专利名称：一种不需专用溶剂的硫普罗宁冻干粉针的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种肝病治疗药硫普罗宁的冻干粉针注射剂，具体是指一种不需要专用溶剂的硫普罗宁冻干粉针注射剂及其制备方法。
背景技术：
硫普罗宁(Tiopronin)是一种甘氨酸衍生物，化学名N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，分子式C5H9NO3S，分子量163.20，结构式为 硫普罗宁是日本首先开发上市的保肝药，现在国内市场已有硫普罗宁口服制剂和注射剂销售，临床上主要用于改善各类急慢性肝炎患者的肝功能和治疗脂肪肝、酒精性肝炎、药物性肝损伤及重金属的解毒；也用于降低放化疗的毒副反应，预防放化疗所致的外周白细胞减少和二次肿瘤的发生。硫普罗宁水溶性很好，但其在水中易氧化变质，故硫普罗宁注射液的稳定性较差，室温贮存期较短。
中国专利ZL 02159413发明了使用右旋糖酐40为药物载体，将硫普罗宁制成稳定的冻干粉针注射剂的方法，专利权持有者河南省新谊药业股份有限公司根据该专利制造的注射用硫普罗宁已经上市销售，商品名凯西莱。但是该发明的硫普罗宁冻干粉针因pH极低，仅为1.5～2.5，使用时须先用碱性专用溶剂溶解后，再加入输液中滴注，临床使用极不方便；而且由于这种硫普罗宁冻干粉针酸性强，包装瓶须经酸处理，否则将影响产品质量，这也给生产工艺带来不便。中国专利CN 03153760公开了一种新的硫普罗宁冻干粉针组成及制备方法，该发明采用氨基酸及其盐或磷酸盐为药物赋形剂，氨基酸包括甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、缬氨酸及其盐，制成的硫普罗宁冻干粉针pH仍很低，在2.2左右。
本发明通过对冻干粉针可用的药物附加剂筛选实验发现，采用精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐为药物附加剂，可以制成pH适合静脉输注，不需要专用溶剂的稳定的硫普罗宁冻干粉针注射剂。本发明的硫普罗宁冻干粉针注射剂临床使用方便，生产时包装瓶不需特别处理，生产工序简化，而且本发明的硫普罗宁冻干粉针具有很好的稳定性，便于长期贮存。
发明目的本发明的目的是提供一种不需要专用溶剂、可以直接用输液溶解供静脉输注的硫普罗宁冻干粉针注射剂的组成及制备方法。
发明内容
本发明的硫普罗宁冻干粉针注射剂含有活性成分硫普罗宁及药物附加剂精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐，其中精氨酸是L-精氨酸；右旋糖酐可以是小分子右旋糖酐20或右旋糖酐10、低分子右旋糖酐40、中分子右旋糖酐70或右旋糖酐60，优选右旋糖酐20；依地酸盐可以是依地酸钙钠或依地酸钠，优选依地酸钙钠。硫普罗宁与精氨酸的重量比是1∶0.5～1.5，优选1∶1.1；硫普罗宁与右旋糖酐的重量比是1∶0.5～4，优选1∶1；硫普罗宁与依地酸盐的重量比是1∶0.001～0.004，优选1∶0.002。
本发明的硫普罗宁冻干粉针的药物附加剂可以是L-精氨酸、右旋糖酐20或右旋糖酐40或右旋糖酐70、依地酸钙钠或依地酸钠，硫普罗宁与精氨酸的重量比是1∶0.8～1.2，硫普罗宁与右旋糖酐20或右旋糖酐40或右旋糖酐70的重量比是1∶0.6～3，硫普罗宁与依地酸钙钠或依地酸钠的重量比是1∶0.0015～0.003。
本发明的硫普罗宁冻干粉针的最优组成是硫普罗宁、L-精氨酸、右旋糖酐20和依地酸钙钠，四组分的最优重量比为1∶1.1∶1∶0.002。
本发明的硫普罗宁冻干粉针按以下制备方法制造本发明的硫普罗宁冻干粉针制备方法是将活性成分硫普罗宁及药物附加剂精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐溶于适量注射用水，经搅拌溶解、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥即得。
本发明的硫普罗宁冻干粉针制备方法具体可以是硫普罗宁加适量注射用水溶解，再加入精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐搅拌溶解，加注射用水至规定量，混匀、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥。
本发明的硫普罗宁冻干粉针制备方法也可以是硫普罗宁和精氨酸、依地酸盐加适量注射用水溶解，再加入右旋糖酐搅拌溶解，加注射用水至规定量，混匀、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥。
本发明的硫普罗宁冻干粉针制备方法也可以是硫普罗宁和右旋糖酐、依地酸盐加适量注射用水溶解，再加入精氨酸搅拌溶解，加注射用水至规定量，混匀、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥。
本发明的硫普罗宁冻干粉针制备方法还可以是取硫普罗宁、精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐加适量注射用水溶解，再加注射用水至规定量，混匀、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥。
实施举例以下通过实施例对本发明进行进一步的阐述说明，但本发明的实施并不局限于下述实施例。
实施例1硫普罗宁冻干粉针制备硫普罗宁 100g精氨酸110g右旋糖酐70120g依地酸钙钠0.25g注射用水加到 2000ml将硫普罗宁和精氨酸、依地酸钙钠溶于适量注射用水，加入针用活性炭，于60℃搅拌30分钟，过滤脱炭，加入右旋糖酐70搅拌溶解，加注射用水至足量，0.22μ微孔滤膜过滤，按处方量分装于管制西林瓶中，冷冻干燥，扣塞压盖，包装。
实施例2硫普罗宁冻干粉针制备硫普罗宁 100g精氨酸114g右旋糖酐20100g
依地酸钙钠0.2g注射用水加到 2000ml将硫普罗宁和依地酸钙钠溶于适量注射用水，加入精氨酸和右旋糖酐20搅拌溶解，加适量针用活性炭，于60℃搅拌20分钟，过滤脱炭，加注射用水至足量，0.22μ微孔滤膜过滤，按处方量分装于管制西林瓶中，冷冻干燥，扣塞压盖，包装。
实施例3硫普罗宁冻干粉针制备硫普罗宁 100g精氨酸100g右旋糖酐40115g依地酸钠 0.15g注射用水加到 2000ml将硫普罗宁和精氨酸、依地酸钙钠溶于适量注射用水，加入针用活性炭，于60℃搅拌30分钟，过滤脱炭，加入右旋糖酐40搅拌溶解，加注射用水至足量，0.22μ微孔滤膜过滤，按处方量分装于管制西林瓶中，冷冻干燥，扣塞压盖，包装。
试验例1硫普罗宁冻干粉针的影响因素试验1.高温试验取实施例2制备的硫普罗宁冻干粉针，分别置40℃、60℃的恒温箱中放置10天，于放置的第0、5、10天取样观察样品的外观，并测定硫普罗宁含量和杂质(二硫代物)量，比较高温放置前、后的变化，结果见表1。
2.强光照射试验将实施例2制备的硫普罗宁冻干粉针置强光照射条件(4500Lx)下放置10天，于放置的第0、5、10天取样观察样品的外观，并检测硫普罗宁含量及杂质，比较光照前、后的变化，结果见表1。
表1本发明硫普罗宁冻干粉针影响因素试验结果
上述结果显示，本发明硫普罗宁冻干粉针分别经40℃、60℃高温放置10天后，与0天样品比较，其外观性状、硫普罗宁含量和杂质量均无明显变化，表明其热稳定性良好。
本发明硫普罗宁冻干粉针经4500Lx强光照射10天，样品外观及硫普罗宁含量均无明显变化，但杂质含量略有升高，提示光对本品的稳定性有一定影响，应注意避光贮存。
试验例2硫普罗宁冻干粉针的稳定性加速试验将实施例2制备的硫普罗宁冻干粉针置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检查样品性状、pH、不溶性微粒、硫普罗宁含量和杂质量，结果见表2。
表2硫普罗宁冻干粉针加速试验结果
上述结果显示，本发明的硫普罗宁冻干粉针经6个月的加速试验，各项考察指标均无明显变化，表明本品稳定性好，预计室温贮存期达两年左右。
权利要求
1.一种不需要专用溶媒溶解的硫普罗宁冻干粉针注射剂，其特征在于含有活性成分硫普罗宁和药物赋形剂，其中药物赋形剂为精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐，硫普罗宁与精氨酸的重量比是1∶0.5～1.5，硫普罗宁与右旋糖酐的重量比是1∶0.5～4，硫普罗宁与依地酸盐的重量比是1∶0.001～0.004。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其中精氨酸是L-精氨酸。
3.根据权利要求2所述的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁与L-精氨酸的重量比是1∶0.8～1.2。
4.根据权利要求2所述的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁与L-精氨酸的重量比是1∶1.1。
5.根据权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其中右旋糖酐可以是小分子右旋糖酐20或低分子右旋糖酐40或中分子右旋糖酐70。
6.根据权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其中右旋糖酐是小分子右旋糖酐20或中分子右旋糖酐70。
7.根据权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其中右旋糖酐是小分子右旋糖酐20。
8.根据权利要求7所述的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁与右旋糖酐20的重量比是1∶0.6～3。
9.根据权利要求7所述的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁与右旋糖酐20的重量比是1∶1。
10.根据权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其中依地酸盐是依地酸钙钠或依地酸钠。
11.根据权利要求10所述的冻干粉针注射剂，其中依地酸盐是依地酸钙钠。
12.根据权利要求11所述的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁与依地酸钙钠的重量比是1∶0.0015～0.003。
13.根据权利要求11所述的冻干粉针注射剂，其中硫普罗宁与依地酸钙钠的重量比是1∶0.002。
14.根据权利要求1～9所述的任何一种冻干粉针注射剂，其制备方法是将活性成分硫普罗宁与药物赋形剂精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐用注射用水溶解，混匀、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥。
15.根据权利要求1～9所述的任何一种冻干粉针注射剂，其制备方法是将活性成分硫普罗宁与药物赋形剂L-精氨酸、右旋糖酐20和依地酸钙钠用注射用水溶解，混匀、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥。
全文摘要
本发明涉及一种不需要专用溶剂、可直接用输液溶解后静脉滴注的硫普罗宁冻干粉针的组成和制备方法。本发明硫普罗宁冻干粉针含有活性成分硫普罗宁和药物附加剂精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐，优选组成为硫普罗宁、L－精氨酸、右旋糖酐20和依地酸钙钠，四组分的最优重量比为1∶1.1∶1∶0.002，制备方法是将硫普罗宁及药物附加剂精氨酸、右旋糖酐和依地酸盐溶于适量注射用水，经搅拌溶解、除菌、分装，按常规方法冷冻干燥。
文档编号A61P1/16GK1927198SQ20051009429
公开日2007年3月14日 申请日期2005年9月9日 优先权日2005年9月9日
发明者刘庭福, 刘利根, 陆效平, 张安元 申请人:南京星银药业有限公司