专利名称：一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体地说是一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液及其制备方法。
背景技术：
铁是人体必须的微量元素，由于摄入不足，利用受限或其他原因引起的铁缺乏相当普遍，缺铁性贫血是当今世界上分布最广的营养缺乏病。因此，除积极进行膳食调整，增加富铁食物的摄入外，各种补铁剂和铁强化食品的研究也十分必要。目前常用的铁剂如硫酸亚铁，存在着铁离子的腥涩味，致口感不佳，又有胃肠道刺激性，易致恶心、呕吐的缺点，难于坚持使用；而且亚铁容易氧化成高铁，致使生物利用度下降；而利用动物蛋白提取的血红素作为补铁剂，吸收效果好，但是原料来源少，成本高。使用蔗糖制得的注射液没有上述口服铁的缺点，而且快速高效、定位准确、危险性低蔗糖铁是由氢氧化铁胶体和蔗糖络合制备的，是一种水溶性的氢氧化铁蔗糖复合物，其包含的铁处于非离子状态。在分子中氢氧化铁胶体组成多核铁母核，而蔗糖通过其活泼羟基取代铁母核表面的水分子与之结合，二者的结合力为非共价键分子间力。在蔗糖铁中，蔗糖作为氢氧化铁胶体的增溶剂存在，蔗糖与氢氧化铁胶体存在一个动态的平衡。这种多核的氢氧化铁核心被大量非共价键的蔗糖分子浅浅的包绕，从而形成一个大约43Kda的大分子复合物，该多核心的铁复合物结构上类似于天然存在的铁蛋白。该物质稳定性良好，可保证在生理状态下没有离子铁释放，这种稳定性能够很好的适应生理性铁的吸收利用，因此，局部组织反应和其他不良反应几乎没有发生。对蔗糖铁稳定性的控制主要是通过控制其浊点来实现的。
具有合适的分子量范围和具有合适的稳定性是蔗糖铁在生理状态下有序释放生理性铁和避免不良反应的很重要的前提条件。同时保证获得的注射液在不溶性微粒、热源、微生物限度等指标上符合药典对注射液的通用规定也是保证注射液安全性的条件。但是如上所述，蔗糖铁分子中蔗糖和铁核的结合是键能相对较小的非共价键，所以如何保证在蔗糖铁注射液的制剂工艺中，原料药有效组分蔗糖铁分子的分子量和稳定性不发生变化是十分重要的。
虽然蔗糖铁作为静脉铁剂已经有较长的使用时间，但是对蔗糖铁原料药及其制备工艺国内外报道的很少；而对蔗糖铁注射液及其制备工艺目前国内外还没有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种静脉补铁治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液。
本发明的另一目的在于提供一种静脉补铁蔗糖铁注射液的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液，其特征在于每毫升注射液含18～22mg基本铁；注射液pH在10.0-11.5之间；每支注射液中小于10um的不溶性颗粒个数不大于6000个，小于25um且大于10um的颗粒个数每支注射液中不大于600个。
蔗糖铁重均分子量(Mw)在30,000Da-100,000Da之间，数均分子量(Mn)大于20,000Da，并且分子量分布(D＝Mw/Mn)小于1.7。
浊点在3.4-6.3之间。
注射液装量规格为1mL/安瓿、2mL/安瓿、2.5mL/安瓿、3.75mL/安瓿、5mL/安瓿、10mL/安瓿，含铁量分别为20mg/安瓿、40mg/安瓿、50mg/安瓿、75mg/安瓿、100mg/安瓿、200mg/安瓿。
一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液制备方法，该注射液是采用如下方法制备含有铁元素的原料药蔗糖铁用新鲜注射用水溶解或稀释，配制成每毫升含铁元素20-25mg的溶液；在40-80℃温度下，加入0.05-2‰的活性炭，搅拌15-60min后，除炭；滤过液调节铁含量为每毫升18-22mg，调节pH为10.0-11.5，0.22um微滤膜过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装，灭菌，即得蔗糖铁注射液。
该注射液也可采用如下方法制备含有铁元素.的原料药蔗糖铁用新鲜注射用水溶解或稀释，配制成每毫升含铁元素20-25mg的溶液；调节pH为10.0-11.5，在40-80℃温度下，加入0.05-2‰的活性炭，搅拌15-60min后，除炭；滤过液调节铁含量为每毫升18-22mg，0.22um微滤膜过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装，灭菌，即得蔗糖铁注射液。
蔗糖铁原料药是蔗糖铁干燥品或蔗糖铁的浓溶液。
除炭采用1um孔径的钛棒或板筐式压滤机，以离心泵提供滤过动力。
滤过液铁含量的调节通过添加新鲜注射用水达到的。
用以调节pH的物质为分析纯的氢氧化钠固体或氢氧化钠的饱和水溶液或5％-40％浓度的氢氧化钠水溶液。
所使用的0.22um微滤膜为亲水性膜。
亲水性膜采用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、聚丙稀膜、聚醚砜膜或尼龙膜。
注射液的灭菌方法可能为无菌过滤、流通蒸汽灭菌15-60min或100℃水煮15-60min。
本发明相比现有技术具有如下优点1、本发明可以确保在注射液制备过程中，蔗糖铁的分子量及分子量分布和浊点不发生变化，制得的蔗糖铁注射液具有合适的分子量、分子量分布和浊点；2、本发明制得的蔗糖铁注射液具有多种规格，适应于临床上的不同剂量的补铁需要。
临床试验比较静脉用蔗糖铁注射液(森铁能)与右旋糖酐铁注射液(科莫非)联合应用EPO治疗伴有缺铁的肾性贫血的疗效与安全性。
方法采用前瞻性、随机、对照的多中心研究。80例血透患者分为试验组与对照组，每组各40例，两组患者的总补铁量均为1000mg，将100mg蔗糖铁或100mg右旋糖酐铁稀释于100ml生理盐水，于每次透析时使用。每周治疗2次，治疗时间为5周，观察时间共8周。两组患者都使用EPO治疗，剂量为120-150U·kg-1·周-1，皮下或静脉应用。观察并比较两组患者贫血治疗的效果、铁代谢指标的变化及不良反应发生情况。
结果治疗前试验组与对照组在男女性别比例、年龄、体重和接受治疗前维持透析时间及血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、铁蛋白和转铁蛋白饱和度等方面均无显著差异。治疗后试验组Hb〔(98.85±17.45)比(75.20±9.66)g/L，P＜0.001〕和Hct〔(30.33±5.66)比(23.29±3.76)％，P＜0.001〕均较治疗前明显升高。两组治疗后铁蛋白和转铁蛋白饱和度均明显高于治疗前，治疗后试验组铁蛋白〔(366.92±200.90)比(327.09±155.89)μg/L，P＝0.3249〕和转铁蛋白饱和度〔(27.28±11.87)比(26.26±14.14)％，P＝0.7259〕与对照组相比无显著差异。两组患者血清Bun、Cr、ALT和AST等均无明显变化。两组患者无严重不良反应发生，但对照组有1名患者发生下肢肌肉酸痛的不良反应。
结论蔗糖铁注射液是一种治疗伴有缺铁的血液透析患者肾性贫血的有效而安全的药物。
具体实施例方式
本发明蔗糖铁原料药采用南京恒生制药厂生产，原料药批号为27Z0E1C。
实施例一蔗糖铁原料药干燥品用新鲜注射用水溶解，配制成每毫升含铁元素20mg的溶液；在40℃温度下，加入1‰的活性炭，搅拌15min后，1um孔径的钛棒除炭；滤过液调节铁含量为每毫升20mg，调节pH为10.2，0.22um亲水性微滤膜(材质硝酸纤维素膜)过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装2.5ml/安瓿；即得蔗糖铁注射液。
实施例二蔗糖铁浓溶液用新鲜注射用水稀释，配制成每毫升含铁元素25mg的溶液；在45℃温度下，加入0.05‰的活性炭，搅拌30min后，1um孔径的钛棒除炭除炭；滤过液调节铁含量为每毫升20mg，调节pH为10.2，0.22um亲水性微滤膜(材质硝酸纤维素膜)过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装3.75ml/安瓿；流通蒸汽灭菌30min，即得蔗糖铁注射液。
实施例三蔗糖铁原料药干燥品用新鲜注射用水溶解，配制成每毫升含铁元素22mg的溶液；在55℃温度下，加入0.1‰的活性炭，搅拌45min后，1um孔径的钛棒除炭；滤过液调节铁含量为每毫升20mg，调节pH为10.5，0.22um亲水性微滤膜(材质聚丙稀膜)过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装5ml/安瓿；100℃水煮30min，即得蔗糖铁注射液实施例四蔗糖铁原料药干燥品用新鲜注射用水溶解，配制成每毫升含铁元素21mg的溶液；调节pH为10.8，在65℃温度下，加入0.5‰的活性炭，搅拌45min后，板框式压滤机；滤过液调节铁含量为每毫升20mg，0.22um亲水性微滤膜(材质聚醚砜膜)过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装2ml/安瓿；流通蒸汽灭菌20min，即得蔗糖铁注射液实施例五蔗糖铁原料药干燥品用新鲜注射用水溶解，配制成每毫升含铁元素21mg的溶液；调节pH为11.0，在40℃温度下，加入1‰的活性炭，搅拌60min后，1um孔径的钛棒除炭；滤过液调节铁含量为每毫升20mg，0.22um亲水性微滤膜(材质尼龙膜)过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装1ml/安瓿；即得蔗糖铁注射液实施例六蔗糖铁原料药干燥品用新鲜注射用水溶解，配制成每毫升含铁元素24mg的溶液；在80℃温度下，加入1.5‰的活性炭，搅拌50min后，1um孔径的钛棒除炭；滤过液调节铁含量为每毫升20mg，调节pH为11.2，0.22um亲水性微滤膜(材质醋酸纤维素膜)过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装5ml/安瓿；流通蒸汽灭菌20min，即得蔗糖铁注射液实施例七蔗糖铁原料药干燥品用新鲜注射用水溶解，配制成每毫升含铁元素25mg的溶液；在70℃温度下，加入2‰的活性炭，搅拌50min后，1um孔径的钛棒除炭；滤过液调节铁含量为每毫升20mg，调节pH为11.5，0.22um亲水性微滤膜(材质醋酸纤维素膜)过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装10ml/安瓿；流通蒸汽灭菌40min，即得蔗糖铁注射液。
权利要求
1.一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液，其特征在于每毫升注射液含18～22mg基本铁；注射液pH在10.0-11.5之间；每支注射液中小于10um的不溶性颗粒个数不大于6000个，小于25um且大于10um的颗粒个数每支注射液中不大于600个。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于蔗糖铁重均分子量(Mw)在30,000Da-100,000Da之间，数均分子量(Mn)大于20,000Da，并且分子量分布(D＝Mw/Mn)小于1.7。
3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于浊点在3.4-6.3之间。
4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于注射液装量规格为1mL/安瓿、2mL/安瓿、2.5mL/安瓿、3.75mL/安瓿、5mL/安瓿、10mL/安瓿，含铁量分别为20mg/安瓿、40mg/安瓿、50mg/安瓿、75mg/安瓿、100mg/安瓿、200mg/安瓿。
5.权利要求1所述的注射液制备方法，其特征在于该注射液是采用如下方法制备含有铁元素的原料药蔗糖铁用新鲜注射用水溶解或稀释，配制成每毫升含铁元素20-25mg的溶液；在40-80℃温度下，加入0.05-2‰的活性炭，搅拌15-60min后，除炭；滤过液调节铁含量为每毫升18-22mg，调节pH为10.0-11.5，0.22um微滤膜过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装，灭菌，即得蔗糖铁注射液。
6.权利要求1所述的注射液制备方法，其特征在于该注射液是采用如下方法制备含有铁元素的原料药蔗糖铁用新鲜注射用水溶解或稀释，配制成每毫升含铁元素20-25mg的溶液；调节pH为10.0-11.5，在40-80℃温度下，加入0.05-2‰的活性炭，搅拌15-60min后，除炭；滤过液调节铁含量为每毫升18-22mg，0.22um微滤膜过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装，灭菌，即得蔗糖铁注射液。
7.根据权利要求5或6所述的注射液制备方法，其特征在于蔗糖铁原料药是蔗糖铁干燥品或蔗糖铁的浓溶液。
8.根据权利要求5或6所述的注射液制备方法，其特征在于除炭采用1um孔径的钛棒或板筐式压滤机，以离心泵提供滤过动力。
9.根据权利要求5或6所述的注射液制备方法，其特征在于滤过液铁含量的调节通过添加新鲜注射用水达到的。
10.根据权利要求5或6所述的注射液制备方法中，其特征在于用以调节pH的物质为分析纯的氢氧化钠固体或氢氧化钠的饱和水溶液或5％-40％浓度的氢氧化钠水溶液。
11.根据权利要求5或6所述的注射液制备方法，其特征在于所使用的0.22um微滤膜为亲水性膜。
12.根据权利要求11所述的注射液制备方法，其特征在于亲水性膜采用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、聚丙稀膜、聚醚砜膜或尼龙膜。
13.根据权利要求5或6所述的注射液制备方法，其特征在于注射液的灭菌方法可能为无菌过滤、流通蒸汽灭菌15-60min或100℃水煮15-60min。
全文摘要
本发明涉及一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液及其制备方法。该蔗糖铁注射液每毫升含18～22mg基本铁；注射液pH在10.0－11.5之间；每支注射液中小于10μm的不溶性颗粒个数不大于6000个，小于25μm且大于10μm的颗粒个数每支注射液中不大于600个；该注射液是采用如下方法制备含有铁元素的原料药蔗糖铁用新鲜注射用水溶解或稀释，配制成每毫升含铁元素20－25mg的溶液；在40－80℃温度下，加入0.05－2‰的活性炭，搅拌15－60min后，除炭；滤过液调节铁含量为每毫升18－22mg，调节pH为10.0－11.5，0.22μm微滤膜过滤，除菌，除不溶性颗粒；灌装，灭菌，即得蔗糖铁注射液。
文档编号A61K9/10GK1739531SQ20051009432
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月12日 优先权日2005年9月12日
发明者方文, 杨洁, 郭昱, 熊守军, 吴畅煊 申请人:南京生命能科技开发有限公司