专利名称：复方盐酸地芬尼多分散片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸地芬尼多分散片及其制备方法，盐酸地芬尼多分散片是用于眩晕症药物的新剂型，盐酸地芬尼多能增加锥基底动脉血流量，调节前庭神经的异常冲动，抑制呕吐中枢及改善眼球震颤。具体地说是将原中国药典收载的盐酸地芬尼多普通片剂改变为分散片剂及该制剂的制备方法。
背景技术：
眩晕症目前较常使用的治疗方法和使用的药物之一是用盐酸地芬尼多片剂或注射剂。盐酸地芬尼多可改善椎底动脉供血不全，对前庭神经系统有调节作用，对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用；另有镇吐及抑制眼球震颤作用，可抗运动病；也还有弱的周围性抗M—胆碱作用。口服本品经胃肠道吸收，服药后1.5～3h血药浓度达高峰。t1/2为4h。药物以原形从尿中排出。主要用于多种疾病引起的眩晕和呕吐，如锥底动脉供血不足、美尼尔氏病、植物神经功能紊乱、高血压、低血压、颈性眩晕、药物中毒等，也用于手术麻醉后的呕吐，对运动病有预防和治疗作用。
盐酸地芬尼多本身具略溶于水、味苦的性质，其溶出速度和程度是吸收的限速过程，与疗效直接相关。其普通片剂为糖衣片，发挥疗效较慢，通常需要30-45分钟才能崩解、发挥疗效，而在眩晕症治疗时需要快速起效。同时，对于晕车、晕船人员为预防性治疗，但一般难做到提前30-60分钟服药，上车(船)后临时服药由于原糖衣片起效慢，往往已经晕车(船)后药物还未产生疗效，故起不到应有的预防眩晕作用。另外其苦味也给患者带来了不便。因此，需要一种起效迅速、口味好的盐酸地芬尼多新剂型，以满足眩晕症预防、治疗的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的上述不足之处，提供一种治疗见效快，又能改善其苦味，长期存放药效稳定的分散片剂型——盐酸地芬尼多分散片及其制备方法。
解决本发明技术问题所采用的技术方案是该盐酸地芬尼多分散片在其分散片制剂中，药物成分包括主药盐酸地芬尼多和辅料，辅料中含有崩解剂，其重量百分比组成为盐酸地芬尼多10％-50％、辅料50％-90％，辅料中崩解剂占整个药物成分的5％-20％。崩解剂可为交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物。
本发明提供的盐酸地芬尼多分散片中辅料中还包括1、稀释剂即填充剂，可为微晶纤维素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物2、粘合剂，可为2％-10％淀粉浆、2％-10％羟丙甲纤维素或2％-10％PVP的水溶液或酒精溶液中的一种或几种的混合物；3、矫味剂，可为薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一种或几种的混合物；4、助流剂即光泽剂可为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
优选的是，本发明盐酸地芬尼多分散片每1000片制剂中，盐酸地芬尼多25g辅料25～1975g进一步优选的是，本发明盐酸地芬尼多分散片每1000片制剂中，成分配比范围为盐酸地芬尼多25g稀释剂 0～1970g崩解剂 2.5～400g粘合剂 0～600ml助流剂 0～40g矫味剂 0～40g本发明盐酸地芬尼多分散片的制备方法，按盐酸地芬尼多分散片每1000片制剂中，成分配比范围为盐酸地芬尼多25g稀释剂 0～1970g崩解剂 2.5～400g粘合剂 0～600ml
助流剂0～40g矫味剂0～40g其制备包括以下步骤1、取配比量的稀释剂，充分混匀，得稀释剂混合物；或取配比量的稀释剂与配比量的崩解剂的一部分(按内加发方法确定加入量)，充分混匀，得稀释剂与崩解剂的混合物；稀释剂即填充剂，可为微晶纤维素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物；崩解剂可为交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物；2、取配比量的盐酸地芬尼多，采用等量递加法加入步骤1所得的稀释剂中混匀得混合物；3、取配比量的粘合剂加入步骤2的混合物中，边加边搅拌，制成软材；粘合剂，可为淀粉浆、羟丙甲纤维素或PVP的水溶液或酒精溶液中的一种或几种的混合物；4、将软材过10-30目筛制成湿颗粒；5、将湿颗粒于50-80℃干燥至含水量1％-8％的干颗粒；6、将步骤5制得的干颗粒或步骤2的混合物中加入配比量的崩解剂或步骤1中剩余下来的崩解剂、矫味剂和助流剂，混匀，压片，分装，即得。崩解剂可为交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物；矫味剂，可为薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一种或几种的混合物；助流剂即光泽剂可为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
本发明采用湿法制粒压片或干粉直接压片的方式，以盐酸地芬尼多为主药，配合以其他辅料，制成分散片剂。与原制剂普通片剂相比，制剂稳定，显效快，无不良气味，方便使用；同时，加入矫味剂，减少了片剂在口腔停留时产生的苦味。因而增强了疗效及患者依从性。同时，本发明处方采用交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠强力崩解剂，使盐酸地芬尼多迅速崩解分散(10秒内崩解、释放达90％，原普通片为30-60分钟才能释放90％)，加快了盐酸地芬尼多的溶出与吸收，缩短了显效时间(5分钟就能起效)，是一种很好的剂型。本发明盐酸地芬尼多分散片快速溶出度特征试验研究参照中国药典2000年版二部附录XC建立本品的溶出度测定方法。采用HPLC法测定溶出液的浓度。
仪器RC-3B药物溶出仪(天津大学无线电厂)，岛津LC-10A色谱仪，SPD-6AV紫外检测器，AE-200电子分析天平(METTLER)。
溶出介质的选择根据普通制剂溶出度研究首选水和0.1mol/L盐酸的原则，分别以水和0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质。参照中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定第二法，搅拌浆转速设为75转/分，经30分钟取溶液5ml立即用0.8μm的微孔滤膜过滤，取续滤液；另精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸地芬尼多对照品适量，分别用水和0.1mol/L盐酸溶解并稀释制成1ml中约含盐酸地芬尼多25μg的溶液作为对照品溶液。取上述溶液各20μl注入液相色谱仪，计算溶出度，比较在两种溶出介质中的溶出情况。结果见下表1。本品在水及0.1mol/L盐酸中出均有较好的溶出，故可选水作为溶出介质。
转速的选择以水为溶出介质，改变搅拌浆的速度，考察转速对溶出的影响，经30分钟取溶液5ml立即用0.8μm的微孔滤膜过滤，取续滤液2ml置10ml容量瓶中，用水释至刻度，照HPLC法测定含量，计算溶出度，比较在不同转速下的溶出情况。不同转速下的溶出结果见表2。75转/分和100转/分均能较好的溶出。选择溶出条件相对较弱的转速50转/分钟。
样品在溶出介质中的稳定性取以上溶出液1份，室温放置2小时，并于0h，0.5h，1h，2h时测定含量，考察样品在溶出介质中的稳定性。结果样品在溶出介质中室温放置稳定性好，可满足测定结果的准确性。见表3。
溶出均一性考察取批号为040919的片剂6片，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为75转/分钟，温度为37±0.5℃，依法操作，分别于5，10，15，30，45分钟取样5ml，每次取样后补加同体积的溶出介质。取出的样品立即用0.8μm的微孔滤膜过滤，取续滤液2ml置10ml容量瓶中，用水稀释至刻度作为供试品溶液。另精密称取盐酸地芬尼多对照品适量，用水溶解配制成每ml含盐酸地芬尼多25μg的溶液，作为对照品溶液。照HPLC法测定，记录供试品溶液和对照品溶液的峰面积。将溶出液的峰面积与对照液的峰面积进行比较，得各时间点溶出液的浓度，进而求出各时间点的累积溶出百分率，比较6个溶出杯的溶出均一性。结果见表4。注RSD是相对标准偏差。
自制样品的溶出曲线分别取本品(040919，040920，040921)各6片，照“溶出均一性考察”项下操作，得溶出曲线数据见表5。结果表明，本品以水900ml为溶出介质，15分钟即可溶出90％。
分散片与现有上市品种普通片的溶出度比较研究分别对盐酸地芬尼多普通片与分散片按上述方法分别测定溶出曲线，结果见图1。
图1表明普通片5分钟溶出度为10％，而分散片为70％，是普通片的7倍；普通片溶出80％以上所需要的时间为30分钟，而分散片不到10分钟，因此分散片较普通片明显溶出快。
图1普通片(糖衣片)与本发明分散片的溶出曲线比较图具体实施方式
本发明盐酸地芬尼多分散片选用不同的辅料时，每1000片制剂中，其辅料较佳用量分别为①稀释剂(填充剂)1～1970g可采用微晶纤维素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物，两种或两种以上稀释剂混合使用时如微晶纤维素与乳糖混合使用时，则微晶纤维素1～1970g、乳糖0～1969g。
②崩解剂2.5～400g可采用交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物，两种或两种以上崩解剂混合使用时如交联PVP与低取代羟丙纤维素混合使用时，则交联PVP1～200g、低取代羟丙纤维素1.5～399g。
③粘合剂5～600ml可采用淀粉浆(2％-10％)、羟丙甲纤维素(2％-10％)水溶液或酒精溶液、PVP(2％-10％)的水溶液或酒精溶液中的一种或几种的混合物，两种或两种以上粘合剂混合使用时如淀粉浆(2％-10％)与羟丙甲纤维素(2％-10％)水溶液或酒精溶液混合使用时，则淀粉浆(2％-10％)3～300ml、羟丙甲纤维素(2％-10％)水溶液或酒精溶液2～597ml。
④矫味剂1～40g可采用薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一种或几种的混合物(混合使用时可按任一比例)。
⑤助流剂即光泽剂6～40g可采用硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或二种的混合物，两种助流剂混合使用时可为硬脂酸镁3～10g与微粉硅胶3～37g。
以下是本发明的非限定实施例实施例1每1000片盐酸地芬尼多分散片制剂，按下列配方称取物料盐酸地芬尼多 25g微晶纤维素135g乳糖 75g交联PVP 12g5％羟丙甲纤维素水溶液 40ml硬脂酸镁 3g橙子香精 2g将称取的原料按以下步骤制备本发明盐酸地芬尼多分散片1、取微晶纤维素135g、乳糖75g、交联PVP(在此加入的崩解剂的量占整个崩解剂总量的比例是按内加发来确定的，这种加入方法称为内加发，为专业方法)6g，混匀；2、取配比量的盐酸地芬尼多，采用等量递加法加入步骤1混合物中，充分混匀；3、取配比量的5％羟丙甲纤维素水溶液，缓慢加入步骤2混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将软材过14目筛制成湿颗粒；5、将湿颗粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干颗粒；6、将步骤5干颗粒加入剩余量的崩解剂以及矫味剂和助流剂，混匀，压片，每片重250mg，分装，即得。
实施例2
每1000片盐酸地芬尼多分散片制剂，按下列配方称取物料盐酸地芬尼多 25g微晶纤维素 135g乳糖 75g低取代羟丙纤维素 12g5％羟丙甲纤维素水溶液40ml硬脂酸镁 3g桔子香精 2g将称取的原料按以下步骤制备本发明盐酸地芬尼多分散片1、取微晶纤维素135g、乳糖75g、低取代羟丙纤维素6g，混匀；2、取配比量的盐酸地芬尼多，采用等量递加法加入步骤1混合物中，充分混匀；3、取配比量的5％羟丙甲纤维素水溶液，缓慢加入步骤2混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将软材过14目筛制成湿颗粒；5、将湿颗粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干颗粒；6、将步骤5干颗粒加入剩余量的崩解剂以及矫味剂和助流剂，混匀，压片，每片重250mg，分装，即得。
实施例3每1000片盐酸地芬尼多分散片制剂，按下列配方称取物料盐酸地芬尼多 25g微晶纤维素135g乳糖 75g羧甲基淀粉钠 12g5％羟丙甲纤维素水溶液 40ml硬脂酸镁 3g薄荷香精 2g将称取的原料按以下步骤制备本发明盐酸地芬尼多分散片1、取微晶纤维素135g、乳糖75g、羧甲基淀粉钠6g，混匀；
2、取配比量的盐酸地芬尼多，采用等量递加法加入步骤1混合物中，充分混匀；3、取配比量的5％羟丙甲纤维素水溶液，缓慢加入步骤2混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将软材过14目筛制成湿颗粒；5、将湿颗粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干颗粒；6、将步骤5干颗粒加入剩余量的崩解剂以及矫味剂和助流剂，混匀，压片，每片重250mg，分装，即得。
实施例4每1000片盐酸地芬尼多分散片制剂，按下列配方称取物料盐酸地芬尼多 25g微晶纤维素 147g乳糖 75g交联PVP 6g低取代羟丙纤维素 6g5％羟丙甲纤维素水溶液40ml硬脂酸镁 3g橙子香精 2g将称取的原料按以下步骤制备本发明盐酸地芬尼多分散片1、取微晶纤维素147g、乳糖75g，混匀；2、取配比量的盐酸地芬尼多，采用等量递加法加入步骤1混合物中，充分混匀；3、取配比量的5％羟丙甲纤维素水溶液，缓慢加入步骤2混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将软材过14目筛制成湿颗粒；5、将湿颗粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干颗粒；6、将步骤5干颗粒加入矫味剂和助流剂及崩解剂交联PVP、低取代羟丙纤维素，混匀，压片，每片重250mg，分装，即得。
不同实施例崩解时间测定
以上4个实施例由于配比不一样，对其崩解时间进行了测定，结果实施例1崩解时间为7秒、实施例2崩解时间为5秒、实施例1崩解时间为11秒、实施例1崩解时间为8秒，均在15秒以内完全崩解，具有良好的崩解性能。
表1 溶出介质的选择
表2 转速对溶出的影响
表3 溶出介质中的稳定性考察
表4 溶出度均一性
表5 溶出曲线
权利要求
1.一种盐酸地芬尼多分散片，其特征在于其分散片制剂中，药物成分包括主药盐酸地芬尼多和辅料，辅料中含有崩解剂，其重量百分比组成为盐酸地芬尼多10％-50％、辅料50％-90％，辅料中崩解剂占整个药物成分的5％-20％。
2.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多分散片，其特征在于所述的崩解剂可为交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的盐酸地芬尼多分散片，其特征在于辅料中还包括(1)稀释剂即填充剂、(2)粘合剂、(3)矫味剂、(4)助流剂即光泽剂中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求3所述的盐酸地芬尼多分散片，其特征在于稀释剂可为微晶纤维素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物；粘合剂可为淀粉浆(2％-10％)、羟丙甲纤维素(2％-10％)或PVP(2％-10％)的水溶液或酒精溶液中的一种或几种的混合物；矫味剂可为薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一种或几种的混合物；助流剂可为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求3所述的盐酸地芬尼多分散片，其特征在于在每1000片制剂中，药物成分包括盐酸地芬尼多 25g辅料 25～1975g。
6.根据权利要求5所述的盐酸地芬尼多分散片，其特征在于每1000片制剂中，成分配比范围可为盐酸地芬尼多25g稀释剂 0～1970g崩解剂 2.5～400g粘合剂 0～600ml助流剂 0～40g矫味剂 0～40g
7.根据权利要求6所述的盐酸地芬尼多分散片，其特征在于每1000片制剂中，辅料成分配比范围为(1)稀释剂即填充剂1～1970g，可采用微晶纤维素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物；(2)、崩解剂2.5～400g，可采用交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物；(3)、粘合剂5～600ml，可采用2％-10％淀粉浆、2％-10％羟丙甲纤维素水溶液或酒精溶液、2％-10％PVP的水溶液或酒精溶液中的一种或几种的混合物；(4)、矫味剂1～40g，可采用薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一种或几种的混合物；(5)、助流剂即光泽剂6～40g，可采用硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或二种的混合物。
8.一种盐酸地芬尼多分散片的制备方法，按盐酸地芬尼多分散片每1000片制剂中，成分配比范围为盐酸地芬尼多 25g稀释剂 0～1970g崩解剂 2.5～400g粘合剂 0～600ml助流剂 0～40g矫味剂 0～40g其制备包括以下步骤(1)、取配比量的稀释剂，充分混匀，得稀释剂混合物；或取配比量的稀释剂与配比量的崩解剂的一部分，充分混匀，得稀释剂与崩解剂的混合物；(2)、取配比量的盐酸地芬尼多，采用等量递加法加入步骤1所得的稀释剂中混匀得混合物；(3)、将步骤2的混合物中加入配比量的崩解剂或步骤1中剩余下来的崩解剂、矫味剂和助流剂，混匀，压片，分装，即得。
9.根据权利要求7所述的盐酸地芬尼多分散片的制备方法，其特征在于还包括以下步骤(3-1)、取配比量的粘合剂加入步骤2的混合物中，边加边搅拌，制成软材；(4)、将软材过10-30目筛制成湿颗粒；(5)、将湿颗粒于50-80℃干燥至含水量1％-8％的干颗粒；(6)、将步骤5制得的干颗粒加入配比量的崩解剂或步骤1中剩余下来的崩解剂、矫味剂和助流剂，混匀，压片，分装，即得。
10.根据权利要求8或9所述的盐酸地芬尼多分散片的制备方法，其特征在于稀释剂可为微晶纤维素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物；粘合剂可为2％-10％淀粉浆、2％-10％羟丙甲纤维素或2％-10％PVP的水溶液或酒精溶液中的一种或几种的混合物；矫味剂可为薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一种或几种的混合物；助流剂可为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸地芬尼多分散片剂及其制备方法，该盐酸地芬尼多分散片在其分散片制剂中，药物成分包括盐酸地芬尼多和辅料，辅料中含有崩解剂，其重量百分比组成为盐酸地芬尼多10％－50％、辅料50％－90％，辅料中崩解剂占整个药物成分的5％－20％。崩解剂可为交联PVP、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物。辅料成分中还包括稀释剂、粘合剂、矫味剂、助流剂中的一种或几种的混合物。本发明与原制剂普通片剂相比，崩解快、溶出快、疗效高、制剂更稳定、方便使用，服用后迅速崩解溶出，吸收快，显效迅速，满足了眩晕治疗需要快速起效的要求，而增强了患者依从性。
文档编号A61P1/08GK1935140SQ20051010352
公开日2007年3月28日 申请日期2005年9月19日 优先权日2005年9月19日
发明者向大雄, 方平飞, 朱运贵, 张毕奎, 杨帆, 康勇 申请人:长沙佰川医药科技开发有限责任公司