专利名称：硫普罗宁冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及保肝药物硫普罗宁冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
肝炎是一种在世界范围内，尤其在东亚、东南亚地区发病率很高的传染病，全球约有3亿人为肝炎患者。我国是肝炎病的高发区，80年代末，上海肝炎大流行，创下了31万多名肝炎患者的纪录。可以说，肝炎已成为对我国人民健康危害最严重的疾病之一。
硫普罗宁为一种保肝类药物，其分子式，分子量，结构式分别如下分子式为C5H9NO3S，分子量为163.20，结构式为 硫普罗宁主要用于治疗慢性肝病的肝功能改善。目前使用的该产品为口服制剂及水针制剂。由于硫普罗宁在水中稳定性差，易发生氧化反应，故水溶液注射剂存在有效期短的缺点，影响了该产品的安全和有效使用，且硫普罗宁的熔点较低(96～99℃)及稳定性较差，故不宜采用高温灭菌法制成注射用无菌粉末。
发明内容
本发明提供了一种硫普罗宁冻干粉针剂以及提供了一种硫普罗宁冻干粉针剂的制备方法；本发明一种硫普罗宁冻干粉针剂，以下述重量配比药物为原料，硫普罗宁∶冻干赋形剂＝-1-10∶1。
冻干赋形剂为果糖，其中每支针剂含有100mg硫普罗宁，50mg果糖。
本发明一种硫普罗宁冻干粉针剂制备方法，包括下列步骤a、配制药液将活性成份硫普罗宁加注射用水溶解，加入载体果糖溶解混匀，加注射用水到规定量；b、除热原在步骤a的药液中加入针用活性炭30℃保温20分钟滤过；c、除菌将步骤b的药液用0.22um的微孔滤膜除菌滤过；
d、灌装用管制西林瓶进行无菌灌装；e、冻干在低温真空条件下进行冷冻干燥。
以使用2000ml注射用水配制1000支硫普罗宁冻干粉针剂为例，制备硫普罗宁冻干粉针剂使用的物料重量范围是硫普罗宁 100-500g果糖 50-250g注射用水 2000ml共制成冻干品 1000支本发明采用冻干技术将硫普罗宁制成冻干粉针剂，避免了硫普罗宁与水长时间接触，较好地解决了硫普罗宁的稳定性，保证了产品质量，同时临床应用具有使用方便，起效快，生物利用度高，疗效好。本发明所用的冻干赋形剂为果糖，具有无毒，使用安全的优点。
具体实施例方式
配制药液称取注射用处方量硫普罗宁原料加适量注射用水使其溶解，浓度为0.04g/ml。然后加入处方量的果糖溶解混匀，再加注射用水至规定体积如2000ml，使硫普罗宁含量为0.05g/ml，果糖含量为0.025g/ml。
除热原上述药液中加入注射剂用活性炭(活性炭用量是药液体积的0.01～0.03％)。在30℃加热20分钟，过滤，收集滤液。
除菌将上述滤液按无菌操作法用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原检查和半成品含量检查然后分装。
灌装1、管制西林瓶的处理管制西林瓶规格为10ml，预处理时用0.5～1.0HCl溶液将管制西林瓶灌满，100℃下30分钟进行热处理，饮用水洗管制西林瓶(粗洗)——纯化水洗管制西林瓶(精洗)——注射用水洗管制西林瓶(终洗)，洗净的管制西林瓶经280℃下2小时干热灭菌，彻底除去热原。降至室温后移无菌室备用。
2、灌装在100级洁净度超净工作间进行灌装，半加塞。
冻干在专用冻干箱内，在-40℃以下预冻2～4小时，然后在开启真空泵及加热系统进行升华，第一次升华不超过共熔点-10℃，在保持这一温度1～2小时，第二次升华至30℃，保持该温度待温度1～2小时，待压力回升试验符合要求时，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
封口管制西林瓶分批从冻干箱取出，加铝盖即可。
说明本品的PH为1.5～2.5，酸性较强，故管制西林瓶要经过酸处理，以提高管制西林瓶的稳定性和耐酸能力。
本发明的注射剂，使用时用2ml 5％NaHCO3注射液(专用溶媒)溶解，加入到输液器中静脉注射，也和其他治疗肝病的药物或输液剂同时使用，一起注射，该注射剂可以每天使用，每日1～3次，一个疗程为7～10天。
本发明的冻干制剂具有稳定性好，疗效优良，使用方便的特点，比较水针剂具有更好的稳定性，以下通过实验说明本发明的优势结果。
一、硫普罗宁冻干粉针及硫普罗宁水针、硫普罗宁钠水针的初步稳定性试验研究(一)试验目的硫普罗宁作为治疗慢性迁延性肝炎的有效药物，国内外市场主要有两种剂型一为片剂，二为水针剂。用于静脉滴注的水针剂比口服片剂具有起效快，生物利用度高，疗效好等优点。但因硫普罗宁(CH3-CHSH-CONHCH2COOH)结构中含有活泼-SH巯基，水溶液中易氧化变质为二硫代物[结构式(CH3CH)2SS(CONHCH2COOH)2]影响疗效，因此硫普罗宁水针剂稳定性较差。现用冻干技术将硫普罗宁制成冻干粉针剂，避免了硫普罗宁与水长时间接触，较好地解决了硫普罗宁的稳定性，保证了产品质量，同时临床应用具有使用方便，起效快，生物利用度高，疗效好的优点。为了比较5％硫普罗宁水针剂，5％硫普罗宁钠水针剂及硫普罗宁冻干粉针剂的稳定性，我们分别对其进行了制备，并且将这些制剂在60℃温度条件下完成了10天的影响因素稳定性试验，强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验，然后将结果进行比较，考察“5％硫普罗宁水针剂”、“5％硫普罗宁钠水针剂”、“硫普罗宁冻干粉针”的产品稳定性。
(二)样品的配制1、5％硫普罗宁水针(2ml)取100g针用硫普罗宁原料药，用注射用水定量稀释至2000ml，用2ml安瓿灌装成2ml针剂，封口，灭菌、灯检即得1000支产品。
2、5％硫普罗宁钠水针剂称取100g注射用硫普罗宁原料药，先用200ml注射用水溶解，再用10％NaHCO3调PH6～7，然后再用注射用水定量稀释至2000ml，用2ml安瓿灌装成2ml针剂，封口，灭菌灯检，即得1000支产品。
3、100mg硫普罗宁冻干粉针取100g注射用硫普罗宁原料药，50g果糖用注射用水溶解并稀释至2000ml，加入1.0g针用活性炭，在30℃下放置20分钟除热原，过滤，滤液用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，待滤液经中间体检验合格后，灌装于10ml西林瓶中每瓶2ml，在送入冻干箱真空冻干，压盖，质检即得1000支产品。
(三)试验方法主要考察温度，强光照射等影响因素试验条件下10天样品的含量变化情况及有关物质变化情况。
1、含量的测定方法取本品10瓶，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，迅速精密称定重量，倾出内容物，容器用水、乙醇洗净，在适宜条件下干燥后，再精密称定容器的重量，求出平均装量。内容物混合均匀，精密称取适量(约相当于硫普罗宁0.3g)，置锥形瓶中，加水30ml，振摇5分钟使硫普罗宁溶解，加淀粉指示液1ml，用碘滴定液(0.1mol/L)迅速滴定至溶液显浅蓝色，并在30秒钟内不褪。每1ml的碘滴定液(0.1mol/L)相当于16.32mg的C5H9NO3S。
2、有关物质HPLC法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈--磷酸溶液(1→1000)(10∶90)为流动相；检测波长为200nm。理论板数按硫普罗宁峰计算应不低于2000。
测定法取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于硫普罗宁30mg)，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液。将对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的15％；取供试品溶液20ul进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰外，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，供试品溶液杂质的峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。
(四)测定结果1、硫普罗宁冻干粉针稳定性试验
(1)室温留样稳定性试验(见表1)表1
说明室温留一年硫普罗宁冻干粉针产品含量稳定。
(2)60℃影响因素试验60℃条件下硫普罗宁冻干粉针剂(100mg)考察10天，现将含量测定结果汇总如下(见表2)表2
小结60℃本品考察10天，含量及有关物质指标稳定，产品质量在此考察条件下稳定。
(3)强光照射影响因素稳定性试验取硫普罗宁冻干粉针适量，置注射剂澄明度测定仪下，以4500LX光照度照射10天，于0、5、10天分别取样测定含量，同0天测定结果比较。测定结果见下表3表3
本品经10天强光照射，含量测定及有关物质无明显变化，符合质量标准规定，但从实测值看有含量逐步下降趋势，有关物质有逐步升高趋势，贮存时本品应避光保存。
2、5％硫普罗宁水针剂(2ml)的稳定性考察试验(1)室温留样长期稳定性考察试验5％硫普罗宁水针剂室温留样一年，现将0、3、6、9、12月样品含量测定的结果如下表4
说明5％硫普罗宁水针室温留样长期稳定性极差，留置一年，含量由初配时99.52％下降到65.32％，完全失去药用价值。
(2)60℃条件下5％硫普罗宁水针剂(2ml)考察试验60℃条件下5％硫普罗宁水粉针剂(2ml)考察10天，现将含量及有关物质测定结果汇总如下(见表5)表5
可以看出60℃影响因素条件下5％硫普罗宁水溶液很不稳定，0天和10天相比含量由99.52％下降到85.96％，有关物质由0.60％升至11.58％，已失去药用价值。
(3)强光照射影响因素稳定性试验取5％硫普罗宁水针剂适量，置注射剂澄明度测定仪下，以4500LX光照度照射10天，于0、5、10天分别取样测定含量，同0天测定结果比较。测定结果见下表6表6
本品经10天强光照射，含量由99.52％下降到88.23％，有关物质由0.60％升到11.29％，已失去药用价值，故5％硫普罗宁水针剂强光条件下不稳定。
说明本品经10天强光照射，含量下降明显，有关物质明显上升，已失去药用价值。
3、5％硫普罗宁钠水针剂(2ml)的稳定性试验(1)室温留样长期稳定性试验5％硫普罗宁钠水针剂室温留样一年，现将0、3、6、9、12月样品含量测定的结果如下表7
表7
说明5％硫普罗宁钠水针剂室温留样长期稳定性极差，留置一年，含量由初始的99.26％下降到60.85％完全失去药用价值。
(2)60℃影响因素条件5％硫普罗宁钠水针剂(2ml)的稳定性试验60℃影响因素条件下10天5％硫普罗宁钠水针剂(2ml)的稳定性试验，测定结果如下(见表8)表8
可以看出60℃影响因素条件下5％硫普罗宁钠水针剂很不稳定，0天和10天相比含量由99.26％下降到87.12％，有关物质由0.26％升至10.89％，已失去药用价值。
(3)强光照射影响因素稳定性试验取5％硫普罗宁钠水针剂适量，置注射剂澄明度测定仪下，以4500LX光照度照射10天，于0、5、10天分别取样测定含量，同0天测定结果比较。测定结果见下表9表9
本品经10天强光照射，含量由99.26％下降到87.26％，有关物质由0.26％升到10.23％，已失去药用价值，故5％硫普罗宁钠水针剂强光条件下不稳定。
说明本品经10天强光照射，含量下降明显，有关物质明显上升，已失去药用价值。
(五)试验分析由以上试验结果我们可知100mg硫普罗宁冻干粉针的稳定性明显强于5％硫普罗宁钠水针剂及5％硫普罗宁水针(2ml)，更适合于临床上推广使用，具有新颖性。
二、冻干载体果糖与右旋糖苷40的安全性比较1、右旋糖苷40右旋糖苷40(低分子右旋糖苷)是蔗糖经肠膜状明串珠菌LM-1226发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，平均分子量40000。临床上用于扩充血容量，改善微循环，国家药品不良反应监测中心数据库中，关于右旋糖苷40引起的可疑药品不良反应病例主要有皮疹、肺水肿、肾功能衰竭、过敏性休克等，其中过敏性休克53例，死亡10例。现有资料提示右旋糖苷40可引起过敏性休克，而且过敏性休克多在首次输入数毫升时发生，故初次滴注时，应严密观察。尤其该药用前必须作皮试。鉴于以上安全性问题，右旋糖苷40在临床使用时具有一定的局限性。
2、果糖本发明的主要特点是我们用果糖替代右旋糖苷40作为药物载体(冻干骨架剂)与药物混合溶解后进行冷冻干燥，最后制备的成品无论从外观、复溶性、稳定性、药物之间的相互作用(果糖与硫普罗宁均具有还原性)以及检验方面均无问题，但从安全性方面考虑，果糖的安全性要高于右旋糖苷40。果糖为营养药，属天然食品，无毒，FDA对其安全性评价为一般公认是安全的。临床使用过程中一般不会出现不良反应，但长期大剂量静脉输注可引起乳酸中毒和血中尿酸过多。
3、结论从以上叙述我们可知，从安全性方面考虑，果糖的安全性要远远高于右旋糖苷40，在两者都能成为硫普罗宁冻干骨架剂的同时，果糖作为骨架剂的硫普罗宁冻干粉针剂临床使用时的优势将大大高于目前临床上使用的以右旋糖苷40作为骨架剂的硫普罗宁冻干粉针剂。
权利要求
1.一种硫普罗宁冻干粉针剂，其特征在于以下述重量配比药物为原料，硫普罗宁∶冻干赋形剂＝1-10∶1。
2.根据权利要求1所述的硫普罗宁冻干粉针剂，其特征在于冻干赋形剂为果糖。
3.根据权利要求1所述的硫普罗宁冻干粉针剂，其特征在于中每支针剂含有100mg硫普罗宁，50mg果糖。
4.一种硫普罗宁冻干粉针剂制备方法，包括下列步骤a、配制药液将活性成份硫普罗宁加注射用水溶解，加入载体果糖溶解混匀，加注射用水到规定量；b、除热原在步骤a的药液中加入针用活性炭30℃保温20分钟滤过；c、除菌将步骤b的药液用0.22um的微孔滤膜除菌滤过；d、灌装用管制西林瓶进行无菌灌装；e、冻干在低温真空条件下进行冷冻干燥。
全文摘要
本发明涉及一种硫普罗宁冻干粉针剂及其制备方法它以下述重量配比药物为原料，硫普罗宁∶冻干赋形剂＝1－10∶1，冻干赋形剂为果糖。制备硫普罗宁冻干粉针剂的方法，包括配制药液、除热原、除菌、灌装和冻干等步骤。本发明采用冻干粉针剂型，避免了硫普罗宁与水长时间接触，较好地解决了硫普罗宁的稳定性，保证了产品质量，同时临床应用具有使用方便，起效快，生物利用度高，疗效好。
文档编号A61K9/19GK1739495SQ200510094329
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月13日 优先权日2005年9月13日
发明者蔡伟, 曹燕锋, 戚苏明, 刘江华, 王喜习, 尹必喜 申请人:扬子江药业集团有限公司