专利名称：硫普罗宁输液剂及其制备方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种治疗肝病的硫普罗宁输液剂及其制备方法。
背景技术：
硫普罗宁(Tiopronin，MPG)是一种含巯基甘氨酸类化合物，具有改善肝功能的作用。
化学名为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸结构式如下 现有技术中，硫普罗宁的静脉注射用药物制剂仅有注射用粉针(CN1488343A)。但是该品种在临床应用时要用专用溶媒NaHCO3进行溶解后使用，临床应用比较繁琐。还容易因药物溶解不充分，药物溶解过程中造成二次污染，给人临床应用时带来危险。而且，容易发生稀释后液体的渗透压与人体血液系统内的渗透压不一致的情况，妨碍治疗效果。硫普罗宁在水中的稳定性差，也直接影响了该药物在临床中的应用。
发明内容
本发明目的是克服现有技术不足，提供了一种不用溶解和稀释即可直接用于静脉注射用的硫普罗宁药物制剂，即为硫普罗宁输液剂。
本发明还提供了硫普罗宁输液剂的制备方法。
本发明的主要贡献之一还在于解决了硫普罗宁在水中稳定性差的现有技术不足。
本发明硫普罗宁输液剂由活性组分硫普罗宁、适量的等渗剂和注射用水等组份组成。同时本发明的组份中还可以添加适当的辅料，更加提高硫普罗宁在水中的稳定性。
在本发明硫普罗宁输液剂中，等渗剂可以起到调节人体内部的渗透压和pK值，加入适量的等渗剂，有利于人体对药物的吸收。
在本发明中用作等渗剂可以是氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油或各种分子量的右旋糖酐之中的一种或几种。本发明中等渗剂优选氯化钠或葡萄糖。
在本发明中添加适当的辅料可以起到稳定剂的作用，提高硫普罗宁在水中的稳定性。本发明辅料选自金属螯合剂，可以仅选一种金属螯合剂，也可以选择两种或两种以上的金属螯合剂一并加入。
本发明金属螯合剂优先选择依地酸钙钠、依地酸二钠、枸缘酸、苹果酸之中的一种或多种。
本发明金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶1000～2000。
本发明金属螯合剂和硫普罗宁之间的优选重量配比范围为1∶1250～1800。
本发明硫普罗宁输液剂含硫普罗宁的重量体积浓度范围为0.1(mg/ml)～10(mg/ml)。
本发明硫普罗宁输液剂含硫普罗宁的重量体积浓度优选0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml或5mg/ml。
本发明硫普罗宁输液剂，其药剂学上所述的药品规格为含活性组份硫普罗宁1-1000mg。优选含活性组份硫普罗宁25mg，50mg，100mg或200mg。
本发明硫普罗宁输液剂由下制备方法制得本发明硫普罗宁输液剂由下述组份按重量配比制备而成硫普罗宁 10g～1000g氯化钠(或其他等渗剂) 适量依地酸二钠(或其他金属螯合剂) 适量注射用水 加至 100La.备料按上述配比称取硫普罗宁，按照金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶1000～2000内称取金属螯合剂，准备注射用水，将注射用水充氮气30分钟；b.配药a).将全部的硫普罗宁和金属螯合剂加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，得溶液①；b).向溶液①中加入适量的等渗剂，调节渗透压至290～300mosm/kg，得溶液②；c).将溶液②用氢氧化钠溶液调pH值至4.5～5.5，得溶液③；c.过滤a).粗滤取溶液③，按液体体积计算加入0.1～0.3％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌15～30分钟，过滤，得滤液④；b).精滤取滤液④，加入充氮气30分钟后的注射用水至溶液总体积为100L，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至澄明度符合中国药典2005版规定，得滤液⑤；d.灌装取常规工艺洗净的输液瓶，用氮气将内部空气排空，将滤液⑤灌装其中，灌装后向输液瓶内通氮气至排空瓶内空气，通气后迅速轧盖、封口；e.灭菌取上步骤已封口装有溶液的输液瓶，在105℃流通蒸气条件下，灭菌20分钟，即得本发明硫普罗宁输液剂。
上述制备方法中的灌装步骤，输液瓶可以选自玻璃输液瓶，塑料输液瓶或输液袋等。
本发明硫普罗宁输液剂的使用方法为直接静脉注射，每日1～3次，可以连续使用。本药在使用时可以单独使用，也可以和其他治疗肝病的药物同时使用。
3.热源试验所有实验动物注射前后体温波动在0.8℃以内，且注射后不高于注射前体温，波动幅度小于1.4℃。
4.皮肤刺激试验注射后各时间点观察显示，注射浸提液及生理盐水处未发现有红斑，水肿或坏死出现，注射20％酒精生理盐水后6小时至72小时可见注射区有1.5-2.0cm直径的红斑，中心部分水肿明显，然后红斑加深并渐渐出现中心部分坏死结痂。
5.肌肉埋植试验植入后48小时伤口有红肿并有炎性细胞浸润，1周后伤口愈合。植入2周后，纤维包膜开始形成，且后炎性细胞减少，材料周围可见多核巨细胞吞噬颗粒。镜下未见有肌肉组织变性、坏死或植入物被排斥现象(图4、5)6.细胞毒性试验异种脱蛋白骨对L929细胞的细胞毒性为0级(见表3)，细胞增殖率与阴性对照之间无显著性差异(P＞0.05)，与阳性对照组比较差异显著(P＜0.05)。
表3 不同材料对L929细胞的影响(OD值)
*与试验组比较P＜0.05实施例3本发明的异种脱蛋白骨的细胞相容性研究本实施例描述异种脱蛋白骨的细胞相容性研究的结果。
将本发明的异种脱蛋白骨与骨髓基质细胞复合培养后，采用倒置相差显微镜和扫描电镜观察贴壁生长状态，并以MTT法、流式细胞仪及碱性磷酸酶(ALP)活性检测来判断细胞的被移植出来上的存活率、分化水平及活力和代谢水平。
1.倒置相差显微镜和组织学观察脱蛋白骨与骨髓基质细胞符合培养24小时后，细胞在材料表面和孔隙内均<p>具体实施例为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于此实施例1称取硫普罗宁100g，依地酸二钠0.1g，注射用水100L，将注射用水充氮气30分钟；将全部硫普罗宁和依地酸二钠加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，得溶液①；向溶液①加入适量的氯化钠，调节渗透压至295mosm/kg；得溶液②；将溶液②用氢氧化钠溶液调pH值至5.0，得溶液③；按液体体积计算向溶液③中加入0.2％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌20分钟，过滤，得滤液④；向滤液④中加入充氮30分钟后的注射用水至溶液总体积为100L，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至澄明度符合中国药典2005版规定，得滤液⑤；取常规工艺洗净的玻璃输液瓶，用氮气将内部空气排空，将滤液⑤灌装其中，灌装后向输液瓶内通氮气至排空瓶内空气，通气后迅速轧盖、封口；将已封口的装有溶液的玻璃输液瓶在105℃流通蒸气条件下，灭菌20分钟，得本发明硫普罗宁输液剂。
实施例2称取硫普罗宁200g，依地酸钙钠0.1g，注射用水100L，将注射用水充氮气30分钟；将全部硫普罗宁和依地酸钙钠加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，得溶液①；其它步骤同实施例1。
实施例3称取硫普罗宁500g，依地酸二钠0.4g，注射用水100L，将注射用水充氮气30分钟；将全部硫普罗宁和依地酸钙钠加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，得溶液①；其它步骤同实施例1。
实施例4称取硫普罗宁180g，依地酸钙钠0.1g，注射用水100L，将注射用水充氮气30分钟；将全部硫普罗宁和依地酸钙钠加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，得溶液①；其它步骤同实施例1。
实施例5称取硫普罗宁50g，，注射用水100L，将注射用水充氮气30分钟；将全部硫普罗宁加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，得溶液①；其它步骤同实施例1。
实施例6加入针用活性碳量为按液体体积计算向溶液③中加入0.3％(g/ml)的针用活性碳。其它步骤同实施例1实施例7其它步骤同实施例1，将玻璃输液瓶改为输液袋。
权利要求
1.一种硫普罗宁输液剂，其含有作为活性组份的硫普罗宁化合物。
2.一种硫普罗宁输液剂，其含有作为活性组份的硫普罗宁化合物和适量的等渗剂，其中等渗剂是氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油或各种分子量的右旋糖酐之中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的硫普罗宁输液剂，其中等渗剂是氯化钠或葡萄糖。
4.根据权利要求2所述的硫普罗宁输液剂，其中组分中含有适量的辅料，辅料选自金属螯合剂。
5.根据权利要求4所述的硫普罗宁输液剂，其中金属螯合剂是依地酸钙钠、依地酸二钠、枸缘酸、苹果酸之中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的硫普罗宁输液剂，金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶1000～2000。
7.根据权利要求6所述的硫普罗宁输液剂，金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶1250～1800。
8.根据权利要求7所述的硫普罗宁输液剂，硫普罗宁输液剂含硫普罗宁的重量体积浓度范围为0.1(mg/ml)～10(mg/ml)。
9.根据权利要求7所述的硫普罗宁输液剂，硫普罗宁输液剂含硫普罗宁的重量体积浓度为0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml或5mg/ml。
10.根据权利要求8所述的硫普罗宁输液剂，其药剂学上所述的药品规格为含活性组份硫普罗宁1-1000mg。
11.根据权利要求4～10之一的硫普罗宁输液剂的制备方法，包括下列步骤下述组份按重量配比准备硫普罗宁10g～1000g氯化钠(或其他等渗剂)适量依地酸二钠(或其他金属螯合剂)适量注射用水 加至 100La.备料按上述配比称取硫普罗宁，按照金属螯合剂和硫普罗宁之间的重量配比范围为1∶1000～2000内称取金属螯合剂，准备注射用水，将注射用水充氮气30分钟；b.配药a).将全部硫普罗宁和金属螯合剂加入到准备好的注射用水中，搅拌使溶解，得溶液①；b).向溶液①中加入适量的等渗剂，调节渗透压至290～300mosm/kg，得溶液②；c).将溶液②用氢氧化钠溶液调pH值至4.5～5.5，得溶液③；c.过滤a).粗滤取溶液③，按液体体积计算加入0.1～0.3％(g/ml)的针用活性碳，通氮气下搅拌15～30分钟，过滤，得滤液④；b).精滤取滤液④，加入充氮气30分钟后的注射用水至溶液总体积为100L，用0.45μm的微孔滤膜过滤，至澄明度符合中国药典2005版规定，得滤液⑤；d.灌装取常规工艺洗净的输液瓶，用氮气将内部空气排空，将滤液⑤灌装其中，灌装后向输液瓶内通氮气至排空瓶内空气，通气后迅速轧盖、封口；e.灭菌取上步骤已封口装有溶液的输液瓶，在105℃流通蒸气条件下，灭菌20分钟，即得本发明硫普罗宁输液剂。
12.根据权利要求11所述的硫普罗宁输液剂的制备方法，粗滤步骤中加入针用活性炭的量为按液体体积计算加入0.2％(g/ml)的针用活性碳。
全文摘要
本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种治疗肝病的硫普罗宁输液剂及其制备方法。本发明提供了一种不用溶解和稀释即可直接用于静脉注射用的硫普罗宁药物制剂，即为硫普罗宁输液剂。经本发明处方工艺制备的硫普罗宁输液剂，克服了现有技术硫普罗宁在水中稳定性差的不足，制备出的本发明硫普罗宁输液剂具有应用方便，稳定性好等特点。
文档编号A61P1/00GK1861067SQ20051006803
公开日2006年11月15日 申请日期2005年5月9日 优先权日2005年5月9日
发明者杜振新, 卢秀莲, 王绍同, 李大涛, 邢晋华, 刘同欣, 李明丽, 姚洪雷, 贾涛 申请人:山东鲁抗辰欣药业有限公司