专利名称：连续制备取代的唑类的方法
技术领域：
本发明涉及连续制备5-烷氧基取代的唑类、尤其是连续制备4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的方法，以及制备吡哆素衍生物的方法。
因此，经济上可行且可大规模操作以制备5-烷氧基取代的唑类、尤其是4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的方法尤为重要。
已知α-异氰基链烷酸酯可以通过热异构化间歇转化成相应的5-烷氧基取代的唑类。
Itov等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106和Mishchenlo等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1988，7，856-860描述了在135℃通过间歇热环化α-异氰基丙酸酯可以产生相应的4-甲基-5-烷氧基取代的唑类。使用不同溶剂得到的4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的产率为4至36％。该方法的缺点在于选择性低，以及由此引起形成大量的副产物。该反应中最经常出现的副产物是未转化的反应物(产率33-55％)和重排的α-氰基丙酸酯(产率1-39％)。
Maeda等，日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Japan)，1971，44，1407-1410公开了在150-180℃通过对多种α-异氰基羧酸酯进行间歇热环化可以产生相应的5-烷氧基取代的唑类。根据取代基的不同，得到5.1-28.2％的产率。
JP 54-20493描述了在155-170℃的温度下在叔胺存在时通过热环化α-异氰基丙酸酯制备4-甲基-5-烷氧基取代的唑类的间歇方法。尽管对所需唑类的选择性得以提高(从34至91.5％)，但低转化率(从11.1至49.4％)导致产率仍不令人满意。
所有的现有技术方案都有这样的缺点低转化率、低选择性和由此引起的5-烷氧基取代的唑类的低产率。由于是间歇操作方法，现有技术方法仅具有低的时空产率。
我们发现此目的可以通过如下连续制备式I的5-烷氧基取代的唑类的方法来实现， 其中，R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基，和R2是氢或未取代的或取代的C1-C6-烷基，所述方法包括在反应器中在连续添加选自醇和酯的助剂的情况下在高于80℃的温度下将连续加入的式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类， 和连续地将反应产物从反应器中除去。
所述C1-C6-烷基R1和R2各自独立地是支链或直链的、取代的或未取代的C1-C6-烷基，例如，取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
取代基的性质不是关键的。根据可能的游离键不同，所述C1-C6-烷基可以含有至多6个取代基，它们优选选自芳基、羟芳基、-NO2、-NH2、-OH、-CN、-COOH或卤素，尤其是F或Cl。
在一个优选实施方案中，C1-C6-烷基R1和R2均是未取代的。
优选的R1基团包括C1-C4-烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选正丁基。
优选的R2基团包括氢和C1-C4-烷基基团，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基。
R1和R2的优选基团的组合是优选的，尤其优选R1是正丁基和R2是甲基的组合。
在本发明方法的一个尤其优选的实施方案中，α-异氰基丙酸正丁基酯被相应地转化成4-甲基-5-正丁氧基唑。
用于本发明方法的式IIα-异氰基链烷酸酯可以是任何期望的纯度。
式II的α-异氰基链烷酸酯可以按原本已知的方式从相应的式V甲酰氨基酯 通过它们与磷酰氯或光气在碱存在时的反应来制备。通常的合成方法描述在Itov等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106；Maeda等，日本化学学会通报1971，44，1407-1410；Ugi等，化学报告(Chem.Ber.)1961，94，2814；化学报告，1960，93，239-248；应用化学(Angew.Chem.)1965，77，492-504；化学报告，1975，1580-1590；DE 30 29 231 A1和杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chemistry)1988，17，705。
为了本发明的目的，助剂是选自醇和酯的化合物。
优选的醇是取代的或未取代的C1-C6-烷醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇或正己醇。尤其优选使用正丁醇作为所述醇。
优选的酯包括取代的或未取代的C1-C6-链烷酸C1-C6-烷基酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁基酯、乙酸叔丁基酯、乙酸己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸正丁基酯、丙酸叔丁基酯、丙酸己酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸正丁基酯、丁酸叔丁基酯或丁酸己酯。尤其优选使用丙酸正丁基酯作为所述酯。
助剂可以以单个化合物的形式或以混合物的形式使用。优选使用单个化合物形式的助剂。
在低于80℃时，热环化作用是不显著的。因此，根据本发明的转化的温度至少是80℃。
在一个优选实施方案中，本发明方法在100-200℃的温度，更优选120-170℃的温度，最优选130-170℃的温度下进行。
助剂和式II的α-异氰基链烷酸酯的摩尔比例不是关键的，但优选从10∶1至0.05∶1。
图1显示本发明方法的特征A-E(将在下文详述)以及反应器。
在本发明方法中，式II的α-异氰基链烷酸酯和助剂以混合物的形式或单独地被连续地加入反应器中，式II的α-异氰基链烷酸酯在反应器中被转化成式I的5-烷氧基取代的唑类，然后反应产物被连续地移出反应器。
原则上，有用的反应器包括所有利于连续方法的反应器。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所用反应器是管状反应器。优选此连续操作的反应器不发生逆向混合。
因此优选具有大于或等于50的Bodenstein数的管状反应器，所述Bodenstein数可按原本已知的方式确定，例如Fitzer-Fritz，TechnicsheChemie，第3版，Springer-Verlag，第288ff页中所述方法。
优选此外还具有大于或等于50的理论罐数的管状反应器。
管状反应器内的压力和停留时间不是关键的，但反应器优选通过计量加入反应物以控制压力和停留时间来进行操作。
管状反应器内的压力优选是至少2巴，更优选3至9巴、尤其优选4至7巴，尤其是5巴。
停留时间优选是1至8小时，更优选2至6小时，尤其优选3至5小时，尤其是4小时。
在使用管状反应器的本发明方法变体的一个尤其优选的实施方案中，式II化合物有利地在管状反应器中仅发生部分转化。部分转化率优选为40-70％，更优选50-60％，尤其是54％。
在使用管状反应器的此优选实施方案中，尤其有利的是将管状反应器的流出物加入连续操作的塔中并在塔中通过蒸馏方式连续地将其分离为包含式I化合物的低沸点部分和包含未转化的式II化合物和助剂的高沸点部分。
优选的塔是如下描述的连续操作的反应塔。
在下游连接有塔的实施方案中，可以在下游所连接的塔中实现进一步的转化，见下述。
在使用下游连接有塔的管状反应器的此方法变体的再一优选实施方案中，低沸点部分从塔中排出，而包含未转化的式II化合物和助剂的高沸点部分被重新用于此反应。这使得经过整个过程式II化合物的转化率达到100％。
本发明连续方法的另一优选实施方案可以尤其有利地通过如下方式实施在反应器中转化发生的过程中，即在转化的同时将式I的5-烷氧基取代的唑类从反应混合物中除去。同样，此清除优选以连续方式进行。
对本发明方法的此优选实施方案有用的反应器设计有许多种。优选的反应器应具有有利于连续转化并同时除去反应产物的性质。
有用的反应器的实例包括具有内置塔(emplaced column)的蒸馏釜、抽提塔、泡罩塔，膜反应器，Lord反应器或反应塔。
正如本领域技术人员已知的，除非另行说明，术语塔指具有液相的塔结构。
因此，内置塔仅指不具有液相的塔结构。
反应塔优选是其内件具有滞留作用(hold-up)的塔，例如具有塔板、床、规整填料或无规填料的塔。
在本发明方法的一个尤其优选的实施方案中，反应在作为反应器的反应塔中进行。
可以根据需要设计该反应塔的结构和内件。尤其优选使用隔壁式塔(dividing wall colum)作为所述反应塔。
可以以多种方式来设计反应塔，使其具有成为如下反应器的特征，其中所述反应器能够同时促进反应物的转化和通过精馏从反应混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑类。
在使用反应塔的此优选实施方案中，进而有利的是以一定的方式设置精馏参数以便A 在反应塔的内件上和液相(如果存在的话)中将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类，B 使用反应塔的顶流或侧流连续地将转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类除去，和C 使用反应塔的底流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地且彼此独立地除去。
根据反应塔的设计和所用的反应物的不同，这可以通过设置不同的精馏参数来实现。适宜的精馏参数的实例包括塔内温度、压力、回流比例、及塔和其内件的设计、传热和停留时间(尤其指液相中)和能量输入，所有这些均可以由本领域技术人员通过常规实验进行优化以实现特征A、B和C。
在特征C中，特别地，助剂也可以在第二侧流中从高沸点物中除去。
为了本发明的目的，侧流是指通过塔的侧线输出连续排出物质。
在本发明方法中，也可以对塔顶压力进行设定，以便液相中和内件上的温度为至少80℃，优选100-200℃，更优选120-170℃。
典型地，将塔顶压力设定在5至800毫巴，使得由所用的塔类型和所用具有塔内件的罐确定的底部压力典型地为5毫巴至大气压。
反应塔中的停留时间典型地为10分钟至7小时，优选30分钟至4小时。
可以使式I的5-烷氧基取代的唑类和所用助剂形成共沸混合物，以便通过顶流以共沸混合物的形式将式I的5-烷氧基取代的唑类除去。
在此情况下，有利的是设定塔的顶端压力和由此自动设定底部压力，以便根据所制备的式I的5-烷氧基取代的唑类和所用的助剂，顶流的共沸混合物中的助剂比例尽可能地低。
在此情况下，可以通过原本已知的方式，例如使用不同压力通过随后的二次精馏(两压力精馏)将助剂从顶流共沸混合物中除去。
本发明方法可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。在一个优选实施方案中，本发明连续方法在无溶剂的情况下实施。
在再一优选实施方案中，本发明方法是在惰性溶剂存在的情况下进行的。优选的惰性溶剂包括非极性和极性非质子溶剂如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯，尤其是氯苯。
使用溶剂时，可以连续地将溶剂加入塔内，例如以和助剂及式II的α-异氰基链烷酸酯形成混合物的形式加入，或者可以单独地添加各个成分。
在本发明方法中使用惰性溶剂时，优选对精馏参数进行设定，以便A 在反应塔的内件上和液相(如果存在的话)内将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类，B1 当溶剂的沸点高于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时，使用顶流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的侧流或底流连续地将溶剂除去，B2 当溶剂的沸点低于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时，使用侧流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的顶流连续地将溶剂除去，C 使用反应塔的顶流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地并彼此独立地除去。
反应塔中使用的内件可以有各种设计，例如塔板、床、无规填料或规整填料。
尤其有利的塔板将利于长的液体停留时间，在反应塔内件上的停留时间优选为至少30分钟。
优选的塔板的实例包括浮阀塔板，优选泡罩塔板或相关设计，例如长方形泡罩塔板，Lord塔板和其它内件或索尔曼塔板。
优选的规整填料的实例包括Mellapack(Sulzer)、BY(Sulzer)、Bl(Montz)或A3(Montz)型规整填料或具有相似设计的填料。
与现有技术相比，本发明方法具有如下优点基于所用的式IIα-异氰基链烷酸酯，本发明方法实现了95％以上的选择性。
基于所用的式IIα-异氰基链烷酸酯，转化率达到几乎100％，使得式I的5-烷氧基取代的唑类的产率达到95％以上。
本方法的另一优点在于它是连续的操作方法。与现有技术方法相比，时空产率明显较高。
本发明方法为制备式IX的吡哆素衍生物， 尤其是制备吡哆素(维生素B6；式IX，R2＝甲基)的方法提供了一个新的有利的辅助合成步骤。
因此，本发明还涉及制备式IX的吡哆素衍生物的方法，包括将式III的氨基酸 转化为式IV的氨基酸酯， 将后者转化为式V的甲酰氨基酯， 将后者转化为式II的α-异氰基链烷酸酯， 在存在选自醇或酯的助剂时在高于80℃的温度下在根据本发明的连续操作步骤中将后者转化为式I的5-烷氧基取代的唑类， 使后者和式VI的被保护的二醇反应， 其中R3和R4独立地或R3和R4一起是羟基官能团的保护基团，得到式VII的第尔斯-阿尔德加成物， 和通过酸处理和除去保护基团将后者转化为式IX的吡哆素衍生物。
除了将式II的α-异氰基链烷酸酯连续地转化为式I的5-烷氧基取代的唑类的根据本发明的新的有利辅助步骤外，这整个方法公开在Ullmann的工业化合物百科全书(Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry)1996，第A27卷，533-537页。
整个合成的原料是价格便宜的式III氨基酸，优选丙氨酸(R2＝甲基)。它们可以通过原本已知的方法，例如通过用R1-OH、优选正丁醇进行酸催化的酯化反应转化为式IV的氨基酸酯。而且，此酯化反应可以比其它方法更便宜，例如通过激活酸官能团和碱催化的酯化反应。其它方法描述在US 3,227,721中。
式IV的氨基酸酯可以按原本已知的方式，例如US 3,227,721中描述的方式转化为式V的甲酰氨基酯。
然后可以按原本已知的方式，例如上述方式，将式V的甲酰氨基酯转化为式II的α-异氰基链烷酸酯。
式II的α-异氰基链烷酸酯可以通过本发明方法，如上所述，连续地转化为式I的5-烷氧基取代的唑类。
在优选的整个方法中，所述辅助步骤按优选实施方案如上所述进行。
然后使式I的5-烷氧基取代的唑类和式VI的被保护的二醇反应，得到式VII的第尔斯-阿尔德加成物。
此辅助步骤可以是本发明方法的下游步骤，但也可以通过如下方式进行在将式II的α-异氰基链烷酸酯转化成式I的5-烷氧基取代的唑类的同时，连续地将式VI的被保护的二醇加入本发明方法的反应器中。可以以和式II的α-异氰基链烷酸酯、助剂及任何溶剂形成混合物的形式进行添加，或可以单独地添加各个成分。在此情况下，通过塔底部排出物直接地以其第尔斯-阿尔德加成物的形式将5-烷氧基取代的唑类产物取出。
R3和R4基团彼此独立地是羟基官能团的保护基团，优选对酸不稳定的保护基团。
原则上，可以使用任何对酸不稳定的保护基团。优选的对酸不稳定的保护基团是可从文献(T.W.Greene，有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，纽约，1981，14-71页；P.J.Kocienski，保护基团(Protecting Groups)，Georg Thieme VerlageStuttgart，1994，21-94页)中已知的羟基基团的酸不稳定保护基团。
在一个优选实施方案中，R3和R4基团也可以一起形成两个羟基官能团的酸不稳定保护基团。这两个羟基官能团优选与酮或醛、例如丙酮或异丁醛形成环状缩醛。
对式VII的第尔斯-阿尔德加成物的随后酸处理以及对醇R1-OH的去除导致芳构化，得到吡哆素骨架。酸不稳定保护基团的断裂通常通过含水酸处理来实现，结果产生式IX的吡哆素衍生物，尤其是吡哆素(维生素B6，R2＝甲基)。
醇R1-OH和保护基团R3和R4可以被回收并重新用于此整个方法中。
在此整个方法中应用本发明的新的有利辅助步骤可以使得整体产率增加。
以下实施例举例说明本发明
在顶端压力300毫巴和底部温度165℃时，从塔顶除去正丁醇。通过使用邻苯二甲酸二正丁基酯作为中间沸点物使塔液相保持在恒定水平。
在侧流中，得到纯度97％的4-甲基-5-丁氧基唑(MOX)，产率94％。
装置和实验操作均与实施例1一致。
除了连续加入35％重量的α-异氰基丙酸正丁基酯和65％重量的丙酸正丁基酯的混合物外，重复实施例1。
在顶端压力300毫巴和底部温度165℃时，从塔顶除去正丁醇。通过使用邻苯二甲酸二正丁基酯作为中间沸点物使塔液相保持在恒定水平。
在侧流中，得到纯度95％的4-甲基-5-丁氧基唑(MOX)，产率92％。
进料是摩尔比例为1∶3(ICE的摩尔数/TBA的摩尔数)的α-异氰基丙酸正丁基酯(ICE)和三正丁胺(TBA)的混合物。
收集流出物。在转化率为54％ICE且选择性为92％时，得到50％的MOX产率。
收集反应器排出物并在无分隔壁的连续操作塔中进行蒸馏。
通过进料的方式送入此溶液(喷嘴A)。在压力50毫巴且底部温度为80至90℃时，从塔顶排出MOX/胺混合物，并通过侧流(以气体形式)(底部以上一个塔板)移出ICE/胺。底部含有高沸点的次要成分。它们将被排出并处理掉。
回收ICE/胺混合物重新用于此反应，从顶端排出的MOX经纯化为纯的MOX。
通过这整个方法，ICE的转化率达到100％。对MOX的选择性为90％。剩余的是高沸点物，它们经连续蒸馏作为底部产物被排出。
收集管状反应器的排出物。在转化率为54％ICE且选择性为93％时，得到50％的MOX产率。
在此情况下，在500毫巴下运行带分隔壁的反应塔。从顶端移出正丁醇。在侧流中，得到纯度98％的MOX。从顶端得到纯度95％的ICE。
使用连续计量加入的邻苯二甲酸二丁基酯(基于进料为5％质量)，使液相保持在恒定水平。溢流物含有高沸点部分，并将其处理掉。
经过此整个过程，ICE产率达到100％。对MOX的选择性是89％。剩余的是高沸点物，它们作为连续蒸馏操作的底部产物被排出。
权利要求
1.连续制备式I的5-烷氧基取代的唑类的方法， 其中R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基，和R2是氢或未取代的或取代的C1-C6-烷基，所述方法包括在反应器中在连续添加选自醇或酯的助剂的情况下在高于80℃的温度下将连续加入的式II的α-异氰基链烷酸酯 转化为式I的5-烷氧基取代的唑类，和连续地将反应产物从反应器中除去。
2.权利要求1的方法，其中所用反应器是管状反应器。
3.权利要求2的方法，其中所述管状反应器具有大于或等于50的Bodenstein数。
4.权利要求2或3的方法，其中所述管状反应器具有大于或等于50的理论罐数。
5.权利要求2至4之任一项的方法，其中将管状反应器的排出物加入连续操作的塔中并在塔中通过蒸馏连续地将其分离为包含式I化合物的低沸点部分和包含未转化的式II化合物和助剂的高沸点部分。
6.权利要求5的方法，其中包含未转化的式II化合物和助剂的低沸点部分被循环回反应中。
7.权利要求1的方法，其中，在转化的同时，将式I的5-烷氧基取代的唑类从反应混合物中除去
8.权利要求7的方法，其中所用反应器是反应塔，且在转化的同时，通过精馏将5-烷氧基取代的唑类从反应混合物中除去。
9.权利要求8的方法，其中对精馏参数进行设定，以便A 在反应塔的内件上和，如果存在的话，液相中将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类，B 使用反应塔的顶流或侧流连续地将转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类除去，和C 使用反应塔的底流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地且彼此独立地除去。
10.权利要求8或9的方法，其中转化在有惰性溶剂时进行，且对反应参数进行设定，以便A 在反应塔的内件上和，如果存在的话，液相内将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基取代的唑类，B1 当溶剂的沸点高于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时，使用顶流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的侧流或底流连续地将溶剂除去，B2 当溶剂的沸点低于转化产生的式I的5-烷氧基取代的唑类的沸点时，使用侧流连续地将式I的5-烷氧基取代的唑类除去并通过反应塔的顶流连续地将溶剂除去，C 使用反应塔的顶流或侧流将助剂和转化产生的所有高沸点物连续地并彼此独立地除去。
11.权利要求8或10之任一项的方法，其中所用反应塔是隔壁式塔。
12.权利要求8至11之任一项的方法，其中，当助剂和式I的5-烷氧基取代的唑类形成共沸混合物时，对塔顶压力进行设定以使顶流的共沸混合物中助剂的比例尽可能地低。
13.权利要求8至12之任一项的方法，其中将塔顶压力设定为5至800毫巴，而所导致的底部压力根据所用塔类型和，如果使用的话，塔内件的类型为10毫巴至大气压。
14.制备式IX的吡哆素衍生物的方法， 其中R2是氢或未取代的或取代的C1-C6烷基，所述方法包括将式III的氨基酸 转化为式IV的氨基酸酯， 其中R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基，将后者转化为式V的甲酰氨基酯， 将后者转化为式II的α-异氰基链烷酸酯， 在选自醇或酯的助剂存在时在高于80℃的温度下在连续操作步骤中将后者转化为式I的5-烷氧基取代的唑类， 使后者和式VI的被保护的二醇反应， 其中R3和R4独立地或R3和R4一起是羟基官能团的保护基团，得到式VII的第尔斯-阿尔德加成物， 和通过酸处理及除去保护基团将后者转化为式IX的吡哆素衍生物。
全文摘要
本发明涉及连续制备5－烷氧基取代的唑类，尤其是连续制备4－甲基－5－烷氧基取代的唑类的方法，还涉及制备吡哆素衍生物的方法。
文档编号C07D213/66GK1442411SQ0215681
公开日2003年9月17日 申请日期2002年12月13日 优先权日2002年3月5日
发明者H·鲁斯特, K·布尔卡特, T·福斯特, J·亨克尔曼, A·莰勒尔, C·克诺尔, A·莫赫尔 申请人:巴斯福股份公司