在开放性创伤中减轻局部疼痛的活性止痛剂和治疗这种创伤疼痛的方法。
背景技术：
众所周知，创伤疼痛是一种与创伤或溃疡相关的主要难题。创伤明确分为两类急性创伤和慢性创伤。急性创伤例如可为烧伤和外科创伤，而慢性创伤的形式可为褥疮、下肢溃疡和糖尿病溃疡。疼痛既可与慢性创伤相关，也与急性创伤相关，尽管创伤是慢性时对患者的健康状况影响将会更加明显。
疼痛可被分为三类急性疼痛、非恶性疼痛和癌性疼痛。创伤疼痛经常既可为急性的，也可为非恶性的，此依赖于急性创伤的特征，以及是否创伤正被处理或没有，例如在更换敷料期间。另外，疼痛通常将具有感受伤害的或神经原的起因。
急性种类的创伤疼痛可分为三类-非周期性急性创伤疼痛，它例如可在创伤中坏死组织清创期间发生，或者在引流清除期间发生。
-周期性急性创伤疼痛，它例如可在换药过程中发生，或者在某些病例中的清创术中发生。
-慢性创伤疼痛，它是持续性疼痛，甚至在没有处理受累皮肤或组织时就发生，即在两次换药之间就疼痛。
下面我们主要针对于缓解两次换药之间与创伤相关的持续性疼痛或慢性疼痛。而且，如下所述，适用于此目的的治疗也可缓解换药和清创术过程中的疼痛。
对于患者而言，疼痛本身当然是很不舒服的，因此将会影响患者的生活质量。另外，疼痛刺激儿茶酚胺释放，结果造成局部血管收缩，引起皮肤创伤的供氧减少。这可能影响创伤愈合和对创伤感染的抵抗力。而且，由于疼痛对患者常有的影响，诸如食欲下降、活动受限、整体状况较差和情绪低落等，也可使创伤愈合延迟。但是，文献中还没有证实疼痛对创伤愈合存在可能的作用，因此这种作用是推测性的。相反，已充分认识到，疼痛对患者健康相关的生存质量(HRQoL)存在影响。
已证实现代湿创伤愈合原则可减少创伤疼痛。湿性创伤愈合敷料可使敷料下环境保持湿润，而且同时可吸收大量创伤渗出物，以保护溃疡周围的皮肤，并避免漏出。在使用湿性创伤愈合敷料期间，组织和神经末端保持湿润。这种敷料，例如水胶体敷料，将是缓和的，而且在应用和位于患处时疼痛比常规干燥纱布敷料轻。清创术中当创口被保持在湿润条件下，因而没有任何引起疼痛的干燥时疼痛也较轻。
尽管已证实湿性创伤愈合可提高愈合率，缓解创伤原位的疼痛，防止创面干燥，减少清创术所致的不适，并全面提高患者的生活质量，但是仍需要能带来更多益处的针对换药之间创伤局部疼痛更直接的处理方法。
相关现有技术的描述众所周知，在现有技术中将止痛剂或麻醉剂加在局部产品中治疗疼痛，或者在完整的皮肤表面产生麻醉或者产生系统性麻醉。这些产品的形式可为经皮敷料或贴剂、乳膏、凝胶或软膏。为了提高药物，例如从经皮贴剂中，或者从获得的在完整皮肤表面适宜的制剂中通过皮肤到达体循环的速率，经常想要甚或需要加入其他成分。因为可能在开放性创伤或在此开放性创伤周围通常很脆弱的创周皮肤中产生刺激、过敏甚或毒性作用，这些成分将会妨碍开放性创伤。
国际专利申请WO 94/23713中公开了一种经皮抗炎组合物。该组合物可用于局部和经皮应用，诸如软膏和敷料，而且这种抗炎组合物优选为NSAID(非甾类抗炎药物)。
但是，将药物传送至完整健康皮肤和体循环与药物局部传送至开放创伤或受损皮肤有很大的不同。在经皮传送中，皮肤在药物与下面的组织和血循环之间提供一种有效的屏障，因此所制备的药物必须可以克服这种屏障。另外经皮制剂中的药物浓度必须较高，以便克服皮肤屏障，并到达体循环，以获得具有系统作用的足够高的血浆浓度。创伤的屏障很小，或者没有屏障，因此创伤经常会有渗出物，并可被污染。此渗出物包含复杂的创伤成分，诸如酶、蛋白或其他血浆成分。对于开放创伤中局部应用药物的释放来说，其屏障不是完整的皮肤，而是医疗装置。
经皮贴剂或局部乳膏或软膏不是开放创伤处理方法的一部分，而且不论是贴剂的粘合剂，还是其他成分都不是设计用于敷在开放性创伤上或者与很脆的皮肤周围组织接触。另外经皮系统或局部软膏、凝胶或乳膏中的药物浓度可能太高，而不能用于没有任何吸收屏障的开放性创伤。而且，乳膏、凝胶或软膏中或者经皮贴剂中所含的添加剂，诸如渗透增强剂，将使它们不能适用于开放性创伤，因为这些添加剂直接进入开放性创伤中时，其刺激性太强，甚或具有毒性。
大多数创伤保护产品制备时不含这些添加剂，因为这些添加剂可妨碍创伤愈合，并影响患者的健康。
不论是经皮传送还是开放创伤治疗，经常都需要药物的控释。但是在这两种系统中，释放机制具有很大的不同。在诸如贴剂、乳膏、软膏或凝胶等经皮装置中，皮肤屏障可能起到控释层的作用。添加剂可进一步控制其释放。在创伤护理装置中，可用其他方式控制释放，例如通过创伤渗出物的量或者通过使用控释基质。
广义上来说，止痛剂可缓解开放性创伤的疼痛，而且不会对知觉产生严重影响。相反，麻醉剂局部应用时妨碍知觉，而且在中枢应用时可导致意识丧失。创伤及其周围的知觉丧失被认为是不合理和不方便的，因为这样使患者丧失了感觉创伤中可能存在的损害和变化的能力。因此在更长的时期中应用止痛剂缓解创伤疼痛可能是优选的。
美国专利No.6,312,713中公开了一种用于表面创伤的薄层敷料，它可逐渐释放药物，诸如止痛剂。此药物被加入一种亲水性基质，并可在局部应用。该参考文献未提及加入其中的活性剂的量。
美国专利No.6,048,850中公开了一种选择性抑制人宿主中PGHS-2的方法。该参考文献未提及局部创伤治疗。
美国专利No.6,190,689公开了一种经皮装置，它包括加入一种物质的热熔粘合剂。它提到在创伤治疗中应用止痛剂，但该参考文献未提及此主题的任何细节或实例。
国际专利申请WO 00/07574中公开了具有延迟药理学活性的药用产品。这些产品主要是用于导管中，尽管提到了在创伤护理装置中的应用。
在EP 808 158 B1中描述了一种单剂量药用形式，它用于将活性物质传送至创伤。其形式为薄膜样软基质。该参考文献未提及疼痛缓解物质的应用。
因此，仍需要一种医疗装置，它借助止痛化合物的添加，不但具有优良的创伤处理性能，而且还可缓解局部疼痛。本发明通过将止痛剂的药理学作用与灵活应用相结合而获得这种创伤护理装置，这样它可在创伤局部及其周围缓解疼痛，而不是在整个机体中获得系统性作用。
发明总结本发明的一个目的是提供单一创伤护理装置，它可将止痛剂释放至创伤处。
本发明的另一个目的是提供一种疼痛缓解创伤护理装置，它具有局部作用，而不具有系统性作用。
本发明的再一个目的是提供一种疼痛缓解创伤护理装置，其副作用得到减小，或者消除了副作用。
本发明的再一个目的是提供一种创伤护理装置，它基本上不依赖于渗出物的量就可将止痛剂释放至创伤处。
本发明的再一个目的是提供一种创伤护理装置，它甚至在低水平渗出物的情况下就可将止痛剂释放至创伤处。
本发明的再一个目的是提供一种创伤护理装置，它可在应用的第一个24小时内释放该装置中存在的大部分止痛剂。
本发明涉及一种用于创伤疼痛治疗的创伤护理装置，它包含一种活性疼痛缓解组合物。
附图简述还根据附图对本发明进行了描述，其中附

图1显示本发明装置与泡沫敷料比较的释放曲线；附图2显示接触层和泡沫敷料中布洛芬的释放；附图3显示PEG基的接触层中布洛芬的释放；以及附图4显示凡士林基的接触层中布洛芬的释放。
本发明详细描述众所周知，止痛剂，诸如抗炎剂，例如NSAIDS不适于在开放性创伤中应用。这些药剂主要用于系统性疾病的治疗，而不是局部治疗。大家还相信，这些组合物可引起局部刺激，而且已建议在开放性创伤中避免使用这些组合物。
惊喜的发现，可将止痛剂加入创伤护理装置中，从而在开放性创伤中获得局部疼痛缓解作用。即使止痛剂与创伤直接接触，仍未发现任何局部副作用，而且该制剂的血浆浓度即使有也低于系统作用的浓度。
本发明的装置主要是要用于缓解局部疼痛。当需要止痛剂的系统性作用时，例如当要缓解风湿性关节炎的疼痛、肌肉疼痛或头痛时，可优选口服止痛剂。本发明装置的疼痛缓解组合物可局部地用于受损皮肤局部，也可直接用于开放性创伤上，而且还不妨碍创伤的愈合。
本发明涉及用于创伤疼痛局部治疗的创伤护理装置，该装置包括活性疼痛缓解组合物，该装置的构造方式是将止痛剂释放至创伤处，这种释放方式将使血浆中基本上不能发现止痛剂任何有效的系统血浆浓度，而且其中大部分止痛剂直接与创伤接触。
本发明还涉及用于创伤疼痛局部治疗的创伤护理装置，该装置包括活性疼痛缓解组合物，该组合物是一种止痛剂，其中该装置中止痛剂的量低于系统治疗的每日单位剂量，而且其中大部分止痛剂直接与创伤接触。
此止痛剂可为一种抗炎止痛剂。
通过提供低于系统治疗每日单位剂量和/或基本上不引起有效系统血浆浓度的止痛剂，可降低甚或消除副作用的危险。
已惊奇的发现，通过使大部分止痛剂与创伤直接接触，获得了很多益处。可减小止痛剂的量，而且使大部分加入的止痛剂确实到达创伤的可能性提高。另外，与创伤直接接触可便于其释放。
通过在此装置创伤侧表面上提供止痛剂或者将此药物加入相对薄的创伤接触层，这样可获得直接接触。
本发明装置的厚度可优选小于1.5mm，更优选小于1.0mm，甚至更优选小于0.7mm，而且最优选小于0.6mm。
在本发明一种特别优选的实施方式中，该装置的厚度为0.5mm。
此装置对创伤可表现非粘性特性。通过选择具有这种固有特性的材料或者用非粘性剂涂在可替代的选定材料上，可获得这些特性。
本发明装置优选为片状层的形式。可用任何适宜的材料，诸如棉网、网眼织物、针织物、纺布或无纺布、可透性或有孔薄膜、泡沫、或者水凝胶制备这种层，条件是所选材料对于创伤渗出物具有适宜的通透性。
本发明装置最优选是组织稀松的织物形式。可用含有止痛剂的组合物涂敷或浸渗该织物。在本发明优选实施方式中，此组合物还含有非粘性剂，诸如凡士林。当用这种组合物浸渗诸如组织稀松织物等片状层时，由于此层的稀松结构，所以大多数止痛剂将与创伤直接接触，或者可立即用于创伤。
词组“大多数”的意思是这种止痛剂的大部分与创伤接触。直接接触的意思是活性剂贴着创伤。这种情况下止痛剂不需要为了到达创伤而通过大量的敷料材料。在其中加入了止痛剂的包括有例如相当厚泡沫层的装置中，只有小部分药物可立即用于创伤。与此相比，本发明将止痛剂置于贴着创伤的相对薄的层中，这样可使大多数止痛剂与创伤立即接触。
根据创伤渗出物的量，可单独使用此片状装置，或者可与具有创伤渗出物处理特性的第二种敷料联合使用。由于具有可将此片状装置与任何类型的第二种敷料联合使用的能力，因此可在创伤治疗中获得更高的灵活性。
本发明的装置可包括任何材料或这些材料的组合，它们与水或水基溶液一旦接触，则可溶解、膨胀或使水扩散。此装置可包括一种或多种成分，它们选自PVP、PVA、聚乳酸、多糖，诸如羧甲基纤维素(CMC)、羟甲基纤维素、壳聚糖、藻酸盐或聚丙烯酸等、异丁烯酸盐、硅氧烷、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯混合物、凡士林、诸如PEG或PEG/PPG混合物的二醇或者聚氨酯。这些材料可为疏水性或亲水性，或者两者的组合。
本发明装置的最大吸收率优选为0.2g/cm2，更优选为0.1g/cm2，再优选为0.075g/cm2，而且最优选为0.05g/cm2或更小。优选可将该装置看作是低或基本上不吸收的装置，因为吸收力不是本发明的主要问题。事实上，为了促进湿的创伤愈合，需要该装置的低吸收力，但此不是主要目的。另外，吸收性材料可用于控制和分配水份，而且还使该装置具有非粘性特征。此吸收性材料可选自吸收性泡沫、水凝胶或糊剂、或水单(hydrosheet)，或者其形式可为水胶体、多糖，诸如CMC和/或藻酸盐。
在本发明一种实施方式中，该装置基本上是非吸收体。典型的是，现有技术中已知创伤护理装置中活性剂的释放依赖于创伤渗出物的量。但是，较少依赖于创伤渗出物的量而控制释放是理想的。
在不同的愈合期，根据创伤类型，创伤会产生不同量的渗出物。较少渗出物的创伤也会疼痛，因此需要针对这种情况设计的创伤护理装置。如果释放依赖于渗出物的量，简单的办法就是增加该装置中疼痛缓解物质的量。但是，如果创伤是高渗出的，则需要正好相反。另外，在选择特异性局部疼痛缓解创伤护理装置时，在临床上评价渗出物的实际水平是困难的。因此需要基本上不依赖于创伤渗出物的量的释放系统。
在本发明优选实施方式中，止痛剂的释放基本上不依赖于创伤渗出物的量。
惊喜的看到，本发明装置中止痛剂的释放基本上不依赖于创伤渗出物的量。词组“基本上不依赖”的意思是，为了获得湿性创伤愈合和启动释放过程，必须存在一定初始量的水份，但是超过此初始量的水份量对止痛剂释放度的影响非常小或者没有影响。当一定初始量的水份加入此装置，止痛剂即开始释放。如果水份/创伤渗出物的量增加，则这种量将较少影响止痛剂的释放。水份初始量是该装置需要被浸湿或者在某些情况下被饱和的量。如果是干燥创伤，可在应用本发明装置前，将部分盐水加至创伤处。
在本发明的一种实施方式中，止痛剂的量小于应用此药物进行系统治疗所需每日系统单位剂量的75％。
在本发明另一种实施方式中，止痛剂的量小于应用此药物进行系统治疗所需每日系统单位剂量的50％。
止痛剂的量可优选小于应用此药物进行系统治疗所需每日系统单位剂量的25％。
止痛剂的量更优选小于应用此药物进行系统治疗所需每日系统单位剂量的10％。
在本发明的一种实施方式中，止痛剂的量小于应用此药物进行系统治疗所需每日系统单位剂量的5％。
句子“应用止痛剂进行系统治疗所需每日系统单位剂量”的意思是获得系统性疼痛缓解作用的每日剂量，即获得所需血浆浓度的每日剂量。
人Fabs不竞争E2c表位，但是它们可结合VEEV上的其他中和表位。为检测这个现象，将每一种纯化的VEEV Fab的等份试样送到CDC的合作者用于基于细胞的VEEV中和测定。两个独立实验的结果显示与用阳性对照3B4C-4所见到的类似，P3F5具有非常好的中和能力。P3G1也表现显著的中和，而P3F2Fab在中和测试中不具有明显的效果。
表4

表4报告了VEEV的体外中和测定法的结果。报告了Vero细胞中VEE病毒斑减小70％所需的Ab或Fab的滴度。鼠Ab 3B4C-4(作为完整IgG)用作阳性对照。以前表明二价抗体更有效地中和病毒，因此在一些孔中加入抗Fab交联的Ab(未优化浓度)。未结合的阴性对照Fab在任何检测的浓度下都不表现中和作用。样品P3F5在鼠3B4C-4的浓度附近表现活性。
这些初步结果证明完全人中和抗VEEV抗体得到分离。图23A和23B展示了根据本公开产生的中和VEEV的完全人Fabs的序列。这些现有的<p>对于不同的止痛剂，获得系统性作用的最小血浆浓度报告如下，例如阿司匹林270μg/ml；酮洛芬3μg/ml；布洛芬10μg/ml；吡罗昔康1μg/ml。因此，通过将止痛剂释放至创伤局部而治疗创伤疼痛的创伤护理装置的设计方式可使血浆浓度低于机体系统性作用的最低值。
这对于适于加入医疗装置用于开放创伤疼痛的局部治疗的其他抗炎疼痛缓解组合物来说也是正确的。
前列腺素、白三烯和血栓烷是花生四烯酸产生的主要炎性介质。最常见抗炎药物NSAID的目标就是抑制这些介质合成。炎性介质会刺激疼痛伤害感受器，从而产生疼痛。
皮肤组织中的疼痛冲动是由皮肤和更深结构的疼痛受体产生的。当激活的受体数目和冲动频率增加时，疼痛的强度增加。例如皮肤等外周组织中疼痛知觉开始于神经纤维的刺激，该神经纤维称为伤害感受器。在称为转导的过程中，感受伤害的刺激使伤害感受器膜对钠离子具有可透过性。在称为传导的第二过程中，钠离子的流入将信号传送至脊髓的后角。在第三个过程中，即调制中，抑制和促进疼痛的系统对所产生的信号起作用。最后，在知觉过程中，一种称为可塑性的因素决定感受的疼痛强度如何，这种可塑性部分基于以前所经受的疼痛。因此，疼痛也是主观的。它既有心理性成分，也有生理性成分。急性、社会、文化和心理因素影响它。在一些环境中疼痛感觉是具有保护性的，在这些环境中疼痛提醒机体注意实际和潜在性的损害。在这些环境外，其功能不甚清楚。
相信炎性疼痛对于慢性或持续性创伤疼痛的实际感觉是重要的。据信组织损伤，例如在慢性创伤中所见，可引起多种炎性介质释放，而这些介质可改变伤害感受器的功能。因此炎症水平升高，而且通过在创伤局部加入抗炎药物可降低此炎症水平，这样将会使疼痛缓解。
疼痛缓解组合物优选包括抗炎止痛剂，它们可阻断花生四烯酸所产生的炎性介质的产生。
止痛剂更优选为NSAID(非甾类抗炎药物)。NSAID除了抗炎作用外，通常还具有止痛和解热特性。抗炎止痛剂与酶靶相互作用，此酶靶诸如为抑制环加氧酶性NSAID。酶PGHS(前列腺素H合成酶)，通常称为COX(环加氧酶)负责将花生四烯酸处理为炎性介质。COX来自两种异构体COX1和COX2。COX1产生水平一直或多或少保持不变，并参与形成前列腺素，前列腺素具有几种重要的功能，包括保护胃粘膜和维持肾功能。所以，COX1的抑制剂可妨碍胃粘膜和肾功能。COX2是可诱导的，它在组织损伤后表达，并促进炎症发展。因此，口服给药时，期望选择性抑制COX2，制约COX1活性，应会阻断炎症，而不会有胃或肾副作用。但是，在开放性创伤处局部使用COX1，它不会产生任何系统性副作用。典型的NSAID可作用于COX1和COX2两者，而新药只选择性作用于COX2。
因此，在本发明的一种实施方式中，疼痛缓解组合物可抑制负责将花生四烯酸转变为炎性介质的介质。
在本发明优选实施方式中，疼痛缓解组合物可抑制COX1和COX2。
在本发明的一种实施方式中，疼痛缓解组合物可特异性抑制COX2。该疼痛缓解组合物可包括一种或多种化合物，它们选自抗炎组合物，诸如苯基丙酸、苯乙酸(Phenelacetic acids)、吲哚乙酸、吡咯乙酸、N-苯乙酸、水杨酸盐、烯醇酸、酚、非酸或Coxib。
用于疼痛缓解组合物的这些化合物的实例可为丙酸衍生物，诸如萘普生、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、右布洛芬或噻洛芬酸；乙酸衍生物，诸如双氯芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、依托度酸、醋氯芬酸、舒林酸或消炎痛；吡咯乙酸，诸如酮洛酸或托尔美丁；N-苯乙酸，诸如甲芬那酸；水杨酸盐，诸如乙酰水杨酸(阿司匹林)、水杨酸或Diffunisal；吡唑酮衍生物，诸如保泰松；昔康类衍生物，诸如吡罗昔康、替诺昔康、美洛昔康或氯诺昔康；烯醇酸衍生物，氨基芘或antipyrene；酚，诸如对乙酰氨基酚或非那西汀；非酸衍生物萘丁美酮；Coxib衍生物，诸如塞来考昔或罗非考昔。
特异性抑制COX2的化合物可为Coxib衍生物，诸如塞来考昔或罗非考昔。
在本发明一种实施方式中，疼痛缓解组合物为布洛芬。
在本发明另一实施方式中，疼痛缓解组合物为酮洛芬。
加入的疼痛缓解组合物可为颗粒、包衣颗粒或稀释在该医疗装置的成分相中，或者分散在其中的辅助剂中。在本发明的一种实施方式中止痛剂的形式为涂敷层。
此颗粒可与该创伤护理装置的一种或多种成分混合，诸如可将这些颗粒加入粘合剂、吸收层中，或者可将它们加入薄膜中。
可将疼痛缓解组合物溶解或悬浮于该创伤护理装置的一种或多种成分中，或者溶解或悬浮于一种或多种充当该成分前体原料的成分中。
在本发明的一种实施方式中，可将这些颗粒溶解在辅助赋形剂中，其形式为流体或固体，并且可显示为本装置一种或多种成分中的分散相，例如可将水不溶组合物加入疏水赋形剂中，或者反之亦然。
因为可与创伤直接接触，所以此装置中止痛剂的量可被最小化。如果止痛剂是昂贵的，或者如果止痛剂高剂量时可能存在毒性时，这样可能是重要的。将止痛剂加入现有技术的创伤护理装置中，例如泡沫敷料，可能某些止痛剂被吸附在泡沫中，因此不会被释放出来。另一种情况是可能将全部止痛剂释放出来，但实际上期望某些止痛剂保留在敷料中，因此止痛剂过量是不理想的结果。通过本发明装置，由于直接与创伤接触，所以更容易控制止痛剂的释放。
在本发明的装置中，在应用后的最初24小时内，更优选是12小时，最优选是6小时，至少可释放50％w/w止痛剂，和/或在应用后的最初24小时内，更优选是12小时，最优选是6小时，至少可释放75％w/w止痛剂，和/或在应用后的最初24小时内，更优选是12小时，最优选是6小时，至少可释放90％w/w止痛剂。
该装置应用于创伤不久后即释放大部分或基本上全部止痛剂，这样可立即缓解疼痛。而且，该装置可用作具有猝发释放作用的创伤接触层。这种猝发释放层与辅助敷料，诸如也加入了止痛剂，而且可缓慢释放的吸收性敷料结合，则该接触层可在短时间内提供有效的药物剂量，同时辅助敷料可提供延续释放，以延长穿戴时间。
本发明装置的疼痛缓解作用随着止痛剂释放至创伤而呈现。当对已敷在开放性创伤上一段时间的敷料进行研究时，由于释放至该创伤处，所以止痛剂在直接接触创伤的区域内减少或消失，同时可忽略不计的量将释放至溃疡周围皮肤上的区域。
在本发明的一种实施方式中，疼痛缓解成分的形式可为具有控释特性的涂敷颗粒。涂层可为释放系统现有技术中已知的任何适宜的涂层，这些系统可使颗粒具有所需的释放特性。
本发明装置优选的形式为创伤敷料，或者是创伤敷料的一部分，诸如创伤接触层。该装置或该装置的部分优选为柔软的、对创伤床无粘性和易于除去的。
此敷料的形式可以是单个单元或者多层产品，而且可作为主要敷料与辅助敷料一起使用。主要敷料是与创面直接接触的部分。
辅助敷料可包括吸收成分。它本身可显示粘合特性，或者它不显示粘合特性，然后可用常规方法将它典型地固定在所需位点，此常规方法诸如为覆盖敷料。
本发明的装置可包括粘合剂。
本发明的装置可包括接触皮肤的表面，该表面包含显示为皮肤无害粘合剂的区域。
这种创伤护理装置可为敷料，它包括基本上不透水的层或薄膜以及皮肤无害的粘合剂，其中加入了吸收成分或单元。
此皮肤无害的粘合剂可为已知的任何皮肤无害粘合剂，例如含有水胶体或其他水份吸收成分的粘合剂，诸如美国专利No.4,231,369和No.4,367,732中公开的粘合剂，它们包括水胶体。含有独立吸收成分的敷料例如可为美国专利No.5,051,259或5,714,225中公开的类型。
不透水的层或薄膜可为任何已知适宜的可用于创伤敷料制备的材料，例如泡沫、无纺层或聚氨酯、聚乙烯、聚酯或聚酰胺薄膜。可用作不透水薄膜的适宜材料为聚氨酯，诸如美国专利No.5,643,187中公开的低摩擦薄膜材料。
本发明的另一种实施方式中，该装置可为创伤腔填料。该腔填料的形式例如可为纤维、薄片、凝胶或水凝胶、薄泡沫或粉末。
除止痛剂外，本发明的装置还可包括一种或多种活性组分。
除止痛剂外，本发明的创伤护理装置可包括一种或多种活性组分，例如药用药物。这些药用药物的实例诸如为抑菌或杀菌化合物，例如碘、碘聚维酮复合物(iodopovidone complexes)、氯胺、氯己定(chlorohexidine)、诸如磺胺嘧啶、硝酸银、乙酸银、乳酸银、硫酸银、硫代硫酸银钠或氯化银等的银盐、锌或其盐、甲硝唑、磺胺类药物和青霉素类药物；组织愈合增强剂，例如RGD三肽等、蛋白、诸如牛磺酸等的氨基酸、诸如维生素C等的维生素；清洁创伤的酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶等；蛋白酶抑制剂或金属蛋白酶抑制剂，诸如Illostat或四乙酸乙二胺；用于例如将该产品外科植入癌组织的细胞毒药物和增生抑制剂和/或可任选用于局部应用的其他治疗药物，润肤剂、维生素A类或者具有冷却作用的药物，该作用也被认为是本发明的一个方面。
活性组分也可包括气味控制或气味减小材料，诸如木炭。
本发明还涉及在创伤处治疗疼痛的方法，包括将创伤护理装置应用于创伤，该创伤护理装置包括活性疼痛缓解组合物，该组合物为抗炎止痛剂，其中该装置中止痛剂的量低于系统治疗所用的每日单位剂量，而且其中大部分止痛剂直接与创伤接触。
疼痛缓解组合物优选可为抗炎疼痛缓解组合物，该组合物为抗炎止痛剂，其中该装置中止痛剂的量低于系统治疗所用每日单位剂量，而且其中止痛剂直接与创伤接触。
当将本发明创伤护理装置应用于创伤时，疼痛缓解组合物则直接与创伤接触，然后将以快速而有效的方式将其释放至创面，结果获得疼痛的缓解。
具体实施例方式
具料和方法实施例1按照下面所述制备两种样品并进行检验。
样品A创伤接触层的制备一种混合物，由下列组成布洛芬2.5％w/w羧甲基纤维素 15％w/w凡士林82.5％w/w将混合物加热至60℃，用Ultra TurraxTM设备在16000rpm下将其混合10分钟。然后将该混合物涂敷并浸渗在形式可为聚酯纱布的单个网状物上。所得接触层的平均布洛芬浓度约为0.5mg/cm2。
样品B泡沫敷料的制备按照下列方法制备聚氨酯泡沫100份w/w Hypol2002(Dow Chemical Company)1份w/w Pluronic 62(BASF)100份w/w水1份w/w布洛芬将这些原料成分混合约15秒。将此液体倒入模具中，使其反应10分钟。在烤箱中70℃下将所得泡沫片干燥30分钟，然后将其切成20×20cm敷料，厚度为4.4mm。将上层薄膜层压在此泡沫敷料的一面。此泡沫敷料中布洛芬平均浓度约为0.5mg/cm2。还可使用β或γ-射线将此装置灭菌。
方法建立Franz渗滤池上的扩散试验，在体外模拟高度或中度渗出性溃疡。条件1代表高度渗出性溃疡，条件2代表中度渗出性溃疡。
Franz渗滤池包括供体室和受体室，它们由释放单元隔开。供体室空着，受体室充满USP磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)。将释放单元放在受体室的上面，将不透水的橡胶外层放在上面，它保持供体室干燥。
条件1应用Franz渗滤池进行流通池的测定。将直径20mm的圆形样品贴在上述每个池上。该池的内部容积为14ml。流速为13.1微升/分钟。在不同适当的时间点进行自动采样。
条件2将直径20mm圆形样品贴在琼脂中层上，覆盖孔径0.02μm的薄膜。这将减少水传递给样品。然后将此琼脂薄膜层涂敷在受体室的上面，并将样品放置在上述受体池上。结果见附图1。
结果清楚地表明，释放测定中的差异，即条件类型，对样品B影响很大。在样品B中，渗出物量对止痛剂的释放影响很大，而渗出物对样品A中敷料的释放影响很轻。
附图2显示样品A的凡士林接触层和样品B的泡沫敷料中布洛芬的释放，它用不同液体量进行试验。两种样品均含有约8mg布洛芬，浓度为0.5mg/cm2。进行释放至下列容积8ml、11.9ml、15.9ml、31.8ml和79.5ml。由图中可见，接触层的释放基本上不依赖所用液体量，而液体量升高时，泡沫敷料的释放增加。另外可见，试验中接触层基本上释放了所有布洛芬，而泡沫敷料甚至是在暴露于大量液体时，它也不释放全部的布洛芬。
实施例2应用创伤接触层进行研究，该创伤接触层包括一种网状物，它浸渗了在凡士林或PEG基中的活性物质。每个接触层中药物含量分别为0.05、0.5mg或1mg/cm2。按照下面所述制备接触层。
凡士林接触层将85g凡士林与15g CMC混合，制备此接触层。以不同量加入布洛芬。然后将此混合物涂敷在聚酯网状物上，其量为0.02-0.03g/cm2。
PEG接触层将60g低粘度PEG与40g高粘度PEG，以及不同量的布洛芬混合，而制备PEG接触层。所加入的布洛芬量不同。然后将混合物贴在聚酯网状物上，量约为0.02-0.03g/cm2。
方法将这些敷料切为直径4.5cm的环状，并置于振动台上直径为5.5cm的测量杯中。加入不同量的释放介质量(USP磷酸盐缓冲液pH7.4)。24小时后，分析释放介质中布洛芬的量，并计算已释放布洛芬的量。
附图3和附图4分别显示凡士林接触层和PEG接触层中布洛芬的释放。对接触层不同释放液体量所释放布洛芬的三种浓度进行测定。所用布洛芬的浓度约为0.07mg/cm2、0.7mg/cm2和1.4mg/cm2。由附图可见，止痛剂的释放基本上不依赖于液体量。
权利要求
1.一种局部治疗创伤疼痛的创伤护理装置，该装置包括活性止痛剂，该装置的构造方式使止痛剂释放至创伤处，通过此方法基本上不会发现该止痛剂的系统有效血浆浓度，其中大部分止痛剂与创伤直接接触。
2.一种用于创伤疼痛局部治疗的创伤护理装置，该装置包括活性疼痛缓解组合物，该组合物为止痛剂，其中该装置中止痛剂的量低于系统治疗时的每日单位剂量，其中大部分止痛剂直接与创伤接触。
3.一种按照上述任意权利要求的装置，其中止痛剂为抗炎止痛剂。
4.一种按照上述任意权利要求的装置，其中该装置的最大吸收度为0.2g/cm2。
5.一种按照上述任意权利要求的装置，其中该装置基本上为不吸收的。
6.一种按照上述任意权利要求的装置，其中止痛剂的释放基本上不依赖创伤渗出物的量。
7.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初24小时中至少释放50％w/w止痛剂。
8.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初12小时中至少释放50％w/w止痛剂。
9.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初6小时中至少释放50％w/w止痛剂。
10.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初24小时中至少释放75％w/w止痛剂。
11.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初12小时中至少释放75％w/w止痛剂。
12.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初6小时中至少释放75％w/w止痛剂。
13.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初24小时中至少释放90％w/w止痛剂。
14.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初12小时中至少释放90％w/w止痛剂。
15.一种按照上述任意权利要求的装置，其中在应用后的最初6小时中至少释放90％w/w止痛剂。
16.一种按照上述任意权利要求的装置，其中该装置包括一种或多种成分，此成分选自PVP、PVA、聚乳酸、多糖，诸如羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、壳聚糖、藻酸盐或者聚丙烯酸、异丁烯酸盐、硅氧烷、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯混合物、凡士林、二醇类，诸如PEG或PEG/PPG混合物或聚氨酯。
17.一种按照上述任意权利要求的装置，其中止痛剂的量小于应用此药物系统治疗每日单位剂量的75％。
18.一种按照上述任意权利要求的装置，其中止痛剂的量小于应用此药物系统治疗每日单位剂量的50％。
19.一种按照上述任意权利要求的装置，其中止痛剂为NSAID。
20.一种按照上述任意权利要求的装置，其中止痛剂为布洛芬。
21.一种在创伤处治疗疼痛的方法，它包括将一种创伤护理装置应用于创伤，该装置中包括活性疼痛缓解组合物，所述组合物为抗炎止痛剂，其中装置中止痛剂的量低于系统治疗每日单位剂量，而且其中大部分止痛剂直接与创伤接触。
全文摘要
一种局部治疗创伤疼痛的创伤护理装置，该装置包括一种活性疼痛缓解组合物，该装置的构造方式使止痛剂释放至创伤处，通过此方法基本上不会发现该止痛剂的系统有效血浆浓度，其中大部分止痛剂与创伤直接接触。
文档编号A61L26/00GK1829542SQ200480017091
公开日2006年9月6日 申请日期2004年6月18日 优先权日2003年6月19日
发明者G·J·弗里斯, T·S·拉森 申请人:科洛普拉斯特公司