专利名称：一类萘并二氢呋喃邻醌化合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的萘并二氢呋喃邻醌化合物，包括这些化合物的制备方法，在分子水平对几种蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP)的抑制作用及细胞水平上的抗肿瘤作用。
背景技术：
癌症极大威胁人类的健康，世界卫生组织于2003年4月3日发表《世界癌症报告》说，今后数年将是全球癌症高发年份，如各国不采取紧急措施，癌症发病率将增加50％，到2020年每年将新增1500万病例。世界卫生组织在1995年首次公布“世界癌症报告”，呼吁各国对癌症加以监控、预防和治疗，然而，由于环境污染，不健康的生活方式，缺乏运动，以及人口老化严重，癌症还是成为发达国家继心血管疾病之后的第二大死因。肿瘤化疗是恶性肿瘤治疗的一个重要手段。
蛋白酪氨酸磷酸化是一种细胞用来调节信号转导的主要翻译后修饰方式。在体内，酪氨酸磷酸化是可逆动态的。磷酸化状态由蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)维持，而蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)负责去磷酸化。PTKs，PTPs及其相应的底物被囊括在复杂的信号转导网络，在调节细胞生长、分化、代谢、细胞周期、细胞间通讯、细胞迁移、基因转录、离子通道活性、免疫反应和存活等活动中扮演重要角色。前期研究结果确定几种PTPs可能作为药物开发的分子靶点。例如，PTPα通过使有抑制作用的C端磷酸化酪氨酸(pTyr)去磷酸化而激活Src家族激酶，因此促进转化，暗示PTPα有癌基因的特性。如果PTPα被不正常地激活或过表达就会导致癌症。PTPα mRNA在70％的晚期结肠癌中过表达，在29％的早期乳腺癌中PTPα蛋白过表达。Src活性升高和包括乳腺癌及结肠癌在内的数种癌症相关，抑制PTPα可能有益于治疗Src家族激酶活性升高的肿瘤[Curr.Top.Med.Chem.，2003，3，821-835]；而Cdc25通过去除细胞周期蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)的酪氨酸和苏氨酸上抑制其活性的磷酸，从而调节细胞周期。有充分的证据说明Cdc25A和Cdc25B可能是原癌基因。Cdc25A mRNA在52％的乳腺癌中高表达，其蛋白在47％的乳腺原癌中过表达[J.Clin.Invest.，2000，106，753-761]；Cdc25A和B mRNA在淋巴癌中分别有35％和39％过表达，而在侵润性淋巴癌中均达到67％[Int.J.Cancer(Pred.Oncol.)2000，89148-152]；Jnk signalling pathway的激活暗示了许多生理进程，从胚胎发育到细胞生存和凋亡；另外，Jnk信号转导通路同时和许多疾病相关，比如肿瘤发生，心肌肥大，糖尿病和神经紊乱等等，而双位点特异性磷酸酯酶JSP-1通过影响MAPKs(mitogen-activitedprotein kinases)的磷酸化水平激活Jnk信号转导通路，有关JSP-1的研究正在深入，JSP-1将可能成为肿瘤等疾病的重要靶点[PNAS，2001，98，13613-13618]；细胞内另外一个蛋白酪氨酸磷酸酯酶FAP-1(Fas-associated phosphatase 1)则可通过其PDZ区域结合Fas的C端，从而抑制由Fas产生的细胞凋亡信号。当肿瘤细胞系转染了FAP-1后对Fas介导的细胞凋亡有抵抗作用，暗示降低FAP-1活性可能有利于癌症治疗[Curr. Opin.Chem.Biol.，2001，5416-423]。
很多邻醌化合物具有细胞毒性，可作为抗肿瘤药物。中草药丹参中富含丹参酮化合物，这些化合物是萘并呋喃邻醌类化合物。文献[Planta Med.63(1997)339-342]测量了这些丹参酮化合物的细胞毒性，其中隐丹参酮(英文名Cryptotanshinone，结构式如下)对A549的IC50为0.7±0.1μg/ml。
文献[Oncogene，2000，19，6607-6612；J.Antibiot.2000，53，337-344；Eur.J.Org.Chem.2001，4313-4319；Anti-Cancer Drugs 1998，9，437-448]曾报道醌类尤其萘并二氢呋喃邻醌类化合物具有较好的抗肿瘤活性，同时具有抗真菌活性及较强的细胞毒性。由天然植物中发现具有抗肿瘤活性的先导化合物是进行抗肿瘤药物研究的一个重要手段，例如临床上应用的抗肿瘤药物紫杉醇、拓扑替康等。丹参是中国和亚洲国家有广泛地应用，临床上主要用于心血管疾病的治疗；在丹参中含有大量的丹参酮化合物，这些化合物具有萘并呋喃邻醌结构。文献报道[Planta Med.1997，63，339-342]丹参酮化合物具有抗肿瘤活性。我们首次发现，在分子水平上，该化合物对PTPα、Cdc25A、Cdc25B和JSP-1的IC50分别为0.63±0.16、0.15±0.04、0.16±0.02和0.15±0.02μg/ml。本发明对其进行一系列结构改造，提供了一类萘并二氢呋喃邻醌化合物。该类化合物在分子水平上对PTPα、Cdc25A、Cdc25B和JSP-1具有明显的抑制作用，且在细胞水平上具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类萘并二氢呋喃邻醌化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该类化合物的用途。
本发明是关于一类萘并二氢呋喃邻醌化合物，尤其是3位取代的萘并二氢呋喃邻醌化合物，和它们的制备方法，在分子上对几种PTP的抑制作用及细胞水平上的抗肿瘤作用。
本发明中设计了一类萘并二氢呋喃邻醌化合物，这些化合物具有以下结构通式
其中在上述结构通式中，R1代表H，C1-C6的烷基以及含有羟基或烷氧基的羟基化合物，也可是含有双键或三键的烷基，具体可为H，CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，CH3(CH2)3-，CH3(CH2)4-，CH3(CH2)5-，HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH2)3-，CH3OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3OCH2(CH2)2-，CH3OCH2(CH2)3-，EtOCH2-，EtOCH2CH2-，EtOCH2(CH2)2-，EtOCH2(CH2)3-，CH2CHCH2-，CH2CH(CH2)2-，CH2CH(CH2)3-，(CH3)2CCHCH2-，(CH3)2CCH(CH2)2-，(CH3)2CCH(CH2)3-等等。
R1也可为OR，其中R为H，C1-C6的烷基以及含有羟基或烷氧基的羟基化合物，也可是含有双键或三键的烷基，具体可为H，CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，CH3(CH2)3-，CH3(CH2)4-，CH3(CH2)5-，HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH2)3-，CH3OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3OCH2(CH2)2-，CH3OCH2(CH2)3-，EtOCH2-，EtOCH2CH2-，EtOCH2(CH2)2-，EtOCH2(CH2)3-，CH2CHCH2-，CH2CH(CH2)2-，CH2CH(CH2)3-，(CH3)2CCHCH2-，(CH3)2CCH(CH2)2-，(CH3)2CCH(CH2)3-等等。R也可为芳香基或苄基，如Ph-，PHCH2等等。
R2和R3分别代表H，C1-C6的直链或支链的烷基，C1-C6的直链或支链的烷氧基，C1-C6的烯氧基，C1-C6的烷硫基，单取代或多取代的C1-C6的烷基、烷氧基、烯氧基、胺、烷硫基，取代基可以为环烷基、环烯、芳环、苄基、胺、药用盐或其组合。例如可为H，CH3-，CH3CH2-，HOCH2-，HOCH2CH2-，CH2CHCH2-，CH2CHCH2CH2-，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，H2NCH2-，Me2NCH2，Me2NCH2CH2-，Et2NCH2-，Et2NCH2CH2-等等。
上述所代表的化合物可由两条基本路线合成得到。下面以R2为甲基，R3为氢的化合物(结构通式H)为代表说明这两条路线，但不以任何方式限制本专利。
在路线1中，当R2为甲基，R3为氢原子时，合成可由原料5位R1取代的2-溴-1，4-萘醌(结构通式B)出发，其中R1所代表的和上述所示相同，尤其是R1为烷氧基。经还原后得到2-溴-1，4-萘二酚结构(结构通式C)，在此步还原可采用保险粉，锌粉或适当的加氢还原。在1位酚羟基上选择性地和烯丙基溴反应，得到具有结构通式(D)的烯丙醚化合物。选择合适的保护基团，如苄基，MOM，THP，异丙基，叔丁基等，尤以苄基为最佳，得到结构通式为E的化合物。利用自由基环合反应，得到结构通式为F的化合物，经催化加氢后用AgNO3氧化可得目标化合物(结构通式H)。
在路线2中，当R2为甲基，R3为氢原子时，合成可由原料5位R1取代的1-萘酚(结构通式I)出发，其中R1所代表的和上述所示相同。我们可以先在羟基邻位引入溴得到具有结构通式(J)的化合物，然后再引入烯丙基，进而用自由基关环得到具有结构通式(L)的化合物。然后，引入硝基(结构通式M)，经催化加氢不分离直接用Fremy盐氧化，得到目标化合物H。
生物活性(1)化合物在分子水平上对PTPα、Cdc25A、Cdc25B和JSP-1的IC50(μg/ml)重组人源PTPα-D1(residues 167～503)、Cdc25A(residues 336～523)、Cdc25B(residues 351-540)和JSP-1(184 residues)的目的基因均构建于pGEX-KG载体上，转入大肠杆菌表达菌株[PTPα-D1转化BL21(DE3)，Cdc25和JSP-1转化BL21(DE3)pLysS]，IPTG诱导表达破胞后经glutathione agarose亲和层析柱纯化得到GST融合蛋白，经由thrombin分别切割释放GST并纯化后得到目的蛋白PTPα、Cdc25A、Cdc25B和JSP-1。经12％SDS-PAGE胶分离鉴定，其纯度均达到90％以上。进一步分析其酶学性质(Km、kcat)均与文献报道的天然或重组蛋白一致。
分别测定以下化合物对四种PTP酶的抑制活性，PTPα测活反应体系为50mM NaOAC(pH 5.5)，36nM PTPα，20μM OMFP；Cdc25A和Cdc25B测活反应体系为50mM Tris-HCl(8.0/9.0)，1mM EDTA，2mM DTT，50mM NaCl，120nM Cdc25A/1nM Cdc25B，20μM OMFP；JSP-1测活反应体系为50mMBis-Tris(pH6.0)，1mM EDTA，1mM DTT，40nM JSP-1，20μM OMFP。反应体系的加样顺序为先将DMSO/化合物加入96孔板中，然后将水和缓冲液、酶加入测活体系，最后加入底物混匀后启动酶促反应，立即放入FlexstationII384(Molecular Devices)在37℃，3分钟之内动态检测激发光485nm、发射光538nm的荧光强度的变化(RFU/sec)。将只有DMSO的反应初速度的平均值作为100％酶活性，以不同抑制剂浓度下的相对活性对样品浓度作图，经公式拟合，得出IC50值。
表1化合物对PTPα、Cdc25A、Cdc25B和JSP-1抑制IC50(μg/ml)测定
(2)化合物对肿瘤细胞的毒性测定运用MTT法检测细胞存活率，即将生长在对数生长期的MDA-MB-435S、Hela、HCT116和A549细胞，在96孔板中分别以3.0×103/well接种，每一化合物设六个浓度梯度，每一浓度设三复孔，每孔中含有100μl的培养基，置于CO2培养箱内37℃培养72小时，加入40μl的5mg/ml MTT。37℃孵育4小时后，吸弃上清，加入100μl的DMSO溶解，使用SpectraMAX 340测550nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图，经公式拟合得IC50。
表2化合物对肿瘤细胞MDA-MB-435S、Hela、HCT-116和A549增殖的抑制作用(IC50μg/ml)
具体实施例方式
(1)我们将以化合物2，3-二氢-6-羟基-3-甲基萘并[1，2-b]-呋喃-4，5-二酮(结构式8)为实施例介绍合成路线1，但不以任何方式限制本专利。反应路线示意如下 a.化合物2-4的合成在烧瓶中加入化合物1(Jung M.E.，Hagenah J.A.，J.Org.Chem.1987，52，1889)(1.03g，3.86mmol)和乙醚50ml，保险粉(5.00g，28.7mmol)溶于50ml水中，加入烧瓶，搅拌30分钟，将混合物到入分液漏斗，分层，分去水层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物2。迅速将化合物2溶于20ml丙酮中，加入无水碳酸钾粉末(2.92g，38.6mmol)，搅拌片刻，滴入烯丙基溴(0.934g，7.72mmol，室温下搅拌直到原料基本反应完而二取代物还未生成，抽干溶剂，再加入20ml丙酮，溴苄(1.915g，7.72mmol)，继续搅拌直到反应完成，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)分离得无色油状物4(0.785g，51％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，4.56(2H，m)，5.16(2H，s)，5.34(1H，m)，5.50(1H，s)，6.24(1H，m)6.90-7.70(9H，m)；EIMS(m/z)400，398，307，227；HREIMS(m/z)calcd for C21H19BrO3(M+)398.0518；Found398.0538.
b.化合物5的合成在烧瓶中加入钐粉(1.52g)和碘粒(2.13g)，抽真空，充氮气，加入THF 80ml，22℃反应过夜，待溶液变成深蓝色时，加入HMPA 5ml，溶液变为深紫色，将化合物4(0.638g，1.599mmol)溶于4ml THF，滴入二碘化钐溶液，反应5小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，3％硫代硫酸钠洗，饱和食盐水洗。MgSO4干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)分离得无色油状物5(0.435g，85％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.87)，3.71(1H，m)，4.25(1H，t，J＝7.83)，4.85(1H，t)，5.22(2H，s)，6.83-7.57(9H，m)；EIMS(m/z)320，229，149；HREIMS(m/z)calcd for C21H20O3(M+)320.1412；Found320.1419；c.化合物6的合成化合物5(0.312g，0.975mmol)溶于20ml乙酸乙酯中，加入10％钯碳50mg，通入氢气，室温反应过夜，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)分离得化合物6(0.215g，96％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.87)，3.68(1H，m)，4.21(1H，t，J＝8.51)，4.82(1H，t，J＝8.80)，6.75(2H，t)，7.28(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.38)，8.97(1H，s)；EIMS(m/z)230，215，189，115；HREIMS(m/z)calcd for C14H14O3(M+)230.0943；Found230.0943.
d.化合物7的合成(Schael；Habicher W.D.，Synthesis，1997，293)化合物6(0.215g，0.935mmol)溶于40ml乙醇中，搅拌，加热5分钟，加入研磨好的硝酸银粉末，回流15分钟(油温85-90℃)，加水破坏，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗。无水MgSO4干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离得橙红色固体7(0.116g，51％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.89)，3.61(1H，dd，J＝3.36，6.89)，3.98(3H，s)，4.36(1H，dd，J＝3.02，9.23)，4.89(1H，t，J＝9.57)，7.17(1H，dd，J＝8.56)，7.27(1H，d，J＝7.39)，7.59(1H，dd，J＝7.39，8.56)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ18.5，34.5，56.1，81.1，116.5，117.0，117.5，119.0，129.1，135.8，161.5，169.3，175.2，180.1；EIMS(m/z)246，244，216，201，115；HREIMS(m/z)calcd for C14H12O4(M+)244.0736；Found244.0733.
e.化合物8的合成(Tanada Y.；Mori k.，J.Org.Chem.，2001，4313)将化合物7(80mg，0.328mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入三氯化铝粉末(0.660g，4.96mmol)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌6小时，倾入冰水，加入浓盐酸40ml，搅拌几分钟，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得红色固体8(74.5mg，98％)。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7.2)，3.60(1H，m)，4.38(1H，J＝6.04，9.34)，4.90(1H，t，J＝9.62)，7.12-7.20(2H，m)，11.94(1H，s)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ18.8，34.8，81.7，113.4，117.6，120.1，123.3，127.4，137.8，164.5，169.4，175.0，185.5；EIMS(m/z)230，187，159；
HREIMS(m/z)calcd for C13H10O4(M+)230.0579；Found230.0570用同法可以制备本专利所述的化合物。
(2)下面我们将以化合物2，3-二氢-3-甲基萘并[1，2-b]-呋喃-4，5-二酮(结构式15)为实施例介绍合成路线2，但不以任何方式限制本专利。反应路线示意如下 a.化合物10的合成(J.Org.Chem，1987，52，1889-1902)将4.138g(28.7mmol)化合物9溶于250ml CCl4，向其中滴加4.58g Br2在50ml CCl4中的溶液。室温搅拌24h。停止反应，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)分离得白色固体10(5.314g，83％)mp46-47℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.00(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.78(m，1H)，8.24(m，1H)；EIMS(m/z)224(M+)，222(M+)，143，144，114，115.
b.化合物11的合成将4g(17.9mmol)化合物10溶于80ml丙酮，加入K2CO3(12.388g，89.64mmol)，搅拌片刻，加入烯丙基溴(2.604g，21.52mmol)，搅拌至反应完成。过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)分离得淡黄色油状液体11(4.615g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.65(d，J＝5.5Hz，2H)，5.35(dd，J＝10.2，1.2Hz，1H)，5.54(dd，J＝17.1，1.4Hz，1H)，6.25(m，1H)，7.48-7.62(m，4H)，7.84(dd，J＝6.8，2.3Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)；EIMS(m/z)264(M+)，262(M+)，223，221，195，193，183，181，114.
c.化合物12的合成在烧瓶中加入钐粉(1.52g)和碘粒(2.13g)，抽真空，充氮气，加入THF 80ml，22℃反应过夜，待溶液变成深蓝色时，加入HMPA 5ml，溶液变为深紫色，将化合物11(0.526g，2.00mmol)溶于4ml THF，滴入二碘化钐溶液，反应5小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，3％硫代硫酸钠洗，饱和食盐水洗。MgSO4干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)分离得无色油状物12(0.360g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，3.75(m，1H)，4.32(dd，J＝7.4，8.6Hz，1H)，4.92(dd，J＝9.1，8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.84(dd，J＝6.8，2.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)；EIMS(m/z)184(M+)，169，141，115.
d.化合物13的合成将化合物12(0.360g，1.957mmol)和0.9ml冰醋酸搅拌下冷却到0℃，滴入浓HNO30.10ml，加完后放入冰箱(10℃)20min，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)分离得橙色固体13(0.363g，81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.45(d，J＝6.9Hz，3H)，3.80(m，1H)，4.45(dd，J＝7.0，9.1Hz，1H)，5.04(dd，J＝9.1，9.1Hz)，7.56(dd，J＝8.0，8.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.83(d，J＝9.0Hz，1H)；EIMS(m/z)229(M+)，214，199，168，139.
e.化合物15的合成将化合物13(0.344g，1.50mmol)溶于乙醇，加入10％Pd/C 96mg，通氢气，室温反应5h，过滤，浓缩得化合物14。加入23ml丙酮，用溶于128ml 0.06M NaH2PO4的Fremy盐(1.284g，4.808mmol)氧化，室温下搅拌30min。CH2Cl2萃取，合并萃取液，水洗，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)分离得红色固体15(0.234g，73％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，3.64(m，1H)，4.42(dd，J＝9.31，9.47Hz，1H)，4.93(dd，J＝9.62，9.63Hz，1H)，7.55-7.66(m，3H)，8.08(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ181.3，175.4，169.8，134.6，131.9，130.8，129.4，127.6，124.3，120，81.5，34.4，18.9；EIMS(m/z)214(M+)，186，171；HRMS calcd.for C13H10O3214.06，found 214.0617.
用同法可以制备本专利所述的化合物。
权利要求
1.一类结构式如下的萘并二氢呋喃邻醌化合物 其中R1为H、C1-C6烷基以及含有羟基或烷氧基的羟基化合物，含有双键或三键的烷基，或含有OR基，其中R基为H、C1-C6的烷基以及含有羟基或烷氧基的羟基化合物，或含有双键或三键的烷基或芳香基或苄基；R2和R3分别代表H，C1-C6的直链或支链的烷基，C1-C6的直链或支链的烷氧基，C1-C6的烯氧基，C1-C6的烷硫基，单取代或多取代的C1-C6的烷基、烷氧基、烯氧基、胺、烷硫基，取代基可以为环烷基、环烯、芳环、苄基、胺、药用盐或其组合。
2.根据权利要求1所述的萘并二氢呋喃邻醌化合物，其特征在于当R1为H、C1-C6烷基以及含有羟基或烷氧基的羟基化合物，含有双键或三键的烷基，具体为H，CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，CH3(CH2)3-，CH3(CH2)4-，CH3(CH2)5-，HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH2)3-，CH3OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3OCH2(CH2)2-，CH3OCH2(CH2)3-，EtOCH2-，EtOCH2CH2-，EtOCH2(CH2)2-，EtOCH2(CH2)3-，CH2CHCH2-，CH2CH(CH2)2-，CH2CH(CH2)3-，(CH3)2CCHCH2-，(CH3)2CCH(CH2)2-，(CH3)2CCH(CH2)3-。
3.根据权利要求1所述的萘并二氢呋喃邻醌化合物，其特征在于当R1为OR时，R为H、C1-C6的烷基以及含有羟基或烷氧基的羟基化合物，含有双键或三键的烷基，具体可为H，CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，CH3(CH2)3-，CH3(CH2)4-，CH3(CH2)5-，HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH2)3-，CH3OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3OCH2(CH2)2-，CH3OCH2(CH2)3-，EtOCH2-，EtOCH2CH2-，EtOCH2(CH2)2-，EtOCH2(CH2)3-，CH2CHCH2-，CH2CH(CH2)2-，CH2CH(CH2)3-，(CH3)2CCHCH2-，(CH3)2CCH(CH2)2-，(CH3)2CCH(CH2)3-。
4.如权利要求1所述的萘并二氢呋喃邻醌化合物的制备方法，由下列二条路线合成，当R2为甲基，R3为H原子时，以5位R1取代的2-溴-1，4-萘醌采用如下步骤为起始原料 其中R1所代表的和上述所示相同，尤其是R1为烷氧基，经还原后得到2-溴-1，4-萘二酚结构(结构通式C)，在此步还原可采用保险粉，锌粉或适当的加氢还原，在1位酚羟基上选择性地和烯丙基溴反应，得到具有结构通式(D)的烯丙醚化合物；选择合适的保护基团，苄基，MOM，THP，异丙基，叔丁基，尤以苄基为最佳，得到结构通式为E的化合物，利用自由基环合反应，得到结构通式为F的化合物，经催化加氢后用AgNO3氧化可得目标化合物H。
5.根据权利要求4所述的萘并二氢呋喃邻醌化合物的制备方法，其特征在于当R2为-CH3，R3为H原子时，以5位R1取代的2-溴-1，4-萘醌采用如下步骤 在路线2中，当R2为甲基，R3为H原子时，合成可由原料5位R1取代的1-萘酚(结构通式I)出发，其中R1所代表的和上述所示相同。我们可以先在羟基邻位引入溴得到具有结构通式(J)的化合物，然后再引入烯丙基，进而用自由基关环得到具有结构通式(L)的化合物，然后，引入硝基(结构通式M)，经催化加氢不分离直接用Fremy盐氧化，得到目标化合物O。
6.如权利要求1所述的萘并二氢呋喃邻醌化合物的用途，在制备预防、治疗抗肿瘤药物中应用。
全文摘要
本发明提供一类针对PTP的抑制剂，其结构通式如图试验表明该抑制剂能有效抑制不同类型PTP的活性，可用于治疗由PTP介导的疾病，尤其是肿瘤。本发明还提供了该类抑制剂的制备方法及分子水平对几种PTP的抑制作用及细胞水平上的抗肿瘤作用。
文档编号A61K31/343GK1884273SQ20051002703
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者吕伟, 李佳, 张涛, 黄维刚, 李静雅 申请人:中国科学院上海药物研究所