Ⅱ型糖尿病的制作方法

专利名称：Ⅱ型糖尿病的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗和预防糖尿病及其相关症状和状况的方法和多种组合物和制剂。具体地，本发明涉及用于治疗II型糖尿病和相关状况的基于檄树(Morinda citrifolia)的方法和类药营养品(nutraceutical)制剂。另外，本发明提供用于抑制将来的或另外的糖尿病的发作或减少发作可能性的基于檄树的方法和类药营养品制剂。本发明适合于治疗和预防哺乳动物特别是人通常经历的糖尿病。
背景技术：
糖尿病是复杂的慢性病，其在美国影响许多人。更具体地，糖尿病是以由胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷、或其两者产生的高血糖水平为特征的一类疾病。其特征在于葡萄糖的正常胰岛素相关性利用的进行性破坏。为了适当地运行，身体对葡萄糖的应用必须包括从胰腺平衡性地输出胰岛素，用于有效地将葡萄糖转运到其它器官和组织用于储存。任何胰岛素失调或敏感性丧失都可以引起葡萄糖的慢性过剩，引起糖尿病。
据估计在美国总共有一千五百七十万人，约占人口数的5.9％，患有各种形式的糖尿病。其中，一千零三十万人被实际诊断为患有糖尿病，而其它推测的另外的五百四十万人未被确诊。
糖尿病可与严重的并发症和早亡有关。研究发现，与没有患有糖尿病的那些人相比，患有糖尿病的中年人的死亡率高达两倍。此外，在1996，糖尿病死亡超过193,000例，并且是同一年美国死亡证明中的第七位主要原因。
糖尿病在成人中特别普遍。约六百三十万年龄超过65岁(该年龄组的所有人的18.4％)的人患有糖尿病。据估计，超过20岁的所有成人中有8.2％患有糖尿病。在不到20岁的儿童中，0.16％患有糖尿病，虽然该百分比较小，但是也是很大的数字。
据估计，仅在今年，将有约798,000个美国人被确诊患有糖尿病。在美国，估计的治疗费用每年总计九千八百万。这个问题还通过以惊人的速度增加的成年型糖尿病、以及在更低年龄发作的事实而变得复杂。根据CDC统计，在1990-1998，糖尿病增加33％，76％的增加发生在30-39岁。II型糖尿病很少在40岁之前或在40岁以上发作。然而，这种类型的糖尿病也在年青的成人甚至是儿童中出现。该疾病经常在年轻的受害者确诊之前对他们造成永久性损伤。
有几种类型的糖尿病。I型糖尿病在年轻的儿童中发病，并且通常是由身体不能产生胰岛素所引起的。I型糖尿病以前被称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或幼年型糖尿病。根据CDC，I型糖尿病占所有糖尿病确诊病例的5％到10％。I型糖尿病的危险因素不如II型糖尿病那样清晰，但是在这类糖尿病的发展过程中牵涉自身免疫、遗传学、和环境因素。
II型糖尿病在生命后期形成，通常是器官和组织丧失其有效响应胰岛素的能力。II型糖尿病以前被称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成年型糖尿病。根据CDC评价，II型糖尿病占所有糖尿病确诊病例的约90％到95％。II型糖尿病的危险因素包括较高年龄、肥胖、糖尿病家族史、妊娠糖尿病病史、葡萄糖耐受性变弱、运动不足(physicalinactivity)、和人种/种族。如前所述，非裔美国人、西班牙裔/拉丁美洲裔美国人、美国印地安人、和一些亚裔美国人和太平洋岛上居民具有特别高的II型糖尿病风险。
美国糖尿病协会(The American Diabetes Association)估计，患有糖尿病的人中91％患有II型糖尿病。I型糖尿病(自身免疫性疾病)源于其中胰岛素分泌几乎停止的胰腺β细胞破坏，而II型糖尿病是由于不同程度的胰岛素分泌削弱和不能适当地利用胰岛素(胰岛素抵抗(insulinresistance))。胰岛素颗粒从胰腺β细胞分泌。在控制胰岛素释放中涉及二种离子通道，钾通道和钙通道。当血糖水平升高时，钾通道关闭，钙通道打开，引起钙离子内流到β细胞中。产生的β细胞中钙离子的增加引起胰岛素释放。当血糖水平下降时，钾通道再次打开，胰岛素的释放降低蛋白-酪氨酸磷酸酶1B(“PTP1B”)已经被牵涉作为胰岛素作用的负调节物和作为胰岛素耐受型和非胰岛素依赖型糖尿病发病机理中可能的介质。抑制PTP1B和预防胰岛素受体负调节已被提出用于治疗II型糖尿病的几个目标中的一些。
蛋白质在酪氨酸氨基酸残基处的磷酸化在许多信号转导途径、致瘤性转化、和控制有丝分裂周期中是重要的调控组分。如通过丝氨酸或苏氨酸磷酸化调节的系统中一样，蛋白质在酪氨酸残基处的磷酸化是可逆的。该反应由蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases；蛋白质-酪氨酸磷酸酯磷酸水解酶)所催化。这些酶好象对于磷酸苏氨酰基蛋白质是高度特异性的，并且与蛋白质-丝氨酸磷酸酶或蛋白质-苏氨酸硫酸酯酶或酸和碱性磷酸酶具有很少的相似性。
妊娠糖尿病为第三种糖尿病，其发病很少但是在所有妊娠中有显著的百分比，并且通常随妊娠而终止。糖尿病中有较小百分比也可源于特异性的遗传学综合症、手术、药物、营养不良、感染、和其它疾病。
与这些状况有关的葡萄糖长期过剩损害身体的血管并引起身体器官的衰弱和最终引起死亡。任何一种形式的糖尿病都是具有严重和有害的健康后果的疾病。如果不进行治疗，糖尿病可以引起视网膜变性和失明、肾和神经损伤，并且可以促进动脉粥样硬化。在极个别情况下，糖尿病可导致截肢和死亡。
对于许多没有及时得到治疗的美国人来说，有害的后果不仅仅是可能性，而且是痛苦的事实。根据CDC，每年有12,000-24,000名美国人由于糖尿病失明，并且约27,900人患有与该状况有关的肾衰竭。每年进行超过55,000例糖尿病相关的截肢术。与无糖尿病的患者相比，糖尿病患者的心脏病患病可能性为二到四倍，中风患病可能性为二到四倍，死于流感和肺炎并发症的可能性为三倍。
据CDC报导的其它糖尿病相关性状况包括神经系统疾病，其通常包括脚或手的感觉或疼痛削弱、胃中食物消化减慢、腕管综合征、和其它神经问题；牙周病，其是可以引起牙齿脱落的一种类型的牙龈疾病；妊娠并发症，包括婴儿的先天畸形和死亡；和其它并发症如糖尿病性酮酸中毒和高渗性非酮症昏迷。
医疗从业人员采取三个策略来治疗糖尿病。第一，减少葡萄糖吸收，其可以通过严格控制的饮食而实现。第二，减少肝脏的葡萄糖合成。第三，促进葡萄糖代谢。理想地，最有效的治疗能够利用I型糖尿病的所有治疗方法。然而，由胰腺产生胰岛素的缺乏使得I型糖尿病特别难以控制。治疗需要严格的方案，其通常包括仔细计算的饮食、有计划的身体活动、一天数次的家庭血糖检验、和每日多次的胰岛素注射。
药物在糖尿病的治疗中起到重要作用。药物如糖苷酶抑制剂(Glucobai)、淀粉酶、格列本脲、和烟酰胺是有效的控制药物。I型糖尿病的治疗起到维持血糖在接近正常水平的作用，并且可能需要家庭血糖检验和每日多次的胰岛素注射。
对于II型糖尿病患者，建议的治疗从饮食和锻炼开始。如果两种方法没能实现血糖水平得到控制，可以使用糖尿病处方药物。用于治疗II型糖尿病的最通常的处方药物类别为1)刺激胰岛素分泌的药物；和2)使细胞对胰岛素作用敏化的药物。药物通过阻断钾通道刺激胰岛素分泌。令人遗憾的是，这些药物的副作用可使人感觉不愉快和痛苦。副作用包括低血糖、腹痛、皮疹或发痒、体重增加、肾脏问题、疲劳、晕眩短暂发作、肿胀(gloating)和腹泻。除了与常规的口服药物有关的使人不愉快的副作用之外，这种药物有两个问题。一个是胰岛素响应钾通道阻断的突然涌出。理想地，胰岛素应该在进食之后当葡萄糖水平较高时分泌。然而，由药物刺激的胰岛素释放可能不在适当的时候发生或可能过度发生，引起血糖水平的较大降低或低血糖，其是具有神经病学副作用的危险状况。另一个问题是长期使用药物可能引起胰岛素颗粒退化，使得它们不得不更努力地工作。
各个公司已经在寻找通过诱导β细胞内的第二信使刺激胰岛素分泌的药物。这些第二信使在基因水平起作用，从而刺激胰岛素的产生和增强胰岛素从颗粒释放。其益处在于β细胞根据需要和特别是在进食后分泌胰岛素的改善的效能。一种感兴趣的第二信使为cAMP。
因此，提供安全的非处方制剂用于治疗糖尿病和增加或甚至代替现有的用于糖尿病的治疗和制剂是有利的。

发明内容
本发明通过采取措施以降低糖尿病或相关状况发展的可能性为患有糖尿病的人类提供安全和便利的机会，以及利用天然的制剂和治疗方法治疗现有的糖尿病状况的机会。
因此，本发明的一些实施方案提供用于治疗糖尿病和相关状况的类药营养品制剂。
本发明的一些实施方案提供包括一种或多种加工的檄树产品的类药营养品制剂，檄树产品在类药营养品制剂中作为活性组分。
本发明的一些实施方案平衡胰岛素的输出量，用于调节和维持适当的血糖水平。
另外，本发明的一些实施方案提供用于治疗糖尿病的各种方法和制剂，其包括给用各种形式的加工的檄树产品。
根据前述，和根据本文中具体和广泛描述的本发明，本发明的特征为类药营养品制剂，其被设计为用于治疗糖尿病及其相关状况和症状、以及用于使胰岛素输出量和随后的葡萄糖转移平衡和正常化、和用于将它们维持在适当的范围内。
类药营养品制剂或组合物包括一种或多种加工的檄树产品作为活性组分，加工的檄树产品得自印度桑树植物并且如本文中所述生产和具体实施。类药营养品也可包括其它组分，如食物或膳食补充剂、水、等等。
加工的檄树产品包括以下的一种加工的檄树提取物、檄树叶热水提取物、加工的檄树叶乙醇提取物、加工的檄树叶汽馏提取物、加工的檄树果汁(fruit juice)和果汁浓缩物、加工的檄树酱汁(puree juice)或酱汁浓缩物、加工的檄树膳食纤维、加工的檄树油或油提取物、和加工的檄树叶提取物。类药营养品制剂可以另外包括其它组分，如载体介质、水、其它果汁、等等；并且其形式可为液体、凝胶、胶囊、片剂、浓缩溶液、粉末、或任何其它类型的食品。另外，加工的檄树产品可具体为适于静脉注射或系统释放或给用的制剂形式。
本发明另外的特征在于将类药营养品制剂(更合适地说，无论是哪种具体形式的加工的檄树产品)给用或引入到哺乳动物(特别是人类)的身体中用于治疗和预防糖尿病及其相关状况以及通过使胰岛素输出量和葡萄糖转移正常化而降低糖尿病发病可能性的几种方法。
在一个示例性的实施方案中，本发明的特征在于治疗和预防糖尿病的方法。在另一个示例性的实施方案中，本发明的特征在于用于降低发病可能性或感染糖尿病可能性的方法。在另一个示例性的实施方案中，本发明的特征在于减少肝脏中葡萄糖合成的方法。在另一个示例性的实施方案中，本发明的特征在于促进葡萄糖代谢的方法。在另一个示例性的实施方案中，本发明的特征在于抑制消化道中葡萄糖吸收的方法。最后，在另一个示例性的实施方案中，本发明的特征在于改善全面的葡萄糖耐受的方法。
在以下说明和权利要求中阐述本发明的这些和其它特征和优点，或使本发明变得更加显而易见。可通过在权利要求中具体指出的手段和组合实现和获得所述特征和优点。此外，本发明的特征和优点可通过实践本发明进行了解，或如以下所述从说明书变得显而易见。
优选实施方案的详细说明本发明通过采取措施以降低糖尿病或相关状况发展的可能性为患有糖尿病的人类提供安全和便利的机会，以及利用天然的制剂和治疗方法治疗现有的糖尿病状况的机会。
将本发明的下列内容分成三个副标题组即“对檄树的一般讨论和用于制备加工的檄树产品的方法”、“给用的制剂和方法”、和“糖尿病的治疗”。使用副标题仅仅是为了读者的方便，不应理解为任何限制。
应该容易地理解，可以将本文种总体说明的本发明元素以广泛不同的形式进行安排和设计。因此，下面对本发明体系和方法的实施方案的更详细描述不是为了限制本发明所要求的范围，而仅仅代表本发明目前的优选实施方案。
1.对檄树的一般讨论和用于制备加工的檄树产物的方法印度桑树或诺丽植物的学名为Morinda Cihifolia L.(檄树)，是高达10m的灌木或小树。叶对生，椭圆形或卵圆形。小白花被包含在肉质的球形头状花序中。果实巨大，肉质，卵形。成熟时，为乳白色并可食用，但是具有邪杂味以及臭味。该植物土生于东南亚并且在早期传播到从印度到东波利尼西亚的广泛地区。它在野外随意生长，并且已经可以培养在种植园中并且可在小片土地上小规模的单独生长。檄树花朵小，白色，3到5个裂片，管状，芳香并且约1.25cm长。花朵发育成由许多融合成卵形，椭圆或者圆块状体的小核果组成的复合果，蜡状，白色或者浅绿色-白色浅黄色半透明的外壳。果实在其表面有“眼儿”类似于马铃薯。果实多汁，味苦，暗-黄色或者浅黄色-白色并且含大量红-褐色，硬的长方形-三角形的有翼2-室果核，每个含四颗种子。
完全成熟的果实具有类似腐败乳酪的明显臭味。虽然一些国家的人将果实作为食物食用，檄树植物最普遍的应用是作为红以及黄色染料来源。近来，已经有人开始对檄树植物的营养以及健康价值感兴趣，下面将进一步进行描述。
因为檄树果实对所有实际目的是不可食用的，所以为了使其美味以供人消费，并将其包括在用于预防、抑制和/或治疗乳腺癌的类药营养品中，必须将果实加工。经加工的檄树果汁的制备可以通过从成熟的檄树果实的果汁和果肉中分离种子和果皮；从果汁过滤掉果肉；和将果汁包装进行。或者，不将果汁包装起来，而是立即将果汁作为组分包括在另一种食品中，进行冷冻或巴氏灭菌。在某些实施方案中，可将果汁和果肉做成泥，成为均匀掺混物，用于与其它成分混合。其它方法包括将果实和果汁冷冻干燥。可在生产最终的果汁产品过程中将果实和果汁重新组构。还有的其它方法包括在被撕捏前将果实和果汁风干。
本发明具体地利用得自檄树植物叶的提取物，但是还考虑了使用果汁、果泥、和得自檄树植物的油。在目前优选的生产檄树果汁的方法中，果实通过人工或机械设备进行挑选。果实可以在其直径最小为一英寸(2-3cm)和最大12英寸(24-36cm)时收获。优选果实具有从深绿色到黄绿色直到白色的颜色，以及中间颜色。在收获之后和进行任何加工前对果实进行充分清洗。
使果实熟化或老化0到14天，大多数果实可以保持2到3天。通过将果实置于设备上使其不接触地面而使果实熟化或老化。优选在老化过程中用织物或网状材料覆盖，但是也可以不用覆盖而进行老化。当准备好进一步加工时，果实为浅色的，为浅绿色、浅黄色、白色或半透明的颜色。检查果实是否损坏、颜色太绿和坚硬。从合格的果实中分出变质和较硬的不合格果实。
优选将经过熟化和老化的果实放在塑料制成的容器中用于进一步加工和运输。老化果实的容器可保持0到30天。大多数果实容器在加工前保持7到14天。在进一步加工前，可选择性地将容器储存在冷却条件下。将果实从储存容器中拆包并通过手动或机械分离器进行加工。从果汁和果肉分离种子和果皮。
可将果汁和果肉包装在容器中，用于储存和运输。或者，可以立即将果汁和果肉加工为最终的果汁产品。容器可以在冷却、冷冻、或室温条件下储存。
优选将檄树果汁和果泥混合为均匀的掺混物，然后将它们与其它成分混合，其它成分如调味剂、甜味剂、营养成分、植物、和着色剂。优选将最终的果汁产品加热并在最低181(83℃)到最高212(100℃)下进行巴氏灭菌。
生产的另一个产品为檄树果泥和酱汁，都可为浓缩物或稀释的形式。果泥基本上是与种子分离的果肉，并且与本文中所述的果汁产品不同。
将每种产品填充并密封到可经受加工温度的塑料、玻璃、或其它适合材料的最终容器中。将容器维持在填装温度，或可迅速地冷却然后置于运输容器中。优选包扎运输容器的材料和方式为使得可以维持或控制最终容器中产品的温度。
可通过使用过滤设备从果汁分离果肉而进一步加工果汁和果肉。优选过滤设备包括但不限于离心倾析器、规格为0.01微米到最大2000微米、更优选小于500微米的网状过滤器、压滤机、反渗透过滤，和任何其它的标准市售过滤装置。优选操作的过滤压力为0.1psig到最大约1000psig。优选流速为0.1g.p.m.到最大1000g.p.m.，更优选为5到50g.p.m.。将湿果肉洗涤和过滤至少一次到最多10次，以从果肉除去任何果汁。湿果肉的纤维含量通常为10到40重量％。优选湿果肉在最低18(83℃)的温度下进行巴氏灭菌，然后包装在桶中用于进一步加工或制成高纤维产品。
干燥可进一步加工湿浆。干燥的方法可包括冷冻干燥、转鼓式干燥、盘式干燥、晒干、和喷雾干燥。干燥的檄树果肉可包括0.1到15重量％、更优选为5到10重量％的含水量。优选干燥的浆状物具有0.1到30重量％、更优选为5到15重量％的纤维含量。
高纤维产品可包括湿或干的檄树果肉、补充的纤维组分、水、甜味剂、调味剂、着色剂、和/或营养成分。补充的纤维组分可包括基于植物的纤维产品，市售的或私下开发的。一些代表性的纤维产品的例子为瓜尔胶、阿拉伯树胶、大豆蛋白纤维、燕麦纤维、豌豆纤维、无花果纤维(fig fiber)、桔浆液囊、羟甲基纤维素、纤维素、海草、食物级木材或木浆、半纤维素等等。其它补充的纤维组分可来源于谷物或谷物产品。这些其它纤维原材料的浓度典型地为0到最多30重量％，更优选为10到30重量％。
代表性的甜味剂可包括但不限于来源于谷物、糖用甜菜、甘蔗、马铃薯、木薯淀粉、或可以化学或酶促转化为结晶性糖块、糖粉、和/或糖浆的其它含淀粉的来源的天然的糖。此外，甜味剂可以包括人造的或高强度的甜味剂，其中一些为阿司帕坦、三氯半乳蔗糖、stevia、糖精等。甜味剂的浓度可为制剂的0到50重量％，更优选为约1到5重量％。
代表性的调味剂可包括但不限于人造的和/或天然的调味剂或有助于适口性的组分。调味剂的浓度可为例如制剂的0到最多15重量％。着色剂可包括食物级人造或天然的着色剂，其浓度范围为制剂的0到最多10重量％。
代表性的营养成分可包括浓度为0到最多10重量％的维生素、矿物质、微量元素、药草、植物提取物、生体活性的化学制品和化合物。可以加入到纤维组合物中的维生素的例子包括但不限于族维生素A、B1到B12、C、D、E、叶酸、泛酸、生物素等等。可以加入到纤维组合物中的矿物质和微量元素的例子包括但不限于钙、铬、铜、钴、硼、镁、铁、硒、锰、钼、钾、碘、锌、磷、等等。药草和植物提取物包括但不限于紫苜蓿草、蜂花粉、小球藻粉末、Dong Quai粉末、Ecchinacea根、Gingko Biloba提取物、Horsetail药草、印度桑树、Shitake蘑菇、螺旋藻海草、葡萄籽提取物等等。代表性的生体活性化学制品可包括但不限于咖啡因、麻黄碱、L-卡尼汀、肌酸、番茄红素等等。
果汁和果肉可使用多种方法干燥。可在干燥之前将果汁和果肉混合物巴氏杀菌或酶促处理。酶促处理可以从将产品加热到75到135的温度开始。然后将其用单独的酶或酶的组合处理。这些酶包括但不限于淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、纤维素酶、菠萝蛋白酶等等。果汁和果肉也可与其它组分一起干燥，如上述关于高纤维产品所述的那些。干燥的果汁和果肉的典型的营养分布为1到20％的水、0.到15％的蛋白质、0.1到20％的纤维、和维生素和矿物含量。
优选将过滤的果汁与洗涤湿果肉的水混合在一起。可将过滤的果汁真空蒸发到40到70的白利糖度和0.1到80％的水分，更优选25到75％的水分。得到的浓缩檄树果汁可经过或不经巴氏杀菌。例如，在其中含糖量或水分活性充分低以预防微生物生长的情况中，果汁可不经巴氏杀菌。将其包装用于储存、运输和/或进一步加工。
加工的檄树产品也可作为由果泥产生的膳食纤维形式存在。另外，加工的檄树产品也可作为油的形式存在，如油提取物。檄树油典型地包括几种不同的脂肪酸的甘油三酯的混合物，如棕榈酸、硬脂酸、油酸、和亚油脂肪酸、和以更少量存在的其它脂肪酸。另外，优选油包括抗氧化剂，以抑制油的酸败。优选使用常规的食品级抗氧化剂。
檄树植物富含天然成分。已经发现的那些成分包括得自叶的丙氨酸、葸醌、精氨酸、抗坏血酸、天冬甜素、钙、β-胡萝卜素、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、糖苷、组氨酸、铁、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、烟酸、苯丙氨酸、磷、脯氨酸、树脂、核黄素、丝氨酸、β-谷甾醇、硫胺、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、熊果酸、和缬氨酸；得自花的金合欢素-7-o-β-d(+)-吡喃葡萄糖苷、5，7-二甲基芹甙元-4′-o-β-d(+)-吡喃半乳糖苷、和6，8-二甲氧基-3-甲基蒽醌-1-o-β-鼠李糖基-吡喃葡萄糖苷；得自果实的乙酸、车叶草甙、丁酸、苯甲酸、苄醇、1-丁醇、辛酸、癸酸、(E)-6-十二烯酸-γ-内酯、(Z，Z，Z)-8，11，14-二十碳三烯酸、反油酸、癸酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、棕榈酸乙酯、(Z)-6-(乙硫基甲基)苯、丁子香酚、葡萄糖、庚酸、2-庚酮、己醛、己酰胺、已二酸、己酸、正已醇、3-羟基-2-丁酮、月桂酸、苧烯、亚油酸、2-甲基丁酸、3-甲基-2-丁烯-1-醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、癸酸甲酯、反油酸甲酯、己酸甲酯、3-甲硫基丙酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、棕榈酸甲酯、2-甲基丙酸、3-甲硫基丙酸、肉豆蔻酸、壬酸、辛酸、油酸、棕榈酸、钾、7-羟基-6-甲氧基香豆素、十一烷酸、(Z，Z)-2，5-十一烷二烯-1-醇、和vomifol；得自根部的蒽醌、车叶草甙(rubichloric acid)、虎刺素、葡萄糖苷、二羟甲基蒽醌、松烯油(morindine)、桑酮、黏液质、nor-damnacanthal、茜根定、茜根定一甲基醚、树脂、柚木醌二酚、甾醇、和三羟甲基葸醌一甲基醚；得自根皮的茜素、chlororubin、葡萄糖苷(戊糖、己糖)、二羟甲基葸醌(morindadiol)、morindanigrine、morindine、桑酮、树脂状物质、茜根定一甲基醚、和柚木醌二酚；得自木材的没食子蒽醌-2，3-二甲基醚；得自组织培养的虎刺素、光泽汀、光泽汀-3-樱草苷、和桑酮-6-β-樱草甙；得自植物的茜素、茜素-α-甲基醚、蒽醌、车叶草甙、己酸、二羟甲基蒽醌、桑酮、morindogenin、辛酸、熊果酸。
最近，如提及的，已经发现了使用包含檄树的产品产生的许多健康益处。檄树的一个益处在于其分离和产生赛诺宁(Xeronine)的能力，赛诺宁为在体内有生理学活性的相对小的生物碱。赛诺宁存在于植物、动物和微生物的几乎所有的健康细胞中。虽然檄树含有微量的游离的赛诺宁，但是其包含相当大量的赛诺宁前体，称为普赛诺宁(Proxeronie)。另外，檄树包含用于从普赛诺宁释放赛诺宁的酶赛洛宁转化酶(Proxeronase)的非活性形式。the University of Hawaii的R.M.Heinicke的标题为“The Pharmacologically Active Ingredient of Noni”的论文指出，由于普赛诺宁和赛洛宁转化酶的砌块，使得檄树为“用于分离赛诺宁的最好的原料”。这些砌块帮助在身体内分离和产生赛诺宁。必需营养素赛诺宁有四种作用。
第一，赛诺宁用于活化在小肠中发现的静止状态的酶。这些酶对于有效的消化、平静神经和全面的身体和情绪活力是至关重要的。
第二，赛诺宁保护和保持蛋白质分子的形状和柔软度，使得它们可穿过细胞壁并用于形成健康组织。没有这些营养素进入细胞，细胞不能有效地进行其工作。没有普赛诺宁产生赛诺宁，则我们的细胞患病，随后我们的身体也患病。
第三，赛诺宁帮助扩大细胞的膜孔。这种扩大可使更大的肽链(氨基酸或蛋白质)被吸收进入细胞。如果这些链没有被利用，则它们变为废物。
第四，由普赛诺宁制成的赛诺宁帮助扩大孔隙，以使得更好地吸收营养素。
每种组织都具有含蛋白质的细胞，所述蛋白质具有用于吸收赛诺宁的受体部位。这些蛋白质的某一些为惰性形式的酶，其需要被吸收的赛诺宁而具有活性。因此，赛诺宁通过将身体的胶原酶原系统转化为特异性蛋白酶，迅速和安全地从皮肤除去死组织。其它蛋白质在与赛诺宁反应之后变成潜在的激素受体部位。因此，檄树使人感觉良好的作用可能是由于赛诺宁将某些脑受体蛋白质转化为用于吸收内啡肽(幸福激素，well being hormone)的活性部位而引起的。其它蛋白质形成通过肠、血管和其它身体器官的膜的孔。在这些蛋白质上吸收赛诺宁改变孔的形状，并从而影响分子通过膜。
由于檄树的多种益处，已知檄树在患有癌症、关节炎、头痛、消化不良、恶性肿瘤、骨折、高血压、糖尿病、疼痛、感染、哮喘、牙痛、生理缺陷(blemishes)、免疫系统衰退、及其它病症的个体中提供许多有益(anecdotal)作用。
包含檄树的组合物可为适合于口服使用的形式，例如作为片剂、或锭剂、水或油悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域中已知用于生产檄树组合物的任何方法制备，并且这种组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂包含与适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂混合的檄树。这些赋形剂可为例如惰性的稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘合剂、和润滑剂。片剂可为未被包衣的，或者可通过已知的技术将它们包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
水悬浮液包含与适于生产水悬浮液的赋形剂混合的檄树。这种赋形剂为助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七缩乙二醇-氧基十六烷醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
在另一个示例性的实施方案中，在优选的实施方案中，加工的檄树产品可包括得自印度桑树植物叶的提取物，其形式为加工的檄树叶热水提取物、加工的檄树叶乙醇提取物、和加工的檄树叶汽馏提取物。用于得到这些加工的檄树叶提取物的每一种的方法在以下更详细描述。
有利地，本发明提供使用基于檄树的制剂治疗糖尿病而没有显著的引起不希望的副作用的倾向的方法。
2.给用的制剂和方法本发明的特征在于独特的制剂和给用该制剂以治疗糖尿病的方法，更精确地说是糖尿病的预治疗(advances treatment)，通过提供用得自印度桑树植物的一种或多种加工的檄树产品配制的类药营养品组合物或治疗剂治疗糖尿病。将檄树产品结合在适于体内治疗患者的不同载体或类药营养品组合物中。例如，类药营养品制剂可以口服摄食、通过静脉内注射或进食系统引入、或以其它适当的和定向的方式使之内在化。
本发明的类药营养品组合物包括以0.01到100重量％、优选0.01到95重量％存在的一种或多种加工的檄树产品。以下提供制剂的几个示例性的实施方案。然而，这些只是用于示例性的，本领域技术人员应该认识到包括加工的檄树产品的其它制剂或组合物。
加工的檄树产品为活性组分或包含一种或多种活性组分如槲皮素和芦丁和其它成分，用于治疗和减轻现有的糖尿病，以及降低将来发展成糖尿病的可能性。可使用本领域中任何已知的方法用不同的醇或醇系溶液将活性组分提取出来，如甲醇、乙醇、和乙酸乙酯、和其它醇系衍生物。活性组分槲皮素和芦丁以制剂或组合物总量的0.01-10重量％的量存在。也可将这些量浓缩为其中它们以10到100％的量存在的更有效的浓度。
包括檄树的类药营养品组合物可以使用本领域中任何已知的装置制备。另外，因为类药营养品组合物很可能进行口服摄入，根据所示，其可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、和其它药用试剂的试剂。
本发明另外的特征在于对哺乳动物给用类药营养品组合物用于治疗和减轻糖尿病和用于帮助预防或降低将来患糖尿病的可能性的方法。用于给用类药营养品的方法、或用于治疗糖尿病的方法包括以下步骤(a)配制类药营养品组合物，其部分地包括以约0.01到95重量％的量存在的加工的檄树产品部分，其中组合物还包括载体，如水或纯净水、和其它天然或人工组分；(b)将类药营养品组合物引入到体内，使得加工的檄树产品充分内在化；(c)根据需要重复上述步骤，为患者的身体提供有效量的加工的檄树产品以积极地影响几种糖尿病相关状况。具体地，加工的檄树产品起到抑制葡萄糖吸收、降低血糖水平、平衡胰岛素输出量和葡萄糖转移、促进葡萄糖代谢、和全面地增加身体对葡萄糖的耐受性的作用。
将类药营养品组合物引入到体内的步骤包括口服摄食组合物。口服摄食类药营养品意思指可将类药营养品组合物配制为液体、凝胶、固体、或允许组合物在体内被迅速消化和富集的其它类型。需要重点指出的是，给用类药营养品组合物的步骤应该以有效的方式进行，使得类药营养品组合物特别是加工的檄树产品的最大浓度实现内在化并被吸收到患者体内。对于起作用的类药营养品组合物，其必须充分地内在化。一旦充分地内在化，然后其可开始起作用以治疗糖尿病及其相关状况或症状，和用于降低将来被确诊患有糖尿病的可能性。具体地，一旦内在化，檄树产品可以起作用以平衡胰岛素输出量和葡萄糖转移，减少葡萄糖合成，促进体内的葡萄糖代谢，抑制葡萄糖吸收，和改善葡萄糖耐受。在一个实施方案中，类药营养品组合物以每日每二小时、或每日至少两次的1茶匙到2盎司，并且优选2盎司的类药营养品组合物。此外，类药营养品组合物空腹服用，其是指在进食任何食物或饮料之前至少二小时的时间。其后，类药营养品组合物充分地被吸收到身体的组织中。当然，本领域技术人员应该理解，组合物的量和使用频率可以随不同的个体而变化。
另外，给用类药营养品组合物的步骤可包括使用静脉内泵将组合物注射到体内。这种技术的优点在于其允许组合物在其最有效发挥作用的区域或在提供最大浓度的类药营养品组合物的区域局部化。
通过使葡萄糖胰岛素活性和水平正常化而治疗糖尿病源于加工的檄树产品、和/或得自其中的活性组分(即，槲皮素、芦丁、赛洛宁、和赛洛宁-普赛诺宁和普赛诺宁的砌块)对身体的影响。
下表说明或表示本发明考虑的一些优选的类药营养品的制剂或组合物。需要指出的是，这些制剂只是用作示例性的实施方案，而不能将看作是任何方式的限制。
制剂一组分重量％檄树叶热水提取物0.1-80％水20-99.9％制剂二组分 重量％檄树叶乙醇提取物0.1-100％制剂三组分重量％檄树叶汽馏提取物0.1-100％制剂四组分重量％檄树果汁或酱汁 90-99.9％檄树叶水提取物 0.1-10％制剂五组分重量％檄树果汁或酱汁 90-99.9％檄树叶乙醇提取物0.1-10％制剂六组分重量％檄树果汁或酱汁 90-99.9％檄树叶汽馏提取物0.1-10％
制剂七组分重量％檄树叶提取物(水、乙醇、或汽馏) 0.1-10％檄树果汁或酱汁或果实/酱汁浓缩物90-99.9％膳食补充剂或食品 90-99.9％制剂八组分 重量％檄树酱汁或果汁 100％制剂九组分 重量％檄树果汁 85-99.99％水0.1-15％制剂十组分 重量％檄树果汁 85-99.99％非基于檄树的果汁 0.1-15％制剂十一组分 重量％檄树果汁 50-90％水 0.1-50％非基于檄树的果汁 0.1-30％制剂十二组分 重量％檄树酱汁 85-99.9％水 0.1-15％
制剂十三组分 重量％檄树酱汁 85-99.9％非基于檄树的果汁 0.1-15％制剂十四组分 重量％檄树酱汁 50-90％水 0.1-50％非基于檄树的果汁 0.1-30％制剂十五组分 重量％檄树膳食纤维 0.1-30％水 1-99.9％非基于檄树的果汁 1-99.9％制剂十六组分 重量％檄树膳食纤维 0.1-30％水 1-99.9％檄树果汁或酱汁 1-99.9％制剂十七组分 重量％檄树酱汁浓缩物或果汁浓缩物 100％
制剂十八组分 重量％檄树果汁浓缩物或酱汁浓缩物 85-99.99％水0.1-15％3.糖尿病的治疗如所述，糖尿病由高血糖水平产生，所述高血糖水平由胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷、或其两者产生。其特征在于葡萄糖的正常胰岛素相关性利用的进行性破坏。为了适当地运行，身体对葡萄糖的应用必须包括从胰腺平衡性地输出胰岛素，用于有效地将葡萄糖转运到其它器官和组织用于储存。任何胰岛素失调或敏感性丧失都可以引起葡萄糖的慢性过剩，引起糖尿病。根据本发明，包括一种或多种加工的檄树产品以及如果需要的其它组分的类药营养品制剂的内在化用于通过使葡萄糖和胰岛素水平和它们在体内的活性正常化而治疗糖尿病。
在示例性的实施方案或方法中，如上所述，患有糖尿病的人或期望预防糖尿病发作的人在早晨空腹服用至少一盎司、在晚上即将就寝之前空腹服用至少一盎司的包括制剂1-18中之一的组分的类药营养品制剂。
在另一个示例性的方法中，如上所述，患有糖尿病的人或期望预防糖尿病发作的人在早晨空腹服用至少一盎司、和在晚上即将就寝之前空腹服用至少一盎司的如制剂七中指明的类药营养品制剂。在一个实施例中，其不以任何方式成为限制，有益的檄树被加工成为由犹他州的奥勒姆(Orem)的Morinda，Incorporated生产的TAHITIAN NONI果汁。
本发明考虑了使用前述指明的每种制剂治疗糖尿病的其它类似方法(即，本发明考虑的任何上述或其它制剂都可以在上述示例性的方法中代替制剂七使用)。例如，可以将指明的组分的任一种以任何有效的组合和任何有效的浓度结合在本文中所述的类药营养品制剂中。另外，可使用本领域中任何已知的方法将本文所述的和固有提供的类药营养品制剂引入到身体中，如口服、静脉内、透皮、和全身地。
本发明另外的特征在于与类药营养品制剂同时服用糖尿病药物，如处方药物。用于治疗糖尿病的药物为本领域技术人员公知的，因此在本文中没有具体地列举。
服用或给用包括本文中教导和描述的各种形式的加工的檄树产品通过增加或增强糖尿病药物的效力、以及提供与患者从类药营养品制剂直接得到的相同的益处和优点而增强患者病情减轻的可能性。
服用本文教导的各种形式的加工的檄树产品增加医生开出的糖尿病处方药物的效力。本文所述的加工的檄树产品在对抗负责药物分解或代谢的细胞色素酶非常活跃。因而，本发明的加工的檄树产品通过抑制细胞色素酶的药物分解功能而阻止或显著减少糖尿病药物的分解或代谢。结果，糖尿病药物可在体内更久停留，这当然使得它们更有效。
已经证明加工的檄树产品在治疗所有类型的糖尿病中都有效，包括I型、II型、和III型糖尿病。然而，发现本发明对抗II型糖尿病最有效。
因为糖尿病与许多因素关联，本发明的包括一种或多种加工的檄树产品的类药营养品被认为有效降低这些因素促进糖尿病患病的可能性。此外，加工的檄树产品通过针对这些因素而有效治疗先前存在的糖尿病状况。根据许多的这些影响因素或诱因，因此，本发明的特征在于平衡胰岛素输出量和葡萄糖转移的方法、减少肝脏中葡萄糖合成的方法、加速哺乳动物体内葡萄糖代谢的方法、抑制哺乳动物的特别是消化道中的葡萄糖吸收的方法、和改善哺乳动物体内葡萄糖耐受的方法。这些方法中的每一种都包括对患者以安全的、预定的频率(如，空腹每日两次)给用安全的、预定量(如至少一茶匙和优选二盎司)的类药营养品制剂，并且持续安全的、预定的时间段(如，每日)，其中类药营养品制剂包括一种或多种以上述说明的重量百分数存在的加工的檄树产品。
在一个优选实施方案中，加工的檄树产品包括根据本文所述方法得到的加工的檄树叶热水、乙醇、或汽馏提取物之一。类药营养品制剂可包括选自以下的其它组分其它食品或食品增补剂、膳食补充剂、和/或调味剂。类药营养品制剂可为任何形式，包括液体、凝胶、胶囊、和/或菱形剂。
以下实施例描述和介绍檄树对先前存在的糖尿病状况的作用、以及檄树对抗糖尿病发作或糖尿病患病的预防性作用。这些实施例不以任何方式限制本发明，而只是用于说明檄树对糖尿病的有利的、有益的、和治疗意义的作用。本发明的其它非限制性实施例描述如下。
实施例一在本实施例中，经历和确诊患有II型糖尿病的患者期望用非处方的OTC治疗剂或制剂治疗该疾病。为了治疗糖尿病，个体被给予指明的处方量的类药营养品组合物用于口服，其中类药营养品包括以0.1到50重量％的量存在的加工的檄树提取物，其选自叶的热水提取物、叶的乙醇提取物、或叶的汽馏提取物，类药营养品制剂的其余部分为水或其它果汁，其它果汁选自加工的檄树果实、或加工的檄树酱汁、葡萄汁、蔬菜汁、苹果汁、越桔果汁、或菠萝汁。类药营养品以安全的、预定的量给用，即至少一盎司；并且以安全的、预定的次数间歇地给用，即每日两次；持续安全的、预定的时间，即每日。类药营养品制剂的给用有效地起到使胰岛素的产生正常化、增加葡萄糖代谢、抑制葡萄糖吸收、和减少肝脏中葡萄糖合成的作用。基于檄树的类药营养品由患者空腹服用。
实施例二在实际的实施例中，检验加工的檄树产品的医药益处。使用具有链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型研究加工的檄树叶的热水和醇提取物。从檄树叶收获檄树叶提取物，将其冷冻、解冻、干燥、和斩碎，其中使用热的去离子蒸馏水形成提取物。首先试验提取物的急性毒性，发现其为阴性的。
大鼠模型的选择基于以下原因在非胰岛素依赖型糖尿病患者中表现的高血糖与胰腺胰岛素的分泌紊乱、和/或肝脏中葡萄糖产生的减少和/或在身体的肌肉、脂肪组织和其它组织中外周组织的葡萄糖吸收的胰岛素反应不力(intinuation)有关。
已知檄树产品有效地为患有II型糖尿病的人提供治疗作用，这个实施例的结果表明，服用檄树叶提取物没有毒性作用。结果还显示，在动物中没有发现毒性的证据。在试验过程中没有动物死亡，并且观察到任何动物都没有行为变化。另外，没有细胞摄物作用的迹象，与对照组相比，在试验组中没有显著的体重增加，并且内部器官没有观察到异常。基于上述结果，看起来檄树叶提取物对患有链脲霉素诱导的糖尿病的动物没有毒性。
实施例三在本文中提出了得自印度桑树植物的叶的不同药用效能，特别是改善糖尿病的效力。在本试验中，设计用于使用禁食-时间糖水平作为标识物进行不同的檄树叶提取物的抗糖尿病作用的对比研究。
第一，将冷冻的檄树叶解冻并在室温斩碎为小片。加入是斩碎叶子的五倍量的蒸馏水并进行热水提取一小时。然后通过离心除去溶液中的固体并将得到的上清液冷冻干燥，作为加工的檄树叶热水提取物。
第二，将冷冻的檄树叶解冻并在室温斩碎为小片。加入是斩碎叶子的五倍量的乙醇并在40℃搅拌，进行提取一小时。在除去固体物质之后，在减压下除去乙醇(旋转蒸发器)。使用玻璃纤维过滤器除去产生的固体。将得到的上清液冻干，作为加工的檄树叶乙醇提取物。
第三，将冷冻的檄树叶解冻并在室温度斩碎为小片。使用亚临界汽馏装置对斩碎的叶子进行汽馏。然后通过离心除去溶液中的固体并将得到的上清液冻干，作为加工的檄树叶汽馏提取物。在本文中没有具体列举的其它方法或操作可用于提取出在加工的檄树叶提取物中发现的活性组分，这对本领域技术人员来说显而易见的。因此，本文具体叙述的方法和操作不以任何方式限制本发明。
关于喂养方法，使用Wistar型五周龄雄性大鼠(重量100±10g)，每组五只。将大鼠在25℃的室温、50％湿度和12小时的照明-黑暗循环(8:00～20:00)的条件下喂养。为了将加工的檄树叶提取物引入到大鼠体内，通过将上述冷冻干燥的材料加入到大鼠的饮用水中使得材料以0、15、30、60、150、和300mg/kg体重/天对大鼠给用上述的冷冻干燥的材料。动物可无自由获取饮用水。
关于试验，将链脲菌素(STZ)溶于0.1M柠檬酸缓冲液(pH4)中形成35mg/kg重量溶液，并且立即将溶液注射到腹腔中。三周以后，在证实血糖水平充分高之后，给用试验材料。每周从动物取得血液并使用常规方法得到血清。使用Determiner GL-E测量血糖水平。
测定血糖水平随经过的时间的变化。基于得到的结果，测定每种加工的檄树叶提取物都对II型糖尿病有显著效果。
当将每种檄树叶提取物对STZ诱导的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)口服给用时，血糖水平下降。在加工的檄树叶乙醇提取物中的下降速率最高，随后是加工的檄树叶汽馏提取物和加工的檄树叶热水提取物。然而，发现在加工的檄树叶乙醇提取物和加工的檄树叶汽馏提取物之间没有显著差异。此外，血糖水平下降速率随给用量成比例地增加，但是当给用量高于160mg/kg体重/天时发现没有显著效力。与没有给用该材料的组相比，在以300mg/kg体重/天给用加工的檄树叶乙醇提取物的组中在第四周内血糖水平下降速率为约12％。同样地，以300mg/kg体重/天给用加工的檄树叶汽馏提取物的组的下降速率为约11％，以300mg/kg体重/天给用加工的檄树叶热水提取物的组的下降速率为约7％。
从上述结果推断，在口服给用时，加工的檄树叶提取物具有在某种程度上控制由STZ诱导的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)引起的血糖水平升高的效力。近年来，更多的人表明对STZ诱导的实验性糖尿病模型的看法，虽然原则上其为I型模型，但是其可用作II型模型，特别是在快速筛选应用中。因此，决定在本试验中使用STZ诱导的糖尿病模型。
因为在初步葡萄糖负荷试验中发现加工的檄树叶提取物具有阻断葡萄糖吸收的倾向，认为檄树的抗糖尿病作用是控制葡萄糖吸收。然而，因为STZ诱导的实验性糖尿病模型小鼠与胰岛素依赖性的I型糖尿病相似，有必要使用KKAy小鼠(天然的II型糖尿病模型小鼠)进行进一步的研究以仔细研究血糖水平、血红蛋白、A1C、GLUT-4受体状况和胰岛素抵抗。
实施例四在另一个实际的实施例中，进行实验以研究檄树提取物对非胰岛素依赖型糖尿病(II型)的影响。在这些实验中，为志愿者给用包含加工的檄树叶提取物(如上所述的热水、醇、或汽馏提取物)的食物样品。选择目前正接受II型糖尿病治疗的志愿者。主体为四十几岁到五十几岁的男性和女性，将他们随机分组。组织了使用加工的檄树叶提取物的总共两个试验食物组。
在一组中，将0.1克的檄树叶提取物混合在食物样品中。在另一组中，将0.2克的檄树叶提取物混合在食物样品中，在第三组中，将0.75克的叶提取物混合在食品物质中。在第四组中，通过混合0.75克除去TS提取物之后的檄树叶提取物制备食品物质。每个食品组分配给三名患者。
将包含以粉末形式混合的2克檄树叶提取物的小包分层包装并且密封在铝包装中。在医生的指导下将包装给予志愿者。如果患者目前正在使用药物，则要求医生告知志愿者禁止服用药物格列本脲。禁止使用糖苷酶抑制剂(如Glucobai)。
要求每名志愿者每日两次在进食过程中接受茶样物质的食物。指导患者用约150ml热水将一个包封物溶解。测量每名志愿者的血糖值至少两次。患者的血糖水平在早晨7:00到8:00点测量，使用ArclyFactory KK.生产的glucogye GT 1614测量。
研究结果表明，与空腹时血糖值相比，检测发现没有TS提取物的组有约4％的下降。在加入TS提取物时检测到血糖值有约23％的下降。这些结果表明，加工的檄树叶提取物提供对抗糖尿病的显著的和有效的治疗，以及对抗该疾病患病的显著的和有效的抑制。
本发明可以体现为其它具体形式而不脱离其必要特征的精神实质。所述实施方案在任何方面考虑都只是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围由权利要求表示，而不是说明书。在权利要求等价物的含义和范围内的所有的变化都被包括在其范围内。
实施例五试验了檄树产品，特别是在TAHITIAN NONI商标下销售的檄树果汁，并且发现其对II型糖尿病患者有帮助。进一步的试验和研究显示，檄树果汁的摄取通过至少两种机制增强胰岛素的生理学释放。已经发现在檄树果汁中的组分抑制磷酸二酯酶3(PDE3)时发生增强这种释放的机制，磷酸二酯酶3为迅速降解cAMP的酶。虽然这没有直接增加产生的胰岛素，但是其保护cAMP，使得可产生更多的胰岛素。第二个机制在当各种形式的檄树如干燥的檄树浓缩物形式结合于起刺激物作用的嘌呤能P2Y受体时发生。
通过抑制PDE3和结合P2Y受体以刺激cAMP的产生，可获得的胰岛素的量增加。随着时间的逝去，胰腺得到治愈并且能够进行更多的生产。通过在进食过程中和进食之后按时摄取檄树产品以产生胰岛素的这种释放，胰岛素的增加得以缓冲并且更接近模仿天然胰岛素的分泌。
实施例六在进行的其它实验中，檄树果汁和檄树果汁浓缩物表现出体外蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制作用。PTP1B在胰岛素信号转导途径中为胰岛素的负调节物。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(“PTP1B”)已经牵涉作为胰岛素作用的负调节物和作为胰岛素耐受型和非胰岛素依赖型糖尿病发病机理中可能的介质。已经提出将抑制这种酶和预防胰岛素受体负调节作为治疗II型糖尿病的目标。
在实验中，1％的檄树果汁抑制PTP1B活性达23％，5％的檄树果汁抑制PTP1B活性达69％。1％的浓缩檄树果汁抑制PTP1B活性达46％，5％的浓缩檄树果汁抑制PTP1B活性达108％。表1总结了得自这些实验的结果。
表1得自酶抑制试验的结果样品浓度抑制％MCJ1％ PTP1B的23％抑制MCJ5％ PTP1B的69％抑制MCJ浓缩物 1％ PTP1B的46％抑制MCJ浓缩物 5％ PTP1B的108％抑制关键字MCJ＝檄树果汁MCJ浓缩物＝檄树果汁浓缩物实施例七进行实验以检验檄树产品对醛糖还原酶的作用。醛糖还原酶是在糖尿病患者的眼睛(晶状体)中高度表达的酶。醛糖还原酶的高度表达可以引起失明。通过采用DL-甘油醛作为底物实现醛糖还原酶活性的定量。DL-甘油醛与NADPH反应形成NADP+。使用分光光度计将NADPH水平定量。从大鼠的晶状体分离醛糖还原酶。使用斛皮素作为参考化合物。用于该研究的方法改编自科技文献，以使可靠性和重现性最大化。运行参考标准作为每个试验的不可分割的部分，以保证得到的结果的有效性。在以下表中以用于评价的IC值的效价的等级次序表示有显著性结果。在整个报告中，生化试验结果表示为特异性结合或活性的抑制％。所有的其它结果根据该试验定量方法表示。对于初级试验，在总结中只表示出通过试验标准判断的具有显著应答的最低浓度。在适当时，表示具有满足显著性标准的最低剂量/浓度的第二试验结果，或者，如果为非活性的，表示不满足显著性标准的最高剂量/浓度。在进行的实验中，1％的浓缩檄树果汁产生酶活性的122％抑制，5％的浓缩檄树溶液产生酶活性的135％抑制。在下列的初级试验中表示显著性应答(50％抑制或生化试验的刺激)
表2初级试验结果

表3抑制％

表4酶试验的方法

表5参考化合物试验

在不背离本发明精神或基本特性的情况下，可以以其它具体形式实施本发明。所述实施方案应被完全认为仅仅是说明性和非限制性的。因此，本发明的范围由权利要求书而非前面的描述表明。来自与权利要求书等同意义和范围内的所有变化均被包括在它们的范围内。
权利要求
1.用于治疗糖尿病的制剂，其包括以约0.01到100重量％的量存在的至少一种加工的檄树产品。
2.权利要求1的制剂，其中所述加工的檄树产品包括选自以下的加工的檄树得自檄树叶的提取物，以约0.1到50重量％的量存在的叶热水提取物、以约0.1到50重量％的量存在的加工的檄树叶乙醇提取物、以约0.1到50％的量存在的加工的檄树叶汽馏提取物；檄树果汁；檄树酱汁；檄树酱汁浓缩物；檄树果汁浓缩物；和檄树膳食纤维。
3.权利要求1的制剂，其中所述类药营养品制剂的所述加工的檄树产品另外包括以约0.1到10重量％的量存在的活性组分槲皮素。
4.权利要求3的制剂，其中所述加工的檄树产品另外包括芦丁，其中所述芦丁以约0.1到10重量％的量存在，作为与所述槲皮素协同作用以治疗所述糖尿病及其相关症状的附加活性组分。
5.权利要求1的制剂，其中所述制剂通过选自以下的方式对患者给用口服、静脉内、和全身。
6.权利要求1的制剂，其中所述类药营养品包括至少一种选自以下的其它组分加工的檄树产品、食品增补剂、膳食补充剂、其它果汁、其它天然组分、和调味剂。
7.在哺乳动物中增强胰岛素释放和增加胰岛素水平的方法，该方法包括以安全的预定频率摄取安全的预定量的包括至少一种加工的檄树产品的制剂，并且持续安全的预定时间，其中所述制剂结合P2Y受体并且增加cAMP生成。
8.权利要求7的方法，其中所述加工的檄树产品包括至少一种选自以下的加工的檄树得自檄树叶的提取物，以约0.1到50重量％的量存在的叶热水提取物、以约0.1到50重量％的量存在的加工的檄树叶乙醇提取物、以约0.1到50％的量存在的加工的檄树叶汽馏提取物；檄树果汁；檄树酱汁；檄树酱汁浓缩物；檄树果汁浓缩物；和檄树膳食纤维。
9.权利要求7的方法，其另外包括将所述制剂与设计用于治疗糖尿病及其相关状况的糖尿病药物同时给用的步骤，其中所述制剂增加所述糖尿病药物的效力。
10.权利要求7的方法，其中所述安全的预定量为约一茶匙到约二盎司。
11.权利要求7的方法，其中所述安全的预定频率包括空腹给用每日至少两次。
12.权利要求7的方法，其中所述安全的预定频率包括在进食之前给用。
13.权利要求7的方法，其中所述安全的预定持续时间包括至少三个连续日。
14.权利要求7的方法，其中所述类药营养品以每日约1茶匙到2盎司的量空腹给用每日至少两次。
15.治疗糖尿病的方法，其包括步骤通过以下步骤获得加工的檄树提取物将一种或多种檄树叶冷冻；将所述檄树叶解冻；将所述檄树叶斩碎为小片；向所述檄树叶中加入指定量的溶剂得到溶液；将所述溶液放置指定的时间段；通过离心除去所述溶液中的任何固体得到上清液溶液；和将所述上清液溶液冷冻干燥得到所述加工的檄树提取物；制备包括所述加工的檄树提取物的类药营养品制剂；和将所述类药营养品对被诊断患有糖尿病的患者给用。
16.权利要求15的方法，其中提取物得自檄树叶。
17.权利要求15的方法，其中溶剂为选自以下的至少一种热水、乙醇、或蒸汽。
18.抑制磷酸二酯酶3(PDE3)的方法，其包括在适当的时间间隔给用至少一种檄树产品。
19.增加β-细胞中的环腺苷酸(cAMP)水平的方法，其包括在适当的时间间隔给用至少一种檄树产品。
20.抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的方法，其包括在适当的时间间隔给用至少一种檄树产品。
21.对抗胰岛素负调节物的作用的方法，其包括在适当的时间间隔给用至少一种檄树产品。
22.抑制醛糖还原酶的方法，其包括在适当的时间间隔给用至少一种檄树产品。
23.预防和治疗糖尿病和相关状况的方法，其包括在适当的时间间隔给用至少一种檄树产品。
24.权利要求23的方法，其中该方法设计为用于治疗II型糖尿病。
25.权利要求24的方法，其中状况的治疗包括调节血糖水平或胰岛素生成。
全文摘要
本发明的特征在于独特的天然的制剂和给用该制剂用于治疗和预防糖尿病的方法，更具体的用于糖尿病的预治疗，通过提供使用一种或多种加工的檄树产品，包括得自印度桑树植物的TAHITIAN NONI果汁和果汁浓缩物，配制的类药营养品组合物或治疗剂进行上述方法。
文档编号A61K38/18GK1953764SQ200480041365
公开日2007年4月25日 申请日期2004年12月17日 优先权日2004年1月5日
发明者苏晨, 阿法·克哈蒂·帕卢, 周炳南, 克劳德·亚拉凯·延森 申请人:诺丽公司