专利名称：一种从通关藤中提取的静脉给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及从中药通关藤中提取抗癌成分多糖、生物碱、皂甙等，并将其制成静脉给药的制剂。
背景技术：
通关藤又名乌骨藤、下奶藤和通光散等，其提取液有抗肿瘤作用(见吉林中医药.2002年1月.第22卷.第1期、中国民间疗法.2003年6月第11卷第6期、河南肿瘤学杂志.1993.年第6卷.第3期)，有效抗癌成分为多糖、生物碱、皂甙等(见中医药大辞典第一版.1993.470)。中国有相关专利申请公开(见CN1076859A、CN1546055A及CN1589829A)。其中CN1076859A中提取工艺过于复杂，大生产成本大且实际操作繁琐，且对于制剂过程中去除钾离子未提及。CN1546055A中采用以东莨菪内酯为质控指标，而东莨菪内酯药理作用为镇痛和消炎，故以东莨菪内酯为质控指标并不能保证制品的有效抗癌成分的量，对于钾离子的去除也未说明。CN1076859A和CN1546055A均未对剂型制备有具体说明。CN1589829A只是将通关藤提取物制为胶囊剂，并未对提取工艺有改进。市售消癌平制剂多为针剂和片剂，还没有输液制剂。
发明内容
本发明提供了一种从通关藤中提取的静脉给药制剂，其特征在于通过以下方法制备的(1)浸膏提取通关藤加水煎煮2-4次，过滤煎液，浓缩滤液，加浓缩液体积比8～10倍量的80～90％乙醇，在0～10℃下放置20～28小时，过滤，浓缩滤液，加浓缩液体积比8～10倍量80～100％乙醇，在-15℃～4℃放置45～50小时，过滤，滤液除去乙醇，静置，过滤，浓缩滤液，得到浸膏；(2)制剂将浸膏超滤，加注射用水和药用辅料，调节pH值，活性炭脱色，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。
按照本发明，浸膏提取过程中煎煮三次，每次煎煮加水量为通关藤原药材重量的6～10倍，煎煮时间为0.8～1.5小时。
根据本发明，在浸膏提取过程中滤液浓缩至密度为1.0～1.1。在浸膏提取过程中，水溶液浓缩时采用60～80℃减压浓缩，醇溶液采用30～60℃减压浓缩。在浸膏提取过程中，优选在-10～0℃下放置45～50小时。
在本发明中，浸膏提取后进行制剂工艺时首先采用超滤除去浸膏中的杂质和热原。
按照本发明的静脉给药制剂的pH值为5.O～7.0，优选5.5-6.5，更优选为6.0。
按照本发明的一个实施方案，加入的药用辅料为0.2％～0.4％体积的吐温-80，制成注射液的形式。按照本发明的另一个实施方案，加入的药用辅料为葡萄糖和0.2％～0.4％体积的吐温-80，制成葡萄糖注射液的形式。按照本发明的另一个实施方案，加入的药用辅料为氯化钠和0.2％～0.4％体积的吐温-80，制成氯化钠注射液的形式。
按照本发明制备方法首先将通关藤有效抗癌成分提取制为浸膏，再在浸膏中添加辅料(注射液情况下为吐温-80、葡萄糖注射液情况下为吐温-80和葡萄糖、氯化钠注射液情况下为吐温-80和氯化钠)制为适合供静脉滴注给药的剂型(包括注射液剂型、葡萄糖注射液剂型和氯化钠注射液)。
在浸膏提取工艺中，通过测定总酚酸和总固体的量有效控制了制剂中有效抗癌成分的量。
实验发现在浸膏提取过程中提取时间越长，总酚酸和总固体的量会增加，但澄明度会降低；加入乙醇后放置时间越长，总酚酸和总固体的量会降低，但澄明度会提高。故对加水煎煮时间和加乙醇放置时间进行控制。
温度对总酚酸有很大影响，温度过高会破坏总酚酸。故发明人通过多次实验确定水溶液浓缩时采用60～80℃减压浓缩，醇溶液采用30～60℃减压浓缩，避免了高温破坏总酚酸。且减压浓缩很好地回收乙醇，节约成本。
中药制剂对于制品中钾离子含量有严格要求，国家药典规定钾离子含量低于0.8mg/ml，故实际生产时需考虑去除钾离子。故本发明选择在浸膏提取时加入乙醇，在-15℃～4℃(优选-10℃～0℃)放置45～50h，保证了制品中钾离子低于国家药典要求，提高了用药的安全性。温度越低，制品中钾离子含量也越低，但相对生产成本也越高。一般情况下采用-15℃放置45～48h制品中钾离子约为0.2mg/ml，而采用4℃放置45～48h制品中钾离子约为0.7mg/ml，接近药典上限。
在浸膏提取后本发明采用超滤方式进行过滤，选用8000~20000截留分子量的超滤膜，优选10000截留分子量的超滤膜。与滤纸及滤膜过滤相比，采用超滤过滤，除去了更多的杂质和热原，制品的澄明度和稳定性更好，且通过中药指纹图谱检测确定有效组份并未改变。实验结果见表1。
表1.过滤方式不同对制品的影响(实验批次n＝10)
故采用超滤不仅保证了制品抗癌有效组分，还提高制品生产的合格率，避免生产浪费。
经过长期稳定性考查发现本发明提供的制备工艺可将通关藤有效抗癌成分制为消癌平注射液、消癌平葡萄糖注射液和消癌平氯化钠注射液，用于临床使用。
具体制备方法如下(1)浸膏提取通关藤加水煎煮3次，加水量为6～10倍(与通关藤的重量比)，煎煮时间为0.8～1.5小时，合并煎液，过滤，滤液65～75℃减压浓缩至密度为1.0～1.1，放冷，加80～90％乙醇8～10倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置20～28小时，过滤，滤液35～45℃减压浓缩至密度为1.0～1.1，加80～100％乙醇8～10倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，-15℃～4℃(优选-10℃～0℃)放置45～50h，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，4℃放置45～50小时，过滤，滤液35～45℃减压浓缩至密度为1.0～1.1，即得浸膏。
(2)制剂将浸膏超滤，根据生药材的量加部分注射用水，搅拌均匀，加辅料(注射液情况下为0.2％～0.4％(ml/ml)吐温-80，葡萄糖注射液情况下为葡萄糖和0.2％～0.4％(ml/ml)吐温-80，氯化钠注射液情况下为氯化钠和O.2％～0.4％(ml/ml)吐温-80)搅拌均匀，用NaOH溶液，调节溶液pH值，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。
按照本发明的消癌平制剂pH值为5.0～7.0，优选5.5-6.5，更优选为6.0。
本发明中葡萄糖和氯化钠均为渗透压调节剂，渗透压调节剂用量可由溶液的渗透压计算得到，溶液的渗透压范围优选为人体可耐受的0.5～3个等渗度。
具体实施例方式
实施例1消癌平注射液制剂的制备以制50支消癌平注射液制剂为例，制剂规格为20ml/支。通关藤1000g加水煎煮3次，加水量依次为通关藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮时间依次为1.5小时、1小时、0.8小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.02(约400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约300ml)，滤过，加8倍量乙醇(与浓缩液的体积比)，搅匀，-15℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约200ml)，即得浸膏。将浸膏超滤，根据总固体和总酚酸的量折算投料量，加注射用水至800mL，搅拌均匀，加0.3％(ml/ml)吐温-80搅拌均匀，用10％NaOH溶液，调节溶液pH值6.43，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。测得制品钾离子为0.20mg/ml。
实施例2消癌平注射液制剂的制备以制50支消癌平注射液制剂为例，制剂规格为20ml/支。通关藤1000g加水煎煮3次，加水量依次为通关藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮时间依次为1.5小时、1小时、0.8小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.04(约300ml)，滤过，加8倍量乙醇(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置48小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.02(约200ml)，即得浸膏。将浸膏超滤，根据总固体和总酚酸的量折算投料量，加注射用水至800ml，搅拌均匀，加0.3％(ml/ml)吐温-80搅拌均匀，用10％NaOH溶液，调节溶液pH值5.51，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。测得制品钾离子为0.73mg/ml。
实施例3消癌平注射液制剂的制备以制50支消癌平注射液制剂为例，制剂规格为20ml/支。通关藤1000g加水煎煮3次，加水量依次为通关藤重量的10倍、8倍、8倍，煎煮时间依次为1.5小时、1小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.02(约400ml)，放冷，加85％乙醇10倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置26小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.02(约300ml)，滤过，加10倍量乙醇(与浓缩液的体积比)，搅匀，-5℃放置50小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，4℃放置50小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约200ml)，即得浸膏。将浸膏超滤，根据总固体和总酚酸的量折算投料量，加注射用水至800mL，搅拌均匀，加0.3％(ml/ml)吐温-80搅拌均匀，用12％NaOH溶液，调节溶液pH值6.07，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。测得制品钾离子为0.27mg/ml。
实施例4消癌平葡萄糖注射液制剂的制备以制50瓶消癌平葡萄糖注射液制剂为例，制剂规格为100ml/瓶。通关藤1000g加水煎煮3次，加水量依次为通关藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮时间依次为1.5小时、1小时、0.8小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.01(约400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置24小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约300ml)，滤过，加8倍量乙醇(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约200ml)，即得浸膏。将浸膏超滤，根据总固体、总酚酸、绿原酸和咖啡酸的量折算投料量，加5％葡萄糖，加注射用水至4000mL，搅拌均匀，加0.3％(ml/ml)吐温-80搅拌均匀，用10％NaOH溶液，调节溶液pH值6.02，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。测得制品钾离子为0.72mg/ml。
实施例5消癌平葡萄糖注射液制剂的制备以制50瓶消癌平葡萄糖注射液制剂为例，制剂规格为100ml/瓶。通关藤1000g加水煎煮3次，加水量依次为通关藤重量的10倍、8倍、8倍，煎煮时间依次为1.5小时、1小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约400ml)，放冷，加90％乙醇10倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置26小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.02(约300ml)，滤过，加10倍量乙醇(与浓缩液的体积比)，搅匀，-15℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，4℃放置50小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.03(约200ml)，即得浸膏。将浸膏超滤，根据总固体、总酚酸、绿原酸和咖啡酸的量折算投料量，加5％葡萄糖，加注射用水至4000mL，搅拌均匀，加0.35％(ml/ml)吐温-80搅拌均匀，用8％NaOH溶液，调节溶液pH值6.16，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。测得制品钾离子为0.19mg/ml。
实施例6消癌平氯化钠注射液制剂的制备以制50瓶消癌平氯化钠注射液制剂为例，制剂规格为100ml/瓶。通关藤1000g加水煎煮3次，加水量依次为通关藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮时间依次为1.5小时、1小时、0.8小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.04(约400ml)，放冷，加85％乙醇8倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置28小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.04(约300ml)，滤过，加8倍量乙醇(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至无醇味，4℃放置48小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.02(约200ml)，即得浸膏。将浸膏超滤，根据总固体、总酚酸、绿原酸和咖啡酸的量折算投料量，加0.9％氯化钠，加注射用水至4000mL，搅拌均匀，加0.3％(ml/ml)吐温-80搅拌均匀，用10％NaOH溶液，调节溶液pH值5.84，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。测得制品钾离子为0.71mg/ml。
实施例7消癌平氯化钠注射液制剂的制备以制50瓶消癌平氯化钠注射液制剂为例，制剂规格为100ml/瓶。通关藤1000g加水煎煮3次，加水量依次为通关藤重量的10倍、8倍、10倍，煎煮时间依次为1小时、1小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至密度为1.01(约400ml)，放冷，加80％乙醇10倍量(与浓缩液的体积比)，搅匀，4℃放置28小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.04(约300ml)，滤过，加8倍量乙醇(与浓缩液的体积比)，搅匀，-8℃放置50h，滤过，滤液浓缩至无醇味，4℃放置50小时，滤过，滤液浓缩至密度为1.05(约200ml)，即得浸膏。将浸膏超滤，根据总固体、总酚酸、绿原酸和咖啡酸的量折算投料量，加0.9％氯化钠，加注射用水至4000mL，搅拌均匀，加0.35％(ml/ml)吐温-80搅拌均匀，用15％NaOH溶液，调节溶液pH值6.52，补加注射用水至所需量，搅拌均匀，加入活性炭，搅拌，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。测得制品钾离子为0.24mg/ml。
实施例8制剂稳定性考察按实施例1所述方法制得的制品分别进行室温放置、4℃放置、60℃放置三个月以及反复冻融试验考察其稳定性。结果见表2。
表2.制剂稳定性考察
权利要求
1.一种从通关藤中提取的静脉给药制剂，其特征在于通过以下方法制备的(1)浸膏提取通关藤加水煎煮2-4次，过滤煎液，浓缩滤液，加浓缩液体积8～10倍量的80～90％乙醇，在0～10℃下放置20～28小时，过滤，浓缩滤液，加浓缩液体积8～10倍量80～100％乙醇，在-15℃～4℃放置45～50小时，过滤，滤液除去乙醇，静置，过滤，浓缩滤液，得到浸膏；(2)制剂将浸膏超滤，加注射用水和药用辅料，调节pH值，活性炭脱色，脱炭，经0.22μm的滤膜精滤，灌装，灭菌。
2.根据权利要求1的静脉给药制剂，其中浸膏提取过程中煎煮三次，每次煎煮加水量为通关藤原药材重量的6～10倍，煎煮时间为0.8～1.5小时。
3.根据权利要求1的静脉给药制剂，其中浸膏提取过程中滤液浓缩至密度为1.0～1.1。
4.根据权利要求1的静脉给药制剂，其中浸膏提取过程中水溶液浓缩时采用60～80℃减压浓缩，醇溶液采用30～60℃减压浓缩。
5.根据权利要求1的静脉给药制剂，其中浸膏提取过程中在-10～0℃下放置45～50小时。
6.根据权利要求1的静脉给药制剂，其中浸膏提取后进行制剂工艺时首先采用超滤除去浸膏中的杂质和热原，超滤时选用8000~20000截留分子量的超滤膜，优选为10000截留分子量的超滤膜。
7.根据权利要求1的静脉给药制剂，其中制剂的pH值为5.0～7.0，优选5.5-6.5，更优选为6.0。
8.根据权利要求1的静脉给药制剂，其为注射液，加入的药用辅料为0.2％～0.4％体积的吐温-80。
9.根据权利要求1的静脉给药制剂，其为葡萄糖注射液，加入的药用辅料为葡萄糖和0.2％～0.4％体积的吐温-80。
10.根据权利要求1的静脉给药制剂，其为氯化钠注射液，加入的药用辅料为氯化钠和0.2％～0.4％体积的吐温-80。
全文摘要
本发明提供了一种从通关藤中提取的静脉给药制剂，其制备工艺是首先将通关藤提取液制为浸膏，再向浸膏中加入药用辅料制成适合供静脉滴注给药的剂型，包括注射液剂型、葡萄糖注射液剂型和氯化钠注射液剂型。
文档编号A61P35/00GK1891246SQ200510012110
公开日2007年1月10日 申请日期2005年7月7日 优先权日2005年7月7日
发明者张仓, 李玲 申请人:南京圣和药业有限公司