专利名称：一种用于凉血止痛的分散片及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于凉血止痛的分散片，具体地说，是以中药材断血流为原料制备而成的分散片及其制备方法和用途。
背景技术：
断血流为唇形科植物荫风轮Clinopodium polycephalum(Vaniot)C.Y.Wu et Hsuan或风轮菜Clinopodium chinensis(Benth.)O.Kuntze的干燥地上部分。断血流是1970年从安徽民间发掘出来的一种止血草药，是一味新中药，20世纪60年代末70年代初出现在中草药手册，70年代后期始被收载于中草药巨著《全国中草药汇编》和《中药大辞典》，在《全国中草药汇编》中用的正名是断血流，在《中药大辞典》中用的正名是荫风轮，这是一味新的止血类中药。90年代初，《中国药典.一部》(1990)新增品种中收载此药，药名断血流。断血流来源广泛，全国各地均有产，为方便临床用药，90年代已有断血流片载入《中国药典.一部》(1990)作为规范用药，以后陆续有断血流口服液、断血流胶囊、断血流颗粒等不同的剂型面市。临床使用越来越广泛。该药在止血镇痛消炎等方面的独到疗效，受到了广大患者和医务人员的欢迎。现代药理实验表明其主要具有止血、抑菌、降低血压、收缩子宫功能等多种生物活性。(《现代中药药理学》天津科学技术出版社，1997年1月第一版)目前，以断血流为原料制备而成的制剂是断血流普通片剂外，还有颗粒剂、口服液、胶囊剂，处方来源于《中华人民共和国药典》2000年版一部收栽品种断血流片。该药具有凉血止痛之功效。用于功能性子宫出血、产后出血，尿血，呕血，便血，咯血以及外伤出血等等。经临床前期运用表明，该药对于上述病症，疗效显著。本制剂药理学研究证明，其在止血方面具有特殊的药理作用。由于剂型为普通片剂，因其在胃肠道内崩解、分散较慢，溶出、吸收慢，故起效较慢，不能适应断血流的适应症的需要。同时本品服用量较大，一次3-6片，对于老人、儿童和吞咽困难的患者服用时顺应性差。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种用于凉血止痛的分散片，具体地说，是以中药材断血流为原料制备而成的分散片，本发明还提供了该分散片的制备方法和用途。
本发明提供了一种用于凉血止痛的分散片，它是由断血流提取物为活性成分，加上分散片用的辅料制备而成的分散片，其中每片含断血流以断血流皂苷A计，不得少于1.60mg。
其中，所述的断血流为唇形科植物荫风轮Clinopodium polycephalum(Vaniot)C.Y.Wu et Hsuan或风轮菜Clinopodium chinensis(Benth.)O Kuntze的干燥地上部分。
所述的断血流提取物中每g含断血流皂苷A，不得少于5.33mg。
所述的分散片是由下述重量配比的原料和辅料制备而成断血流提取物27～33份、分散片用辅料25～45份。
所述的分散片用辅料为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、微晶纤维素、药用乳糖、蛋白糖、羧甲基纤微素钙、维膨淀P。
进一步地，所述的分散片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成断血流提取物27-33份、交联聚乙烯比咯烷酮5-9份、微晶纤维素2-4份、羟丙纤维素2-4份、交联羧甲基纤维素钠5-9份、蛋白糖3-7份、羧甲基淀粉钠8-12份。
更进一步地，所述的分散片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成断血流提取物30份、交联聚乙烯比咯烷酮7份、微晶纤维素3份、羟丙纤维素3份、交联羧甲基纤维素钠7份、蛋白糖5份、羧甲基淀粉钠10份。
其中，所述的分散片的硬度为无特殊要求，只要求具有一定的硬度，在运输过程中不松散、不损害即可。
本发明还提供了制备该分散片的方法，它包括如下步骤a、按重量配比称取各原料及辅料b、水、无水乙醇、乙醇做润湿剂，采用湿法制粒、整粒、压片即得。
其中，b步骤所述的润湿剂是90％乙醇；制粒、压片，应控制环境湿度在52％以下。
本发明还提供了该分散片在制备止血、抑菌、降低血压、收缩子宫的药物中的用途。
本发明分散片，根据原料断血流的特殊药效，选择分散片用辅料，具有服用方便、崩解迅速、生物利用度高、稳定性好的优点，对于疾病的急性发作期，其崩解迅速，较普通片可以更迅速起效，有效控制病情，同时分散片既可吞服，又可放入水中冲服，还可咀嚼或含吮，兼具颗粒剂、普通片、含片、咀嚼片的优点，便于老人、小孩及吞咽困难者服用，有更好的顺应性，符合临床用药安全、疗效确切的原则，价格低廉，为患者增加一种可供选择的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的
具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 本发明药物分散片的制备断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮100g、瓜耳胶100g、交联羧甲基纤维素钠70g、微晶纤维素30g，硬脂酸镁2g，蛋白糖50g用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长。
实施例2 本发明药物分散片的制备断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠100g、交联羧甲基纤维素钠70g、微晶纤维素20g，药用乳糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长，片面光洁度较差。
实施例3 本发明药物分散片的制备断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠170g、微晶纤维素20g，药用乳糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长，片面光洁度较差。
实施例4 本发明药物分散片的制备断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠170g、微晶纤维素20g，药用乳糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较长，片面光洁度较差。
实施例5 本发明药物分散片的制备断血流提取物300g，加入交联聚乙烯比咯烷酮70g、羟丙基甲纤维素30g、羧甲基淀粉钠170g、微晶纤维素30g，蛋白糖60g，用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成1000片，结果分散时间较好，片剂硬度较差。
实施例6 本发明药物分散片的制备断血流提取物27g，加入交联聚乙烯比咯烷酮5g、瓜耳胶2g、交联羧甲基纤维素钠2g、微晶纤维素5g，硬脂酸镁3g，蛋白糖8g用90％乙醇制软才，制粒，55℃烘干，压制成100片，结果分散时间较长。
实施例7 本发明药物辅料的筛选试验选择了以下几种羧甲基淀粉钠是具有极强膨胀能力的超级崩解剂，其流动性好，在水中的膨胀系数为23倍。
交联羧甲基纤维素钠是具有毛细管作用的强崩解剂，溶液可直接渗透至片芯。
瓜耳胶是膨胀力最强的超级崩解剂。
交联聚乙烯吡咯烷酮是高效与双功能的片剂与胶囊的崩解剂，它能加速药物分解，提高药品稳定性和脆性。
羟丙纤维素是优秀的粘合剂、崩解剂、增稠剂。
微晶纤维素是片剂直接压片的粘合剂与填充剂，根据不同的用量可作为粘合剂、崩解剂、吸附剂、增稠剂或稳定剂。
药用乳糖是颗粒剂或片剂的良好填充剂，具有良好的流动分散性，粒度均匀，色度较白，品质优良。
蛋白糖是颗粒剂或片剂的良好填充剂，具有良好的流动分散性，粒度均匀，其甜度为蔗糖的100倍，因此也具有矫味的作用。
1、辅料种类和用量的筛选将筛选的辅料分为稀释剂、崩解剂、粘和剂和助流剂，采用正交试验对辅料的种类和用量进行了筛选。表头设计及试验结果见表1、2、3。
(1)正交试验因素水平表，见表1。
表1 因素水平表 (2)试验方法取断血流干浸膏30g按L9(34)组合试验条件加入辅料，用90％乙醇制粒，过40目筛，55℃烘干，压片。
(3)试验结果判断指标的选择选用对分散片和片剂有明显影响因素的指标(分散时间、分散后均匀性、片面光洁度、硬度)作为判断指标，以各项指标的综合评分作为综合考核指标。
(4)正交试验结果见表2，方差分析结果见表3表2 正交试验结果表
表3
注*P＜0.05Ij、IIj、IIIj分别为各因素1、2、3水平的综合得分，R为平均综合得分的极差。
综合平分计分法(1)分散时间t＜1min(5分)、1min＜t＜2min(3分)、2min＜t＜3min(1分)、t＞3min(0分)(2)分散后均匀性全部过2号筛(5分)、
筛网截留小于1％(3分)筛网截留1％-10％(1分)筛网截留大于10％(0分)(3)片面光洁度光滑(5分)、较光滑(3分)较不光滑(1分)、差(0分)(4)硬度好(5分)、较好(3分)、一般(1分)、差(0分)实验结果根据实验结果直观分析及方差结果选择A1B2C2D2组合片剂的各项指标均较好，因此30g浸膏粉需用辅料的种类和用量选择为交联聚乙烯比咯烷酮7g、微晶纤维素3g、羟丙纤维素3g、交联羧甲基纤维素钠7g、蛋白糖5g、羧甲基淀粉钠10g。
实施例8 本发明分散片制备工艺的筛选试验(1)润湿剂的选择曾选用水、无水乙醇、不同浓度的乙醇做润湿剂，采用湿法制粒的方式进行，实验结果见12。
表4 不同润湿剂颗粒制备结果
实验结果由以上实验结果可见，采用90％乙醇制粒，软材易成型，易过筛，颗粒均匀，因此选用90％乙醇作为润湿剂。
(2)按照以上方法制备颗粒三批，考察颗粒性状，观察颗粒的流动性和均匀性对压片过程的影响，测定颗粒临界相对湿度，以便生产过程中控制环境湿度。同时因本品制备分散片，重点观察三批颗粒压片后的分散均匀性是否符合规定。
①颗粒性状考察为了保证压片的顺利进行以及成品质量的一致性及稳定性，在制剂制备过程中，须对半成品的流动性和堆密度进行控制，测定了颗粒的休止角和堆密度。
A、按照以上制粒方法制备颗粒3批，测定颗粒休止角，考察其流动性。
休止角的测定采用固定漏斗法进行测定，将漏斗固定于水平放置白纸的上方一<p>
表18异戊巴比妥标准曲线测定结果
3、精密度试验吸取对照品溶液和同一份样品溶液分别重复进样6次，每次各20μl，分别计算两者峰面积的RSD，结果见下表。
表19对乙酰氨基酚精密度试验结果
结果表明对照品峰面积RSD为0.26％，供试品峰面积RSD为0.38％，精密度良好。
表20咖啡因精密度试验结果
结果表明对照品峰面积RSD为0.31％，供试品峰面积RSD为0.29％，精密度良好。
表21异戊巴比妥精密度试验结果由上图可知，相对湿度52％以下，颗粒重量基本无变化，因此，该品种的临界相对湿度为52％，即制粒、压片，应控制环境湿度在52％以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。
③压片后分散均匀性测定 结果见表8表8 分散均匀性测定结果
试验结果由表8可见，用以上方法制备颗粒压片，其分散均匀性均符合药典规定，表明颗粒制备方法是可行的。
以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1 本发明药物分散片的药效学试验1、试验药物断血流分散片由实施例1制备；规格0.65g/片，含量4.5g生药/片。
断血流片亚东制药霍山有限公司，批号040602，规格基片重0.3g，含量4.5g生药/片。取断血流片除去糖衣，研细，称取适量，用蒸馏水将药品配制成0.27、0.54g生药/ml溶液备用。
2、统计学方法用X2检验法。
3、断血流分散片对离体家兔动脉条的作用每次取日本大耳白兔1只，猛击头部致死。打开胸腔暴露心脏，分离主动脉条。尽量靠近心脏处剪取主动脉条，置于通氧的5℃以下的克氏液中，剪取一段，仔细剔除血管周围的组织，小心地将血管套在直径与动脉同样粗细的细玻棒(直径3-4mm)上，用眼科剪剪成长约3-4cm，宽3-4mm左右的螺旋形条片。两端分别穿线结扎，一端固定在玻璃通气钩上，垂直地悬于盛有20ml克氏液的麦氏浴管中(浴管与超级恒温水浴相连保持37.5±0.5℃，pH7.2-7.4，并不断通以氧气)，另一端系于联有记录仪的张力换能器上，负荷2g张力，并在浴管中稳定1.5-2小时，然后加入0.01％去甲肾上腺素0.1ml，检验血管收缩活性，其作用达到高峰时，立即用克氏液冲洗3次，待其恢复到给药前水平，并稳定后，加入断血流分散片0.27g生药/ml药液0.2ml，记录收缩曲线。作用达高峰后，继续记录一段时间，观察作用维持时间。然后用克氏液加大通气量冲洗，待其恢复到基线，并稳定15分钟后，断血流片(普通片)0.27g生药/ml药液0.2ml，记录曲线，观察其作用高峰和维持时间。收缩力的变化值以克为单位计算，可以从曲线上反映出来，折算即得。实验结果见表9。
表9 断血流分散片对兔主动脉条的作用
注**与断血流分散片同等剂量组比较P＜0.014、结论由以上实验结果可见，断血流分散片与断血流片均能明显提高血管条收缩力，在作用强度(张力提高最大值)和作用维持时间两方面，断血流分散片和断血流片作用相近(P＞0.05)，但在达到高峰时间方面断血流分散片较断血流片时间短，同等剂量组比较P＜0.01，实验结果表明断血流分散片起效时间明显较断血流片快，说明断血流分散片对疾病的急性发作能更快起效，起到急病急治的效果，符合断血流适应症的需要。
通过断血流分散片主要药效学实验止血实验，结果表明断血流分散片具有明显的止血作用。与断血流片(普通片)比较，断血流分散片起效更快。
权利要求
1.一种用于凉血止痛的分散片，其特征在于它是由断血流提取物为活性成分，加上分散片用的辅料制备而成的分散片，其中，每片含断血流以断血流皂苷A计，不得少于1.60mg。
2.根据权利要求1所述的用于凉血止痛的分散片，其特征在于所述的断血流为唇形科植物荫风轮Clinopodium polycephalum(Vaniot)C.Y.Wu et Hsuan或风轮菜Clinopodium chinensis(Benth.)O.Kuntze的干燥地上部分。
3.根据权利要求1或2所述的用于凉血止痛的分散片，其特征在于所述的断血流提取物中每g含断血流皂苷A，不得少于5.33mg。
4.根据权利要求3所述的用于凉血止痛的分散片，其特征在于所述的分散片是由下述重量配比的原料和辅料制备而成断血流提取物27～33份、分散片用辅料25～45份。
5.根据权利要求4所述的用于凉血止痛的分散片，其特征在于所述的分散片用辅料为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、微晶纤维素、药用乳糖、蛋白糖、羧甲基纤微素钙、维膨淀P。
6.根据权利要求5所述的用于凉血止痛的分散片，其特征在于所述的分散片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成断血流提取物27-33份、交联聚乙烯比咯烷酮5-9份、微晶纤维素2-4份、羟丙纤维素2-4份、交联羧甲基纤维素钠5-9份、蛋白糖3-7份、羧甲基淀粉钠8-12份。
7.根据权利要求6所述的用于凉血止痛的分散片，其特征在于所述的分散片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成断血流提取物30份、交联聚乙烯比咯烷酮7份、微晶纤维素3份、羟丙纤维素3份、交联羧甲基纤维素钠7份、蛋白糖5份、羧甲基淀粉钠10份。
8.一种制备权利要求6或7所述的用于凉血止痛的分散片的方法，它包括如下步骤a、按重量配比称取各原料及辅料断血流提取物27-33份、交联聚乙烯比咯烷酮5-9份、微晶纤维素2-4份、羟丙纤维素2-4份、交联羧甲基纤维素钠5-9份、蛋白糖3-7份、羧甲基淀粉钠8-12份；b、水、无水乙醇或乙醇做润湿剂，采用湿法制粒、整粒、压片即得。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于b步骤所述的润湿剂是90％乙醇；制粒、压片，应控制环境湿度在52％以下。
10.权利要求1所述的分散片在制备止血、抑菌、降低血压、收缩子宫的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种凉血止痛的分散片，它是由断血流提取物为活性成分，加上分散片用的辅料制备而成的分散片，其中，每片含断血流以断血流皂苷A计，不得少于1.60mg。本发明分散片既可吞服，又可放入水中冲服，还可咀嚼或含吮，兼具颗粒剂、普通片、含片、咀嚼片的优点，便于老人、小孩及吞咽困难者服用，有更好的顺应性。符合临床用药安全、疗效确切的原则，价格低廉，为患者增加一种可供选择的药物。
文档编号A61P9/00GK1857392SQ20051002082
公开日2006年11月8日 申请日期2005年4月29日 优先权日2005年4月29日
发明者刘波, 骆俊清, 吴刚, 李军, 刘艳 申请人:成都利尔药业有限公司