专利名称：乳清酸亚铁及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物，具体而言，本发明涉及乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物及其制备方法和用途。
缺铁性贫血是一种常见病和多发病，特别是儿童和孕妇容易患这种疾病。目前临床上通常使用硫酸亚铁治疗缺陷性贫血，但是，患者服用硫酸亚铁时由于胃中铁离子过浓，存在恶心、呕吐等副作用，许多患者由于不能耐受而不得不停止用药，严重地影响了患者的疾病治疗效果。因此，人们客观上需要一种口感更好、副作用小和疗效稳定的治疗缺铁性贫血的药物。乳清酸亚铁在人体内的胃肠环境和人体生物酶等的相互作用下，可以缓慢分解为亚铁离子和乳清酸。一方面亚铁离子缓慢释放可以完全避免因胃中的铁离子过浓造成的恶心、呕吐等不良反应；另一方面，可以使铁离子的吸收更为完全和彻底，使疗效更好。再者，生成的乳清酸本身属于维生素家族中的新成员VB13[Beil，25253]，是一种良好的保肝护肝药物；同时乳清酸对促进人体细胞新陈代谢，增强细胞活力，防止衰老也有较好的作用。因此，乳清酸亚铁不仅可以作为补铁制剂用于治疗缺铁性贫血，而且对治疗人体肝脏等疾病也有疗效。
本发明的目的是提供了一种新的乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物；本发明的另一目的是提供了制备乳清酸亚铁或其水合物或溶剂化物的制备方法；本发明的另一目的是提供了用乳清酸亚铁或其水合物或溶剂化物制备治疗缺铁性贫血疾病的药物的用途；本发明的另一目的是提供了用乳清酸亚铁或其水合物或溶剂化物制备治疗人体肝脏疾病的药物的用途；本发明的另一目的是提供了含有乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物的药物组合物。
本发明人发现，在适当溶剂如极性溶剂中，如DMSO、DMF或水等单一极性溶剂，或它们中的一种或几种以任意比例的混合溶剂和20-100℃的反应条件下，乳清酸(Orotic acide)中的羧基(-COOH)发生一定程度的离解，产生的具有孤对电子的羧酸根(-COO-)可以与具有空d-轨道的过渡金属铁离子(Fe2+)进行配位络合反应，从而生成乳清酸亚铁配位金属络合物，该配合物可以含有0-6个结晶水，优选含有3个结晶水或者不含结晶水。
本发明的乳清酸亚铁化合物结构式如下 其中X是0-6的整数，优选X为0或者3。
本发明的反应式如下 其中，反应产物可以带有0-6个结晶水，优选带有0个或3个结晶水。
因此，本发明人通过研究，制备得到乳清酸亚铁化合物，并且，本发明人惊奇地发现，该化合物可以作为补铁剂，可以有效地用于治疗缺铁性贫血，可以用于制备治疗缺铁性贫血疾病的药物，也可以用于制备治疗人体肝脏疾病的药物。
本发明人还发现，本发明的乳清酸亚铁可以与可药用载体结合，制成多种剂型的药物组合物，如片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、软胶囊剂、注射剂等。
具体说来，本发明包括如下内容和步骤
乳清酸亚铁的制备以惰性气体保护和除氧，在搅拌下，将乳清酸加入适当溶剂中，溶剂是去离子水或水溶性极性有机溶剂或者是去离子水与水溶性极性有机溶剂的混合物，加热溶解后，加入亚铁盐进行配位络合反应，制得乳清酸亚铁粗品。其中亚铁盐与乳清酸的摩尔比为0.5-2∶1，优选是0.6∶1，反应温度是20-100℃，优选50-95℃，更优选65-85℃，反应约需2～10小时，反应后经过滤、洗涤，然后在50～80℃下真空干燥，收率80～95％。
本发明中的惰性气体保护气可以选自氮气、氩气、氦气中的一种或多种，水溶性有机溶剂可以选自二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙二醇，甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇中的一种或多种，亚铁盐可以选自氯化亚铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁铵或乙酸亚铁中的一种或多种。
乳清酸亚铁的纯化溶剂为二甲基亚砜。将制得的乳清酸亚铁粗品按重量比1∶0.5～5的比例加入溶剂，在惰性气体保护下，微热搅拌10～60分钟，温度控制在80℃以下，然后过滤、洗涤、真空干燥得产品，得率80～96％。
乳清酸亚铁的表征将纯化后的乳清酸亚铁分别进行红外光谱(IR)分析见附图1。原料乳清酸与产品乳清酸亚铁的红外光谱很大的区别①原料乳清酸在3438.796cm-1处的弱吸收，变成了产物中的3345.00cm-1附近的中强吸收峰；②1700cm-1附近的两个羰基吸收峰发生了紫移(向高波数方向移动)而且两峰分得更开；③1416和1380cm-1两峰的强度明显增加，尤其是后者强度甚至超过了1440cm-1吸收峰；④原料中位于1264-1341cm-1之间的几个吸收峰消失变成1299cm-1的一个弱吸收峰；⑤指纹区(＜1000cm-1)增加了许多吸收峰；原料乳清酸的红外光谱见图2。结果表明产品为纯乳清酸亚铁，纯度在98％以上。
溶剂回收循环将制备乳清酸亚铁产品以及产品纯化过滤后的母液合并，先调整溶液pH值至中性，在旋转蒸发仪上蒸发除去水分；然后，转移至减压蒸馏装置，于适当真空度下进行减压蒸馏，回收反应溶剂，循环使用。
含乳清酸亚铁组合物药剂的制备根据药物制剂领域公知的方法，可以将本发明的乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物与可药用载体配伍，制成各种剂型。可以将本发明的乳清酸亚铁与可药用载体按一定比例混合均匀，然后在药物压片机上压片制成片剂。其中乳清酸亚铁在药物组合物中的重量含量可以在0.1-80％之间。
乳清酸亚铁治疗缺铁性贫血疾病的动物试验以贫血大鼠为试验对象，将乳清酸亚铁按2mg/g-0.02mg/g分别以高、中、低不同的剂量给药，并与市售补铁剂进行对照。
附图1乳清酸亚铁的红外光谱图(溴化钾压片)附图2乳清酸的红外光谱图(溴化钾压片)具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1制备乳清酸亚铁化合物在装有电动搅拌器、冷凝器、多孔气体分布器、温度计和恒压滴液漏斗的1000ml四颈圆底烧瓶中，加入600ml二甲基亚砜与200ml去离子水的混合溶液，通入氮气除氧，开动搅拌，慢慢加入准确称量的乳清酸52.0克，控制反应温度在80℃，搅拌下加入七水硫酸亚铁固体60.0克。加毕在80℃的温度下继续搅拌反应2小时后，升温至85℃，反应6小时，用薄层色谱检查乳清酸反应完全。然后，静置冷却分层，用去离子水洗涤至无硫酸根(SO4-)，用布氏漏斗在喷水泵下抽滤，继续用去离子水洗涤滤饼。然后，于60℃的真空烘箱中干燥8小时。取出用玛瑙碾钵碾细。得乳清酸亚铁55g，收率88％。
在氮气保护下，将得到的乳清酸亚铁产品加入到250ml的二甲基亚砜中，在50℃的温度下搅拌30分钟，然后趁热过滤、洗涤、真空干燥得乳清酸亚铁产品53g，收率96％。
将制备乳清酸亚铁产品以及产品纯化过滤后的母液合并，用碳酸氢钠NaHCO3调节溶液pH值至中性后减压蒸馏回收溶剂循环使用。
将所得的乳清酸亚铁产品作红外光谱、元素分析、总铁及重金属等杂质元素含量测定等分析。
乳清酸亚铁化合物元素分析
乳清酸亚铁红外光谱特征峰(cm-1)3345，1616，1416，1380，1299，807。
铁总量及重金属等杂质元素含量测定结果
实施例2制备乳清酸亚铁化合物其它同实施例1，只是将溶剂二甲基亚砜(DMSO)改变为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，溶剂的组成为600ml DMF与100ml去离子水的混合溶液。通过与实施例1相同的步骤得乳清酸亚铁产品52g，收率83％。
实施例3乳清酸亚铁化合物用于治疗大鼠的缺铁性贫血疾病的试验实验方法1.制备含铁量低的饲料约10-20公斤；2.予刚断奶仔大鼠喂低铁饲料；每隔日放尾血10滴左右加速贫血；3.每周放尾血测血红蛋白，红细胞，称体重；4.待红细胞，、血红蛋白降至具统计学意义时开始实验；5.贫血大鼠随机分6组分为正常对照组，阴性对照组，市售铁剂对照组，乳清酸亚铁的高、中、低剂量组；6.每组至少十只雌、雄大鼠；
7.低乳清酸亚铁剂量2mg/Kg，0.2mg/Kg，0.02mg/Kg，每天给药一次，市售铁剂对照组的口服剂量按该药说明书进行；8.给药周期每5天测一次Hb，RBC，约2周后结束。
实验结果表明乳清酸亚铁化合物可以有效地治疗大鼠的缺铁性贫血疾病。
权利要求
1.一种下式的乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物 其中X是0-6的整数。
2.根据权利要求1的乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物，其中X是0。
3.根据权利要求1的乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物，其中X是3。
4.一种制备权利要求1-3之一的乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物的方法，其特征在于在适当溶剂中将乳清酸与亚铁盐反应。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于反应以惰性气体为保护气，溶剂是去离子水或水溶性极性有机溶剂或者是去离子水与水溶性极性有机溶剂的混合物。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于所述的保护气选自氮气、氩气、氦气中的一种或多种，水溶性有机溶剂选自二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙二醇，甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇中的一种或多种。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于所述的亚铁盐选自氯化亚铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁铵或乙酸亚铁中的一种或多种。
8.根据权利要求4-7之一的方法，其特征在于所述的反应温度为20～100℃，所述的亚铁盐与乳清酸的摩尔比例范围为0.5～2∶1。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于所述的反应温度为50～95℃，所述的亚铁盐与乳清酸的摩尔比例范围为0.6∶1。
10.根据权利要求9的方法其特征在于所述的反应温度为65～85℃。
11.权利要求1-3之一的乳清酸亚铁或其水合物或溶剂化物用于制备治疗缺铁性贫血疾病药物的用途。
12.权利要求1-3之一的乳清酸亚铁或其水合物或溶剂化物用于制备治疗人体肝脏疾病药物的用途。
13.一种治疗缺铁性贫血疾病或治疗人体肝脏等疾病的药物组合物，其特征在于含有权利要求1-3之一的乳清酸亚铁或其水合物或溶剂化物以及可药用载体。
14.根据权利要求12的药物组合物，其特征在于可以是片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、软胶囊剂、注射剂。
全文摘要
本发明的涉及一种新的乳清酸亚铁化合物或其水合物或溶剂化物，本发明还涉及一种制备乳清酸亚铁的制备方法，涉及用乳清酸亚铁制备治疗缺铁性贫血疾病或人体肝脏等疾病的药物的用途和含有乳清酸亚铁化合物的药物组合物，本发明通过在适当溶剂中将乳清酸与亚铁盐反应制备得到乳清酸亚铁化合物，该化合物不仅可以作为补铁制剂用于治疗缺铁性贫血，而且对治疗人体肝脏等疾病也有疗效。
文档编号C07D239/00GK1508131SQ0215676
公开日2004年6月30日 申请日期2002年12月18日 优先权日2002年12月18日
发明者徐尊华, 康慨 申请人:维奥(四川)生物技术有限公司