专利名称：用于治疗肿瘤疾病和炎症的药物制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含类黄酮(flavonoids)和生育三烯酚的组合物以及治疗癌症和炎症的方法。
背景技术：
在美国，癌症是继心脏病之后导致死亡的第二大因素(Boring，C.C.等，1993，CA Cancer J.Clin.437)，且三分之一的美国人患有癌症，四分之一的美国人死于癌症。癌症可以看作是肿瘤细胞与它们的环境，包括其正常的邻近细胞之间的通讯障碍。刺激生长和抑制生长的信号均在组织内的细胞之间例行地交换。通常，细胞在没有刺激信号时并不分裂，同样地，在抑制信号存在的情况下会停止分裂。在癌变或肿瘤状态中，细胞获得了“无视”这些信号并在正常细胞不生长的条件下增殖的能力。除了无休止的细胞增殖之外，细胞必须获得若干特性肿瘤才能生长。例如，在肿瘤发展早期，细胞必须逃避宿主免疫系统。此外，随着肿瘤质量增长，肿瘤必须获得脉管系统以提供养料并除去代谢废物。另外，细胞必须获得侵袭邻近组织的能力，并且最终细胞通常获得向远距离的部位转移的能力。
乳腺癌是西方世界女性中最常见的恶性疾病形式，也是年龄在40和45岁之间的女性的最常见的死因。
在北美洲女性中，与将患乳腺癌的危险提高三到四倍相关的特征包括(1)曾经患有乳腺癌的一级(first-degree)女性家庭成员(母亲和姐妹)、(2)先前患有乳腺癌、(3)未生育过、(4)首次妊娠年龄大于30岁、(5)早月经初潮或晚绝经(Sattin，R.W.等，1985，JAMA2531908)。国际研究表明，人均脂肪和酒精消耗量(Schatzkin A.等，1987，N.Engl.J.Med.3161169)与乳腺癌的发病率成正相关。(Carroll，K.K.，1980，J.Env.Pathol.Tox.3253-271)。若干研究将食用新鲜水果蔬菜和维生素E与癌症的发生的风险降低联系起来(Steinmetz，K.A.等，1991，Cancer Causes Control 2427-442)。尽管通常认为，这些保护作用是由于这些食物中存在的维生素C和β-胡萝卜素的抗氧化作用，但是还可能将其与其它植化成分相关联，例如，柑桔柠檬苦素类化合物(citrus limonoid)和类黄酮。单独使用柠檬苦素类化合物、类黄酮或生育三烯酚类，或彼此或与化疗药物联合使用用于肿瘤疾病的预防和治疗均未见报道。
本发明提供多种不同的包括但不限于柠檬苦素(limonin)、诺米林(nomilin)、柠檬苦素糖苷(limonin glucoside)或糖苷混合物的柑桔柠檬苦素类化合物，包括川陈皮素(nobiletin)或红橘素(tangeretin)的类黄酮，以及包括α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚的生育三烯酚。
可以通过本发明的组合物和方法预防和/或治疗的癌症包括，但不仅限于人类肉瘤和癌，例如，癌，如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤(osteogenic sarcoma)、软骨瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管内皮肉瘤(lymphangio-endotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌(papillary carcinoma)、乳头状腺癌(papillaryadenocarcinomas)、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、Wilms’瘤、子宫颈癌、睾丸肿瘤(testicular tumor)、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤(ependymoma)、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤；白血病，例如，急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(原粒细胞性、早幼粒细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性以及红白血病)、慢性白血病(慢性中幼粒细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；以及真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及重链病。这些癌症的具体实例如下列段落所述。
炎症通常与以下症状有关(1)发红、(2)肿胀、(3)发热、(4)疼痛，并可能伴有第五种症状——患处功能受损。尽管损伤引起一系列复杂的事件，其中许多同时发生，并且以各种方式相互关联，但已知小血管在诱发炎症中起到了重要作用。事实上，炎症是机体重要的防御机制之一，并且一般认为有三个阶段变性阶段(degenerative phase)、血管阶段(vascular phase)和愈合阶段(healing phase)。参见Klein的“DefenseReactions in Action”，Immunology，The Science of Self-NonselfDiscrimination，第14章，577-84(1982)，其公开内容并入此处作为参考。
本发明涉及使用类黄酮和生育三烯酚的组合来预防和治疗肿瘤疾病和/或炎症的组合物和方法。类黄酮是主要(unbiquitiously)存在于植物性食品尤其是橙、葡萄柚、和柑橘中的多酚类化合物。生育三烯酚存在于棕榈油中并且是具有不饱和侧链的一种形式的维生素E。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含类黄酮和生育三烯酚的、用于治疗和/或预防肿瘤疾病和/或炎症的药物成分、制剂或功能性食品。
本发明的另一个目的是提供一种通过给药包含类黄酮和生育三烯酚的药物成分、制剂或功能性食品来治疗肿瘤疾病和/或炎症的方法。
本发明的另一个目的是提供一种利用类黄酮和生育三烯酚来治疗肿瘤疾病和/或炎症的药物成分、制剂或功能性食品以及方法，其中所述药物成分、制剂或功能性食品具有低水平的脱氧肾上腺素。
本发明某些上述目的可以通过本发明来实现，其中在某些具体实施方案中本发明涉及包含含有约75∶25到约95∶5比例的多甲氧基化(polymethoxylated)类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的药物成分，所述药物成分选自以下组中柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油(peel oil)、从柑橘类水果中分离得到的果皮(peel)、改质化(decharacterized)的柑橘类水果、以及其组合。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含药物成分和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物制剂或功能性食品，所述药物成分包含含有约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合。
在某些具体实施方案中，本发明涉及通过给药本文公开的药物成分、制剂或功能性食品来治疗肿瘤疾病和/或炎症的方法。
术语“精油”是指果汁蒸发之后残留的油溶性成分(如，级分(fraction))。
术语“果皮油”是指从柑橘类水果的果皮中分离得到的油。
术语“果皮”是指柑橘类水果的果皮，为了本发明目的，它可以经过例如干燥、切碎或粒化。
术语“柑橘类水果”是指来自柑橘属的水果，包括橙、柠檬、甜柠檬(lime)、柑橘、葡萄柚(如粉红葡萄柚(pink grapefruit)、红皮柚(redpeel grapefruit))以及特别是酸橙(Citrus aurantium)。
术语“改质化的水果”是指已经被榨取果汁的水果。改质化的水果可以采用如浆状物或压榨饼的形式。术语“Tomah压榨饼”是指美国专利No.5,320,861和5,320,861中记载的特别优选的压榨饼，它比通过常规方法制备的压榨饼含有更高水平的所需的植物化学成分。具体而言，采用“Tomah压榨饼”形式的改质化的蔓越橘果实比通过常规方法制备的压榨饼含有更高水平的花色素苷(anthocyanin)、酚酸和原花色素(proanthocyanidin)。例如，花色素苷含量通常占原产蔓越橘果实中含量的30％或更高，酚酸含量通常占原产蔓越橘果实的8％或更高，而原花色素含量通常占原产蔓越橘果实的60％或更高。
术语“分离”是指从其天然环境中去除或改变组分或化合物。
术语“类黄酮”包括但不限于多甲氧基化的类黄酮，是指本发明的衍生物中存在的芳香性、含氧、杂环的色素的组中的任何成员，而且包括例如以下化学亚组中的成员1)儿茶素、2)白花色素和黄烷酮、3)flavanin、黄酮、和花色素苷、以及4)黄酮醇。在优选的具体实施方案中，类黄酮包括如原花色素、黄烷-3-醇、花色素苷、或黄烷醇。类黄酮可以包括如柚皮素(naringenin)、橙皮素(hesperetin)、川陈皮素、和/或红橘素。
术语“生育三烯酚”是指以可检测水平存在于本发明水果衍生物中的任何生育酚(T)或生育三烯酚(T3)化合物，例如，α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、或其组合。
术语“药物成分”是指可以任选地与药物学可接受的赋形剂结合以获得药物制剂或剂型的治疗组合物。
术语“药物制剂”是指与至少一种药物学可接受的赋形剂结合的药物成分。该制剂通过任何可接受的途径给药，如以任何可接受的形式如片剂或胶囊通过口服给药。
出于本发明的目的，术语“功能性食品”是用本文公开的类黄酮和生育三烯酚增强或强化的任何可食用的或可饮用的食品或饮食成分(例如果汁、焙烤食品、苹果酱等)。该功能性食品可以是如固体、液体、半固体、或其组合。术语“功能性食品”还涵盖可食用和可饮用的营养补充剂。
具体实施例方式
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有约75∶25到约95∶5比例的多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的药物成分，该药物成分选自以下组中从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
在某些具体实施方案中，该活性物质组合含有约90∶10比例、约80∶20比例、或约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚。
在某些具体实施方案中，本发明的药物成分含有约50％到约90％的类黄酮和生育三烯酚、约60％到约80％的该活性物质组合、或约70％的该活性物质组合。
在某些具体实施方案中，该药物成分含有低于约1％的脱氧肾上腺素、低于约0.5％的脱氧肾上腺素、或低于0.1％的脱氧肾上腺素。
本发明的类黄酮可以是多甲氧基化的类黄酮。在某些具体实施方案中，该类黄酮包含选自以下组中的成员柚皮素、橙皮素、川陈皮素、红橘素及其组合。
本发明的生育三烯酚可以例如选自以下组中α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚及其组合。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含药物成分和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物制剂或功能性食品，所述药物成分包含含有约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合。
在某些具体实施方案中，本发明的药物制剂或功能性食品包含选自以下组中药物成分从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
在某些具体实施方案中，本发明制剂所包含的药物成分是以治疗具有患肿瘤疾病和/或炎症的风险或患有肿瘤疾病和/或炎症的人类对象有效的量存在。
在某些具体实施方案中，本发明的药物制剂适于静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、鞘内(intrathecally)、口服、直肠、局部或通过吸入给药。
在某些具体实施方案中，本发明的药物制剂是采用片剂、胶囊、溶液、液体、混悬剂或乳剂的形式。
在其中本发明是采用功能性食品的形式的某些具体实施方案中，该功能性食品是采用可食用或可饮用的组合物的形式，例如食品如可咀嚼的或可食用的棒状食品、甜食(如巧克力棒)、曲奇、果汁饮料、焙烤或仿焙烤的商品(如布朗尼(brownie))、饼干、锭剂、或口香糖。优选的可咀嚼或可食用的棒状食品包括巧克力棒和布朗尼。这种食品因提供了如上所述的类黄酮和生育三烯酚的好处并且还提供了缓解饥饿或疲劳的好处从而是有益的。这种功能性食品对参与运动或其他形式的锻炼的人特别有益。
该功能性食品还可采用如黄油、人造黄油、面包、蛋糕、奶昔冰淇淋(milk shakes)、冰淇淋、酸奶酪和其他发酵牛奶制品的形式。
该功能性食品还可以采用用于撒在肉类、色拉或其它食物上的粉末的形式。它们可以并入固体食物如块状糖(candy bars)、谷类、健康棒状食品(health bar)和其他食物中。
其他形式的功能性食品可以是早餐谷类如谷片(grain flake)或穆兹利(muesli)。
在某些具体实施方案方案中，本发明的药物制剂或功能性食品每单位剂量包含约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮；每单位剂量约10mg到约80mg的生育三烯酚以及约150mg到约750mg的类黄酮；或者每单位剂量约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
在本发明的方法中，活性物质的每日剂量可以是例如约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮、约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮、或约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
在本发明的方法中，类黄酮和生育三烯酚可以相同的剂型或功能性食品给药，或者以单独的剂型或功能性食品给药。此外，类黄酮和生育三烯酚可以相同的给药途径或不同的给药途径给药。
本发明的药物制剂可以制备成口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、透皮制剂、以及用于局部或直肠给药的制剂。口服制剂可以采用如片剂、凝胶胶囊(gel capsule)、散剂、颗粒剂以及口服溶液或混悬剂、舌下和含服给药的形式。
当固体组合物制备成片剂或凝胶胶囊时，可以将药物赋形剂的混合物加入到微粉化或非微粉化的活性成分中，所述药物赋形剂的混合物可包含稀释剂如乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸二钙，粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素，崩解剂(crumbling agent)如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素，助流剂如硅石或滑石，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、三山嵛酸甘油脂或硬脂酰富马酸钠。
润湿剂或表面活性剂如十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188可以加入到该制剂中。
片剂可通过各种不同的技术制备直接压片、干法制粒、湿法制粒、热熔法。
该片剂可以无包衣包衣(例如，用蔗糖)或用各种聚合物(如羟丙基甲基纤维素)或其他适当的材料包衣。
该片剂通过制备骨架或通过利用包衣可以速释、延迟释放或缓释。
该凝胶胶囊可以是软的或硬的，并用薄膜包衣或未包衣，从而具有速释、延迟释放或缓释活性(如经肠溶形式)。
口服制剂还可以制备成液体或半固体制剂，例如糖浆剂或酏剂形式的制剂可以包含活性成分与优选为不含卡路里的甜味剂的甜味剂、防腐剂羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯以及矫味剂和适当的着色剂。
水可分散的散剂或颗粒剂可以包含活性成分与分散剂、润湿剂或助悬剂如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或香味增强剂的混合物。
对于直肠给药，使用以在直肠温度下熔化的粘合剂如可可脂或聚乙二醇制备的栓剂。
含有药理学相容性分散剂和/或增溶剂如丙二醇的水性混悬液、等渗盐溶液或无菌可注射溶液用于非胃肠道给药或鼻内给药。
因此，为了制备可静脉注射的水溶液，可以使用共溶剂例如醇，如乙醇，或二醇，如聚乙二醇或丙二醇，以及亲水性表面活性剂如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。为了制备用于肌肉内给药的可注射油性溶液，可以将活性成分用甘油三酯或甘油酯溶解。
乳膏、软膏、凝胶、透皮贴剂以及喷雾剂可用于局部给药。采用其中活性成分可以是醇溶液形式的多层或储库形式的贴剂以及喷雾剂可以用于透皮给药。
包含如三油酸脱水山梨醇酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂代用品或其他生物相容性推进气的气雾剂用于通过吸入给药；也可以使用单独包含活性成分或与赋形剂结合的粉末形式的系统。
该活性成分还可以任选地与一种或多种支持物或添加剂配制成微囊或微球的形式。
在可用于慢性治疗的缓释形式中，可使用植入剂。它们可以制备成在等渗介质中的油性混悬剂或者微球混悬剂的形式。
权利要求
1.一种包含药物成分和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物制剂，所述药物成分包含含有约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合，其中所述药物成分是以治疗具有患肿瘤疾病的风险或患有肿瘤疾病的人类对象有效的量存在。
2.一种包含药物成分和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物制剂，所述药物成分包含含有约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合，其中所述药物成分是以治疗具有患炎症的风险或患有炎症的人类对象有效的量存在。
3.权利要求1或2的药物制剂，其中所述药物成分选自以下组中从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
4.权利要求1或2的药物制剂，其中所述制剂适于静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、鞘内、口服、直肠、局部或通过吸入给药。
5.如权利要求4的药物制剂，其中所述制剂适于口服给药。
6.如权利要求5的药物制剂，其中所述制剂是以片剂、胶囊、凝胶胶囊、溶液、液体、混悬剂或乳剂的形式存在。
7.如权利要求1或2的药物制剂，其每单位剂量包含约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮。
8.如权利要求1或2的药物制剂，其每单位剂量包含约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
9.如权利要求1或2的药物制剂，其每单位剂量包含约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮。
10.一种包含可食用的固体或液体、药物成分、以及至少一种药物学可接受的赋形剂的功能性食品，所述药物成分包含含有约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合，其中所述药物成分是以治疗具有患肿瘤疾病的风险或患有肿瘤疾病的人类对象有效的量存在。
11.一种包含可食用的固体或液体、药物成分、以及至少一种药物学可接受的赋形剂的功能性食品，所述药物成分包含含有约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合，其中所述药物成分是以治疗具有患炎症的风险或患有炎症的人类对象有效的量存在。
12.如权利要求10或11的功能性食品，其中所述药物成分选自以下组中从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
13.如权利要求10或11的功能性食品，其每份(serving)包含约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮。
14.如权利要求10或11的功能性食品，其每份包含约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
15.如权利要求10或11的功能性食品，其每份包含约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮。
16.如权利要求10或11的功能性食品，其为可咀嚼或可食用的棒状食品、甜食、曲奇、果汁饮料、酱状物(puree)、焙烤或仿焙烤的商品、饼干、锭剂、或口香糖的形式。
17.如权利要求10或11的功能性食品，其为布朗尼和巧克力棒的形式。
18.如权利要求10或11的功能性食品，其为黄油、人造黄油、面包、蛋糕、奶昔冰淇淋、冰淇淋、酸奶酪和其他发酵的牛奶产品的形式。
19.如权利要求10或11的功能性食品，其为粉末或谷类的形式。
20.一种治疗具有患肿瘤疾病的风险或患有肿瘤疾病的人类对象的方法，其包括给药有效量的如权利要求1或3-9中任意一项的药物制剂。
21.一种治疗具有患炎症的风险或患有炎症的人类对象的方法，其包括给药有效量的如权利要求2-9中任意一项的药物制剂。
22.一种治疗具有患肿瘤疾病的风险或患有肿瘤疾病的人类对象的方法，其包括给药有效量的如权利要求10或12-19中任意一项的功能性食品。
23.一种治疗具有患炎症的风险或患有炎症的人类对象的方法，其包括给药有效量的如权利要求11-19中任意一项的功能性食品。
全文摘要
本发明的某些具体实施方案中公开的是包含药物成分和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物制剂或功能性食品以及用于治疗肿瘤疾病和炎症的方法，所述药物成分包含含有约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合。
文档编号A61K36/752GK1988901SQ200580025391
公开日2007年6月27日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年5月26日
发明者纳杰拉·格思里 申请人:Kgk协同公司