专利名称：温度可控热疗栓塞海绵颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及热疗栓塞海绵颗粒及其制备方法，特别涉及一种温度可控热疗栓塞海绵颗粒及其制备方法。
背景技术：
根据《2004年中国卫生统计提要》中“2003年部分市县前十位疾病死亡专率及死亡原因构成”的统计，2003年中国恶性肿瘤的死亡率为134.54/10万，显著高于排在第二位死亡率的脑血管病(105.40/10万)。恶性肿瘤已经成为威胁我国人民生命健康的最大杀手。一般的常规治疗手术切除、全身化疗、放射治疗等，治疗效果较差，并且容易复发。
动脉栓塞术的发现和应用使肿瘤的治疗产生了一次大的飞跃。此种方法是将血管栓塞剂通过通过导管注入治疗部位，物理栓塞作用，阻断肿瘤血液的供应，使癌细胞因为缺血和缺氧而死亡，从而实现治疗目的。通过大量的临床实践证明，动脉栓塞术是目前治疗肝癌等恶性肿瘤、子宫肌瘤等良性肿瘤的首选疗法；另外动脉栓塞术在治疗血管瘤、动静脉畸形、甲状腺机能亢进、术前辅助治疗、各种出血的治疗等疾病的治疗方面具有诱人的应用前景。但是，目前临床上多采用碘化油、手工剪制的明胶海绵颗粒、不锈钢圈等作为栓塞剂。而碘化油自发形成的油滴很小，容易通过肝窦进入肺循环，引起急性肺栓塞，同时碘化油的用量受到限制，容易导致栓塞不完全和栓塞不持久，不能实现有效的栓塞治疗；不锈钢圈只能栓塞较大的血管，从而引起严重的栓塞综合症；手工剪制的明胶海绵颗粒也只能栓塞较大的血管，而且颗粒粒径差异极大，容易引起非手术目的的栓塞，导致严重的副作用。因此，缺乏理想的栓塞剂成为制约癌肿疾病介入动脉栓塞治疗的关键因素。
我公司的专利产品，聚乙烯醇颗粒栓塞剂(专利申请号200410017045.6)和明胶海绵颗粒栓塞剂(专利申请号200410017046.0)有效地解决了上述栓塞剂的缺点，产品具有永久栓塞作用和中期栓塞作用，产品有150-350μm、350-560μm、560-710μm、710-1000μm、1000-1400μm、1400-2000μm等多种规格，而且产品80％的颗粒在规定的粒径范围之内，有效的预防了非手术副作用的发生。但是，单纯的动脉栓塞不能直接杀死肿瘤细胞，影响了动脉栓塞治疗肿瘤效果的进一步提高。因此，寻找一种具有多重治疗作用的栓塞剂已成为栓塞剂的发展方向。
现有研究多采用制备载药栓塞剂的技术，以期实现化疗和栓塞的双重作用。但是，目前的化疗栓塞剂无法解决载药量的技术瓶颈和长期维持肿瘤部位化疗药物高浓度的技术难题。因此，严重的制约了化疗栓塞的治疗效果。
肿瘤的热疗技术是近年来才发展起来的一项新技术。肿瘤热疗(hyperthermia)的原理是利用物理方法将组织加热到能杀灭癌细胞的温度并保持一定时间，从而达到直接杀死癌细胞的目的。肿瘤组织因为血管畸形，当温度升高时，往往造成热量积蓄，局部温度可比正常组织高5℃。将肿瘤组织加热到41℃～46℃并持续一定时间能有效的杀死肿瘤细胞。靶向热疗和热疗温度的自动控制是目前极具潜力的良恶性肿瘤微创治疗技术，是临床热疗技术的发展趋势。
现有技术主要以Fe3O4或还原铁粉为磁性材料，制备载药磁性微球，以期在外加磁场的导引下聚集于肿瘤部位，实现靶向给药；或制备植入用磁仔及制备外有包膜的磁流体以期实现肿瘤部位的靶向热疗。
上述方法都有明显的不足之处以Fe3O4或还原铁粉为磁性材料制备的载药磁性微球难以解决化疗药物的载药量问题，微球所载的药物不足以长期维持肿瘤部位的药物浓度；同时外加磁场引导的聚集不能实现完全栓塞，达不到化疗栓塞的双重目的。植入磁仔的热疗方法本身就是创伤性的，而且为了使热疗没有盲区，一个5cm×5cm×5cm的肿瘤需要植入大约150个磁仔；而且随着病情的变化，植入磁仔无法对其分布进行调整。外有包膜的磁流体是目前研究较为成熟的靶向热疗制剂，但是磁流体容易从肿瘤部位进入体循环，最后通过肾脏排出体外，难以维持热疗的效果。而且单独的热疗容易引起肿瘤组织的热耐受，从而降低热疗的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于癌肿靶向热疗和动脉栓塞治疗的性能优良的温度可控热疗栓塞海绵颗粒及其制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案。含低居里温度(40℃～65℃)磁响应材料的热疗栓塞海绵颗粒，成功的解决了癌肿动脉栓塞术和靶向自动控温热疗技术的两个关键难题，实现了两种肿瘤微创技术的协同作用。单纯的动脉栓塞术不能快速杀死癌细胞，肿瘤组织容易建立侧枝循环，从而影响治疗效果；单纯的热疗容易引起肿瘤组织的热耐受，治疗效果不明显。而热疗栓塞剂阻断了肿瘤组织的供血和供氧，限制了肿瘤组织的代谢水平和有氧代谢，使肿瘤组织的热耐受能力下降、造成肿瘤组织的乳酸，提高热疗效果；热疗直接杀死肿瘤细胞，抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，使肿瘤组织不能形成侧枝循环，提高动脉栓塞的治疗作用。
本发明所述的这种温度可控热疗栓塞海绵颗粒，由高分子材料和包含在其内的磁响应微粒组成，居里温度为40～65℃的合金材料制成的磁响应微粒分散于高分子材料形成的交联网络中；热疗栓塞海绵颗粒的粒径在50μm-2000μm之间，其吸水力不小于颗粒量的5倍，磁响应微粒占整个栓塞海绵颗粒的重量比为0.5-45％。
所述的高分子材料为聚乙烯醇、乙基纤维素、葡聚糖、聚乳酸、海藻酸钠、羧甲基/甲基化葡聚糖、烯类单体聚合物或明胶聚合物中的一种或一种以上的组合。所述的磁响应微粒是锰锌铁氧体、铁铂合金或镍铜合金。
本发明所述的这种温度可控热疗栓塞海绵颗粒的制备方法，包括以下几个步骤——将粒径小于0.5微米的居里温度为40～65℃的合金材料加入到2-20％的高分子材料溶液中，以超声处理或机械搅拌，使混合均匀；——加入适量稀硫酸，以超声处理或机械搅拌，使混合均匀；——在40-90℃水浴中，在500-1800r·min-1搅拌下，加入适量甲醛溶液，继续搅拌至形成固化物；——用水或乙醇洗涤；——将固化物置-10℃～-50℃低温处理；——根据需要将低温固化物粉碎至适宜粒径范围，50-2000微米；——采用机械或化学方法除去颗粒表面的磁响应微粒；——采用低温烘干、冷冻干燥、连续通风吹干、干燥器中晾干等等法，制备干燥的磁响应聚合物颗粒。
——采用防静电过筛法进行初步筛分，干燥；——采用药典双筛分法制备不同粒径范围的产品，粒径范围分别为50-150微米、150-350微米、350-560微米、560-710微米、710-1000微米、1000-1400微米和1400-2000微米。
——分装，钴60灭菌。
所述的磁响应微粒是锰锌铁氧体、铁铂合金或镍铜合金。粉碎方法为剪刀剪碎或机械粉碎中的任意一种。过筛方法为两步过筛法，先采用防静电过筛法进行初步筛分，然后采用干燥颗粒直接过筛制备适合粒径范围的颗粒剂。干燥方法可采用冷冻干燥、连续通风吹干、干燥器中晾干等干燥方法中的任意一种。所述的防静电过筛法采用水中过筛法、醇溶液中过筛法、颗粒润湿后过筛法和加入抗静电剂后过筛法中的任意一种。
本发明的有益效果如下本发明的颗粒栓塞剂比微球栓塞剂具有更强的优势，具体体现在1)颗粒栓塞剂具有显著的吸水膨胀性和不规则的形状，具有更强的血管壁粘附性，能牢固的固定的栓塞部位，不易因为脱落而引起临床副作用；2)颗粒栓塞剂具有多孔结构和显著的吸水力，使血液局部脱水，能引起血栓的形成，从而提高栓塞效果。
本发明克服了现有含药微球和磁性微球设计方法和使用方法的缺陷。其特点是1、将具有自动控制温度的低居里温度合金材料加入高分子材料形成具有热疗和栓塞双重治疗作用的热疗栓塞海绵颗粒，热疗栓塞海绵颗粒在交变磁场中能升温实现肿瘤热疗，并实现自动控制温度。
2、高分子骨架(基质)材料选用可在人体内生物降解的明胶聚合物，制备中短期栓塞剂；选用聚乙烯醇等不可生物降解材料制备永久性栓塞剂，满足不同临床治疗的要求。
3、磁响应材料采用居里温度为40～65℃的合金材料，如锰锌铁氧体、铁铂合金和镍铜合金等，以实现栓塞剂在交变磁场中的受热升温，实现肿瘤的热疗；同时因为材料本身40～65℃居里温度，使磁响应材料在达到设定温度后失去磁性，实现温度的自动控制。
4、采用低温粉碎技术和双筛分法制备磁响应热疗栓塞海绵颗粒。
5、所制备的热疗栓塞海绵颗粒的粒径范围为50-2000微米，其吸水力不小于颗粒量的5倍。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明的技术方案作进一步的描述实施例1.
——将5克聚乙烯醇于60℃水浴中溶解于200ml蒸馏水中，在600-1500r·min-1搅拌条件下加入2g粒径小于0.5微米的居里温度为40～65℃的锰锌铁氧体材料，形成含磁高分子溶液；——加入适量稀硫酸，搅拌，使混合均匀；——在600-1500r·min-1搅拌条件下加入20ml 3.7％(g/g)甲醛溶液；继续搅拌至形成固化物；——将固化物置乙醇中洗涤；
——将固化物置-25℃低温处理0.5小时以上；——用机械粉碎设备，在低温条件下将固化物粉碎至所需粒径范围，50-2000微米；——将所得热疗微球置震荡器中，震荡24小时；——在乙醇溶液中过400目筛，并采用药典双筛分法进行初步筛分；——分级收集颗粒剂，真空干燥72小时；——采用药典双筛分法制备不同粒径范围的产品，粒径范围分别为50-150微米、150-350微米、350-560微米、560-710微米、710-1000微米、1000-1400微米和1400-2000微米。
——分装，钴60灭菌。
实施例2.
——将20克明胶于45℃水浴中溶解于250ml蒸馏水中，在600-1500r·min-1搅拌条件下加入10g粒径小于0.5微米的居里温度为40～65℃的锰锌铁氧体材料，形成含磁高分子溶液；——在600-1500r·min-1搅拌条件下加入20ml 3.7％(g/g)甲醛溶液；继续搅拌至形成固化物；——将固化物置乙醇中洗涤；——将固化物置-25℃低温处理0.5小时以上；——用机械粉碎设备，在低温条件下将固化物粉碎至所需粒径范围，50-2000微米；——将所得热疗微球置震荡器中，震荡24小时；——在乙醇溶液中过400目筛，并采用药典双筛分法进行初步筛分；——分级收集颗粒剂，真空干燥72小时；——采用药典双筛分法制备不同粒径范围的产品，粒径范围分别为50-150微米、150-350微米、350-560微米、560-710微米、710-1000微米、1000-1400微米和1400-2000微米。
——分装，钴60灭菌。
权利要求
1.一种温度可控热疗栓塞海绵颗粒，由高分子材料和包含在其内的磁响应微粒组成，其特征在于居里温度为40～65℃的合金材料制成的磁响应微粒分散于高分子材料形成的交联网络中；热疗栓塞海绵颗粒的粒径在50μm-2000μm之间，其吸水力不小于颗粒量的5倍，磁响应微粒占整个栓塞海绵颗粒的重量比为0.5-45％。
2.根据权利要求1所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒，其特征在于所述的高分子材料为聚乙烯醇、乙基纤维素、葡聚糖、聚乳酸、海藻酸钠、羧甲基/甲基化葡聚糖、烯类单体聚合物或明胶聚合物中的一种或一种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒，其特征在于所述的磁响应微粒是锰锌铁氧体、铁铂合金或镍铜合金。
4.一种制备如权利要求1所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒的方法，其特征在于包括以下几个步骤(1)含磁响应微粒海绵状固化物的合成a将磁响应微粒和催化剂加入高分子溶液中形成混合溶液；b加入适量固化剂，继续搅拌，逐渐固化形成高分子材料的海绵泡沫；c室温放置或放入-10℃以下的冰箱中彻底冷冻处理；(2)磁响应聚合物颗粒栓塞剂的制备a将处理后的固化物用溶剂洗涤并干燥；b-10℃～-50℃低温处理；c低温机械粉碎；d双筛分法过筛；e干燥。
5.根据权利要求4所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒的制备方法，其特征在于所述的磁响应微粒是锰锌铁氧体、铁铂合金或镍铜合金。
6.根据权利要求4所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒的制备方法，其特征在于粉碎方法为剪刀剪碎或机械粉碎中的任意一种。
7.根据权利要求4所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒的制备方法，其特征在于过筛方法为两步过筛法，先采用防静电过筛法进行初步筛分，然后采用干燥颗粒直接过筛制备适合粒径范围的颗粒剂。
8.根据权利要求4所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒的制备方法，其特征在于干燥方法可采用冷冻干燥、连续通风吹干、干燥器中晾干等干燥方法中的任意一种。
9.根据权利要求7所述的温度可控热疗栓塞海绵颗粒的制备方法，其特征在于所述的防静电过筛法采用水中过筛法、醇溶液中过筛法、颗粒润湿后过筛法和加入抗静电剂后过筛法中的任意一种。
全文摘要
本发明涉及一种温度可控热疗栓塞海绵颗粒，由高分子材料和包含在其内的磁响应微粒组成，居里温度为40～65℃的合金材料制成的磁响应微粒分散于高分子材料形成的交联网络中；热疗栓塞海绵颗粒的粒径在50μm－2000μm之间，其吸水力不小于颗粒量的5倍，磁响应微粒占整个栓塞海绵颗粒的重量比为0.5－45％。本发明所述的制备方法(1)含磁响应微粒海绵状固化物的合成；(2)磁响应聚合物颗粒栓塞剂的制备。本发明的有益效果如下1)颗粒栓塞剂具有显著的吸水膨胀性和不规则的形状，具有更强的血管壁粘附性，能牢固的固定的栓塞部位，不易因为脱落而引起临床副作用；2)颗粒栓塞剂具有多孔结构和显著的吸水力，使血液局部脱水，能引起血栓的形成，从而提高栓塞效果。
文档编号A61P35/00GK1720901SQ200510050060
公开日2006年1月18日 申请日期2005年6月10日 优先权日2005年6月10日
发明者严文伟, 郑隆泗 申请人:郑隆泗