专利名称：咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下通式的咪唑衍生物 其中R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3或氰基；R2表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、CF3或氰基的取代基取代；R3表示氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6烷基或C3-C12环烷基；R4表示低级烷基或C3-C12环烷基；X表示N或CH；Y表示-(CHR)1，2或3；R表示氢或低级烷基；以及它们的可药用盐。
现已令人惊讶地发现通式I化合物是代谢型(metabotropic)谷氨酸受体拮抗剂。式I化合物因具有重要的治疗特性而受到关注。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而进行。
谷氨酸是脑中的主要兴奋性神经递质，在多种中枢神经系统(CNS)功能中发挥独特的作用。谷氨酸依赖型刺激受体可分为两大组第一大组即离子转移型(ionotropic)受体形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且属于G蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR的八种不同成员，其中一些甚至还具有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分为三个亚组。
mGluR1和mGluR5属于组I，mGluR2和mGluR3属于组II，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于组III。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经系统疾病(neurological disorder)，如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失以及慢性和急性疼痛。
其它相关可治疗的适应症包括旁路手术或移植引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏和低血糖。其他可治疗的适应征有局部缺血、亨庭顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼部损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征，以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟碱成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁症。
全部或部分由mGluR5介导的疾病有例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森氏病、亨庭顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神疾病如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛、药物依赖、戒烟和酒精依赖。(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
选择性mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗焦虑和疼痛。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、作为药学活性物质的上述化合物和它们的制备。
本发明还涉及按照如上对式I化合物所示的通用方法制备根据通式I的化合物的方法。
此外，本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和可药用赋形剂的药物，用于治疗和预防mGluR5受体介导的疾病，如急性和/或慢性神经系统疾病，特别是焦虑和慢性或急性疼痛。
本发明还涉及根据本发明的化合物以及其可药用盐在制备用于治疗和预防如上所示mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途。
下列本说明书中使用的通用术语的定义不管是相关术语单独或是组合出现均适用。本说明书中所用的术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“低级烷氧基”表示-O-C1-6烷基，其中烷基如上所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。
术语“环烷基”表示含3-12个、优选3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”表示单价环状芳族烃基，由一个或多个稠合环组成，其中至少一个是芳族性质，并且可包含5-12个碳原子作为环成员，例如苯基、苄基、萘基、联苯基或茚满基。
术语“杂芳基”表示含有至少一个杂原子的单价芳族碳环基团，且其可包含3-11个碳原子作为环成员，以及一个、两个或三个杂原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基。
术语“可药用盐”指的是由无机或有机酸或碱衍生的任意盐。
优选的化合物是其中R4为低级烷基、更优选为甲基的那些化合物。
在这些化合物中，尤其优选的化合物是以下化合物，其中R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3或氰基；R2表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、CF3或氰基的取代基取代；R3表示H；R4表示甲基；X表示N或CH；Y表示-(CHR)1、2或3，和R表示氢或低级烷基；以及它们的可药用盐。
尤其优选的是那些化合物，其中R1、R3、R4、Y和R如上所定义；X是CH，R2是任选被低级烷基或卤素取代的吡啶基，例如以下化合物2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶，5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-吡啶，和3-[1-(5-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈。
尤其优选的是其他那些化合物，其中R1、R3、R4、Y和R如上所定义；X是N，R2是任选被低级烷基或卤素取代的吡啶基，例如以下化合物4-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶，4-[1-(2-甲基-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶，4-[1-(5-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶，和4-[1-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶。
进一步优选的是那些化合物，其中R1、R3、R4、Y和R如上所定义；X是N，R2是任选被卤素取代的苯基，例如以下化合物4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-氯-吡啶，外消旋-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，(+)-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，(-)-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，外消旋-2-氯-4-[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，4-[3-(4-氟-苄基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-比啶，4-[3-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，和2-甲基-4-(2-甲基-1-苯乙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
进一步优选的是那些化合物，其中R1、R3、R4和X如上所定义；Y表示-(CHR)1、2或3，R为低级烷基。在该情况下，Y形成1、2或3个手性中心。所述手性中心允许存在本发明化合物的旋光异构体如对映体或外消旋物。应理解，所述旋光异构体或外消旋物也为本发明所涵盖。在上述化合物中，这种对映体或外消旋物的实例为以下化合物外消旋-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，(+)-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，(-)-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，和外消旋-2-氯-4-[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
通式I化合物和它们的可药用盐可通过以下所示一般方法制备a)使式II化合物与式R2Yhal化合物反应， 生成式I化合物， 其中R1、R2、R3、R4、X和Y如上所定义，hal表示卤素，优选氯、溴或碘，如果需要，将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
起始原料为已知化合物，或可按照本领域已知方法制备。
化合物可通过以下流程所示方法制备
流程1 其中R1、R2、R3、R4、X和Y的定义如上所述。
步骤1将式IV化合物如2-氯-4-碘-吡啶溶解于无水THF和三乙胺中。将该混合物抽气并用氩气回充若干次，以从溶液中除去氧气。加入三苯基膦和二(三苯基膦)氯化钯(II)，将反应混合物在室温下搅拌约1h。加入碘化亚铜(I)和三甲基甲硅烷基乙炔。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，干燥并层析纯化式III的产物。
步骤2溶液1将式III化合物如2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶的溶液和2-取代的-5-碘-IH-咪唑化合物(如5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶解于无水THF和无水DMF中。将该混合物抽气并用氩气回充若干次，以从溶液中除去氧气。
溶液2将三苯基膦、二(三苯基膦)氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺溶解于无水THF中。也将该混合物抽气并用氩气回充若干次，以从溶液中除去氧气。
将溶液2加热至40℃，滴加溶液1。将反应混合物加热至约60℃，在45分钟内滴加四丁基氟化胺溶液。然后将反应在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，干燥并层析纯化。得到式II的化合物。
步骤3将氢化钠悬浮在THF中。加入式II化合物如2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶在无水THF中的溶液，将反应混合物室温搅拌约30分钟。加入相应的式R2Yhal化合物，如2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐、2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐或(2-溴乙基)苯，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，萃取，干燥，经快速层析法纯化，得到式I化合物的两种区域异构体(regioisomer)的混合物。该混合物可通过结晶分离。
式I化合物的可药用盐可按照本身已知的方法并考虑待转化为盐的化合物的性质而容易地制备。无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成碱性式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁等、碱性胺或碱性氨基酸的化合物适于形成酸性化合物的可药用盐。
如上已提及，式I化合物和它们的可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防mGluR5受体介导的疾病，如急性和/或慢性神经系统疾病、认知障碍和记忆缺失，以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经系统疾病例如癫痫、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年痴呆、亨庭顿舞蹈病、ALS、多发性硬化、AIDS引起的痴呆、眼部损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或由药物引起的帕金森综合征，以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、洒精成瘾、烟碱成瘾、精神病、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁症。其它可治疗的适应症有旁路手术或移植引起的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏和低血糖。
式I化合物和它们的可药用盐尤其可用作镇痛药。可治疗的疼痛种类包括炎性疼痛如关节炎和类风湿病、脉管炎、神经性疼痛如三叉神经或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、痛觉过敏、严重的慢性疼痛、术后疼痛和与各种病症如癌症、咽痛(angina)、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
化合物的药理活性用下述方法试验对于结合实验，使用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology151-13(1998)]所述的方法，将编码人mGlu 5a受体的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。将细胞膜匀浆贮存在-80℃，直到试验当日，届时将其解冻，重新悬浮并均化(polytronised)于含有15mM Tris-HCl、120mM NaCl、100mM KCl、25mM CaCl2、25mM MgCl2的pH 7.4结合缓冲液中，最终试验浓度为20μg蛋白/孔。
在4℃、1h内，向这些膜加入12种浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)(总体积为200μl)，测定饱和等温线。用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争实验；用11种浓度(0.3-10,000nM)估算供试化合物的IC50值。孵育在4℃下进行1h。
在孵育的末期，将膜过滤到具有Filtermate 96收集器(PackardBioScience)的Unifilter(结合有GF/C滤器的白色96孔微量板，预先在含0.1％PEI的洗涤缓冲液中孵育1h，Packard BioScience，Meriden，CT)上，用冷的50mM Tris-HCl，pH 7.4缓冲液洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。滤器上的放射性用Packard Top-count微板闪烁计数器计数，加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，Switzerland)并振荡20min后，进行淬灭校正。
对于功能试验，[Ca2+]i测定如Porter等人[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]先前所述、用含重组人mGlu 5a受体的HEK-293细胞进行。将细胞用Fluo 4-AM(通过FLUKA得到，0.2μM最终浓度)染色。[Ca2+]i测定使用荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行。用供试化合物预孵育5分钟，然后加入低于极限量的(submaximal)激动剂后，进行拮抗剂评价。
将抑制(拮抗)曲线用四参数逻辑斯谛方程拟合，给出IC50值，使用迭代非线性曲线拟合软件(Xcel fit)给出Hill系数。
对于结合实验，给出了所测试化合物的Ki值。Ki值由下式定义Ki＝IC50/[1+L/Kd]其中IC50值为引起竞争性放射性配体([3H]MPEP)50％抑制的供试化合物浓度。L是结合试验所用放射性配体的浓度，放射性配体的Kd值对于每一批所制备的膜通过经验确定。
本发明的化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。上述试验中所测定的式I化合物的活性在Ki＜100nM范围内。
式I化合物和其可药用盐可以作为药物、例如药物制剂形式使用。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用也可例如以栓剂的形式经直肠或例如以注射液的形式经胃肠外进行。
式I化合物及其可药用盐可以用药学惰性、无机或有机载体加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的适宜载体例如有植物油、腊、脂肪、半固体和液体多元醇等；但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适合用于制备溶液和糖浆的载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。佐剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物水溶性盐的注射水溶液，但通常不是必需的。适合用于栓剂的载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质。
如前所述，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，如同制备这类药物的方法，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及需要时的一种或多种其他有治疗价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂型。
剂量可在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况的个体需要。通常，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应征优选0.1-10mg/kg/天的剂量。因此，体重70公斤的成人日剂量为每天0.7-1400mg、优选每天7-700mg。
下述实施例进一步阐述本发明。
实施例14-[1-(吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶将氢化钠(69mg，55％，1.59mmol)混悬于2mL无水THF中。加入2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(95mg，0.48mmol)在8mL无水THF中的溶液，将反应混合物室温搅拌30分钟。加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(162mg，0.63mmol)，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入70mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次70mL)。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。粗产物经快速硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)纯化，得到两种异构体的混合物。该混合物可通过用乙醚结晶分离，得到所需化合物，为白色固体(35mg，25％)，MSm/e＝289.1(M+H+)。
实施例24-[1-(吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物，MSm/e＝309.2(M+H+)。
实施例32-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-吡啶根据实施例1的通用方法，从4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物，MSm/e＝308.1(M+H+)。
实施例44-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝303.1(M+H+)。
实施例54-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝323.2(M+H+)。
实施例62-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝322.4(M+H+)。
实施例73-[2-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈根据实施例1的通用方法，从3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝313.2(M+H+)。
实施例84-[1-(2-甲基-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和5-氯甲基-2-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝323.4(M+H+)。
实施例94-[1-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯甲基-3-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝303.2(M+H+)。
实施例103-[2-甲基-1-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈根据实施例1的通用方法，从3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和2-氯甲基-3-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝313.2(M+H+)。
实施例114-[1-(吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物，MSm/e＝288.9(M+H+)。
实施例124-[1-(吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物，MSm/e＝309.3(M+H+)。
实施例133-(2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈根据实施例1的通用方法，从3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备标题化合物，MSm/e＝299.2(M+H+)。
实施例144-[1-(2-甲基-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和5-氯甲基-2-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝303.2(M+H+)。
实施例155-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑和5-氯甲基-2-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝322.5(M+H+)。
实施例164-[1-(5-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-5-氯甲基-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝323.1(M+H+)。
实施例174-[1-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氯-5-氯甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝323.2(M+H+)。
实施例183-[1-(5-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈根据实施例1的通用方法，由3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈和3-氯-5-氯甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝333.1(M+H+)。
实施例194-[1-(吡啶-4-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝333.1(M+H+)。
实施例204-[1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-氯甲基-2-甲基-吡啶盐酸盐制备标题化合物，MSm/e＝323.3(M+H+)。
实施例214-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和苄基溴制备标题化合物，MSm/e＝288.1(M+H+)。
实施例224-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-氯-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和苄基溴制备标题化合物，MSm/e＝308.2(M+H+)。
实施例23外消旋-2-甲基-4-[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和(1-溴乙基)苯制备标题化合物，MSm/e＝302.2(M+H+)。
实施例24(+)-2-甲基-4-[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶使用手性HPLC(chiralpac AD，含10％异丙醇的庚烷)将外消旋-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶分离为其对映体。保留时间较短的对映体确定为(+)-对映体。
实施例25(-)-2-甲基-4-[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶使用手性HPLC(chiralpac AD，含10％异丙醇的庚烷)将外消旋-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶分离为其对映体。保留时间较长的对映体确定为(-)-对映体。
实施例26外消旋-2-氯-4-[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和(1-溴乙基)苯制备标题化合物，MSm/e＝322.1(M+H+)。
实施例274-[1-(4-氟-苄基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-氟-苄基溴制备标题化合物，MSm/e＝306.2(M+H+)。
实施例284-[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，4-二氟-苄基溴制备标题化合物，MSm/e＝324.2(M+H+)。
实施例292-甲基-4-(2-甲基-1-苯乙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶根据实施例1的通用方法，从2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和(2-溴乙基)苯制备标题化合物，MSm/e＝302.2(M+H+)。
实施例304-[1-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶根据实施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-5-氯甲基-吡啶制备标题化合物，MSm/e＝343.1(M+H+)。
中间体的合成实施例A2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶 步骤12-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶将2-氯-4-碘-吡啶(10.0g，41.8mmol)溶解于200mL无水THF和17.5mL三乙胺中。将该混合物抽气并用氩气回充若干次，以从溶液中除去氧气。加入三苯基膦(329mg，1.25mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.47g，2.09mmol)，将反应混合物室温搅拌1h。加入碘化亚铜(I)(239mg，1.25mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(6.28g，6.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。向残余物中加入500mL水，用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯＝80∶20)纯化。得到所需产物，为浅棕色半固体(10g，＞100％)，该物料无需进一步纯化即用于下一步。
步骤22-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶溶液1将2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(8.9g，如步骤1中所示纯度＜100％)和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(13.24g，64mmol，合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶解于75mL无水THF和20mL无水DMF中。将该混合物抽气并用氩气回充若干次，以从溶液中除去氧气。
溶液2将三苯基膦(223mg，0.85mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.79g，2.55mmol)、碘化亚铜(I)(81mg，0.43mmol)和三乙胺(8.87mL，64mmol)溶解于75mL无水THF中。将该混合物抽气并用氩气回充若干次，以从溶液中除去氧气。
将溶液2加热至40℃，滴加溶液1。将反应混合物加热至60℃，在45分钟内滴加四丁基氟化胺溶液(1M THF溶液，55mL，55mmol)。然后将反应室温搅拌过夜。蒸发溶剂。向残余物加入200mL水，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，并从二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶。得到所需产物，为浅棕色固体(2.89g，31％)。
实施例B2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶 根据实施例A的通用方法(步骤1和2)，从4-碘-2-甲基-吡啶和5-碘-2-甲基-1H-咪唑制备标题化合物。
实施例C4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-1H-咪唑 根据实施例A的通用方法(步骤1和2)，从3-氯-碘苯和5-碘-2-甲基-1H-咪唑制备标题化合物。
实施例D3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-苄腈
根据实施例A的通用方法(步骤1和2)，从3-溴-苄腈和5-碘-2-甲基-1H-咪唑制备标题化合物。
实施例E2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐 在0℃，将2-(羟甲基)-6-甲基吡啶(3.7g，29.4mmol)分批加入到亚硫酰氯(35mL，477mmol)中。然后将反应混合物室温搅拌18h。真空下除去过量的亚硫酰氯。未经任何进一步纯化即使用2-氯甲基-6-甲基-吡啶盐酸盐粗品(5.1g，浅棕色固体)。
实施例F2-氯甲基-3-甲基-吡啶盐酸盐 根据实施例E的通用方法，从2-(羟甲基)-3-甲基吡啶和亚硫酰氯制备标题化合物。
实施例G5-氯甲基-2-甲基-吡啶盐酸盐
根据实施例E的通用方法，从5-(羟甲基)-2-甲基吡啶和亚硫酰氯制备标题化合物。
实施例H3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐 根据实施例E的通用方法，从5-(羟甲基)-3-氯吡啶和亚硫酰氯制备标题化合物。
实施例I4-氯甲基-2-甲基-吡啶盐酸盐 根据实施例E的通用方法，从4-(羟甲基)-2-甲基吡啶和亚硫酰氯制备标题化合物。
药物组合物的制备实施例I以常规方法制备下列组成的片剂mg/片活性成分100粉状乳糖95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠10
硬脂酸镁2片重250实施例II以常规方法制备下列组成的片剂mg/片活性成分200粉状乳糖100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠20硬脂酸镁4片重400实施例III制备具有下列组成的胶囊mg/胶囊活性成分50结晶乳糖60微晶纤维素 34滑石5硬脂酸镁1胶囊填充重量150将具有适合粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，过筛，然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终混合物填充入大小适宜的硬明胶胶囊内。
权利要求
1.以下通式的化合物 其中，R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3或氰基；R2表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、CF3或氰基的取代基取代；R3表示氢、C(O)H或CH2R5，其中R5是氢、OH、C1-C6烷基或C3-C12环烷基；R4表示低级烷基或C3-C12环烷基；X表示N或CH；Y表示-(CHR)1、2或3；R表示氢或低级烷基；以及它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和R如权利要求1所定义，R4为低级烷基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R1表示卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF3或氰基；R2表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个选自低级烷基、卤素、低级烷氧基、CF3或氰基的取代基取代；R3表示H；R4表示甲基；X表示N或CH；Y表示-(CHR)1、2或3；R表示氢或低级烷基；以及它们的可药用盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R3、R4、Y和R如权利要求1所定义；X为CH，R2为吡啶基，任选被低级烷基或卤素取代。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述化合物为2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-吡啶，2-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶，5-[4-(3-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基甲基]-2-甲基-吡啶，和3-[1-(5-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-苄腈。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R3、R4、Y和R如权利要求1所定义；X为N，R2为吡啶基，任选被低级烷基或卤素取代；
7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述化合物为4-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶，4-[1-(2-甲基-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶，4-[1-(5-氯-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-氯-吡啶，和4-[1-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R3、R4、Y和R如权利要求1所定义；X为N，R2为苯基，任选被卤素取代。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中所述化合物为4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，4-(1-苄基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-氯-吡啶，外消旋-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，(+)-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，(-)-2-甲基-4-[2-甲基-3-(1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，外消旋-2-氯-4-[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，4-[3-(4-氟-苄基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[3-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，和2-甲基-4-(2-甲基-1-苯乙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
10.制备权利要求1至9所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物与式R2Yhal化合物反应， 生成式I化合物， 其中R1、R2、R3、R4、X和Y如上所述，hal为卤素，优选氯、溴或碘，和如果需要，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
11.一种药物，含有一种或多种权利要求1至9中任一项所述的化合物和可药用赋形剂，用于治疗和预防mGluR5受体介导的疾病。
12.根据权利要求11的药物，用于治疗和预防急性和/或慢性神经系统疾病、特别是焦虑，或用于治疗慢性和急性疼痛。
13.根据权利要求1至9中任一项的化合物及其可药用盐，用于治疗或预防疾病。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防mGluR5受体介导的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，用于制备用来治疗和预防急性和/或慢性神经系统疾病、特别是焦虑或用来治疗慢性和急性疼痛的药物。
16.以上描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的咪唑衍生物，其中R
文档编号A61K31/44GK1875016SQ200480032139
公开日2006年12月6日 申请日期2004年8月27日 优先权日2003年9月4日
发明者B·布特尔曼, S·M·切卡雷利, G·杰什科, S·科茨威斯基, R·H·P·波特, E·维埃拉 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司