专利名称：含有血小板凝集抑制剂和贝特类化合物的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的药物组合，所述药物组合含有血小板凝集抑制剂和贝特类化合物(fibrate)。在本发明框架内应用的所述血小板凝集抑制剂和贝特类化合物的药物组合特别适用于降低患者发生心血管事件(诸如心肌梗塞(心脏病发作))或者中风的风险。
本发明中的血小板凝集抑制剂优选为阿司匹林或者氯吡格雷之一。
背景技术：
已知当长期以低每日剂量(约100mg，远低于达到止痛作用所需服用的典型剂量)对心血管事件(例如心肌梗塞)或脑血管事件(例如中风)的高危患者施用乙酰水杨酸(ASA，更广泛地称为阿司匹林)时，可降低发生心血管事件或者脑血管事件的风险。事实上，已知在从花生四烯酸至前列腺素和诱导血小板凝集的血栓烷A2(TxA2)途径中，阿司匹林可起到该途径所需的环氧化酶的不可逆“自杀性”抑制剂的作用。
氯吡格雷是血小板腺苷酸环化酶偶合的ADP受体的特异性不可逆抑制剂，并可阻止血纤维蛋白原与其对应的血小板受体(GP-IIb/IIIa糖蛋白)的结合。氯吡格雷以商品名PLAVIX销售并用作抗血栓药物。
贝特类化合物是PPARα激动剂，据文献记载可降低血浆甘油三酸酯和胆固醇水平，并对预防高LDL胆固醇的个体的缺血性心脏病有益。它们也能适度地降低较高的血纤维蛋白原和PAI-1的水平。贝特类化合物，例如吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等可升高血浆HDL胆固醇的水平。贝特类化合物单独抑制血小板凝集的能力在文献中也有过报道(Renaud等，Haemostasis，1979，8，82-95)。
发明内容
现已惊奇地发现，对处于发展心血管疾病和/或发生心血管事件的危险状态下的患者，联合施用血小板凝集抑制剂和贝特类化合物预计可获得有益效果。特别是，已发现阿司匹林和贝特类化合物组合时的血小板凝集抑制效果比这两种组分分别使用时的效果的总和要好，即这两组分之间具有协同作用。特别是，在花生四烯酸浓度为1mM时，当使用阿司匹林和贝特的组合处理大鼠时，大鼠血小板凝集被强烈抑制，然而，在存在1mM花生四烯酸的条件下，所述药物组合中的两种产品以相同剂量单独使用时在抑制凝集方面均没有活性或者不太有活性。该发现使得能够设想以更小剂量使用所述两种组分，结果可减少与这些活性物质相关的副作用。
因此，本发明涉及一种新型的含有血小板凝集抑制剂、贝特类化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合。本发明进一步涉及血小板凝集抑制剂、贝特类化合物和一种或多种可药用赋形剂在制造用于预防或治疗心血管疾病或事件的药物中的用途，以及涉及预防或治疗心血管疾病或事件的方法，所述方法包括联合施用有效剂量的血小板凝集抑制剂和贝特类化合物。在本方法中使用的贝特类化合物可选自由吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和环丙贝特构成的组。
可用于本发明的新型药物组合和新用途的优选贝特类化合物是非诺贝特或其活性代谢物，即非诺贝酸。
在本发明框架内的优选血小板凝集抑制剂是阿司匹林或者氯吡格雷。
本发明最优选的药物组合含有作为活性组分的阿司匹林和非诺贝特，或者氯吡格雷和非诺贝特。
具体实施例方式
在本发明框架里，“阿司匹林”不仅仅指阿司匹林纯物质，也指阿司匹林的盐、溶剂化物和络合物(例如包合络合物)。
已知许多不同类型的阿司匹林剂型，包括片剂、可分散/可缓冲片剂和肠溶衣片剂。任何这些剂型的阿司匹林均可望作为本发明框架内阿司匹林-贝特类化合物组合的基础。
关于所述阿司匹林的可分散/可缓冲片剂，这些片剂通常含有碱金属的氧化物、氢氧化物或碳酸盐以中和阿司匹林的酸性，因此当给患者长期用药时可缓解胃肠(GI)出血。如此的试剂可包括碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝以及基于这些物种的混合氢氧化物和碳酸盐。这些试剂的用量取决于阿司匹林的用量，但用量通常为每单位剂量10mg～1000mg。
优选的是，无论在本发明框架里使用的阿司匹林是来自片剂、可分散/可缓冲片剂或肠溶衣片剂类型的制剂，都在存在以下赋形剂的情况下制备，所述赋形剂包括如下组中的一种或多种柠檬酸、碳酸钙、糖精钠、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、明胶、硫酸钙、苯甲酸钠、二氧化钛和阿拉伯胶粉末。
氯吡格雷是噻吩并吡啶类的血小板凝集抑制剂，其化学名为(4)-(S)-α-(邻氯苯)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-乙酸甲酯。
在本发明的框架里，“氯吡格雷”不仅仅指作为乙酸酯的氯吡格雷，也指氯吡格雷的游离羧酸形式、该游离酸的其他酯和/或其可药用的盐。特别是，氯吡格雷与硫酸的加成盐，诸如与硫酸形成的盐(硫酸氯吡格雷和硫酸氢氯吡格雷盐)也由术语“氯吡格雷”涵盖。
在本发明中，贝特类化合物被定义为PPARα激动剂(过氧化物酶体增殖物激活受体α的激动剂)，包括贝酸(fibric acid)衍生物和这些贝酸衍生物的药用盐和酯。贝酸衍生物可降低如VLDL(极低密度脂蛋白)等富含甘油三酸酯的脂蛋白的水平，提高HDL水平，并对LDL有可变的作用。对VLDL水平的作用似乎主要是由于特别是在肌肉中的脂蛋白脂肪酶活性的提高所致。这导致VLDL甘油三酸酯成分的水解增强和VLDL分解代谢的增强。贝特酸试剂也可例如通过降低apoC-III的肝内合成来改变VLDL的组成，所述apoC-III为一种脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂。还报道过这些化合物可能通过抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化来降低肝内VLDL甘油三酸酯合成。
贝特类化合物包括，但不局限于吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、环丙贝特以及其类似物、衍生物和可药用盐。
非诺贝特以Tricor胶囊在市场上销售。每粒胶囊含有67mg微粉化非诺贝特。
非诺贝特的活性代谢物非诺贝酸通过抑制甘油三酸酯的合成而减少释放到循环中的VLDL，并且通过刺激富含甘油三酸酯的脂蛋白(即VLDL)的分解代谢，从而明显降低血浆甘油三酸酯。
氯贝特以Atromid-S胶囊在市场上销售。每粒胶囊含有500mg氯贝特。氯贝特通过降低富含甘油三酸酯的极低密度脂蛋白部分来降低高水平的血清脂类。血清胆固醇也可得到降低。氯贝特可抑制脂蛋白(尤其是VLDL)的肝内释放以及增强脂蛋白脂肪酶的活性。氯贝特的推荐日剂量是2g，分多次施用。
吉非贝齐以Lopid片剂在市场上销售。每片含有600mg吉非贝齐。吉非贝齐是脂类调节剂，可降低血清甘油三酸酯和极低密度脂蛋白胆固醇，并能提高高密度脂蛋白胆固醇。吉非贝齐的推荐日剂量是1200mg，分两次施用。
贝特类化合物包括PPARα激动剂；所述PPARα激动剂可根据美国专利第6,008,239号描述的实验分析鉴定。PPARα激动剂的可药用盐和酯同样也包括在本发明的范围里。属于PPARα激动剂的化合物包括在例如美国专利第6,008,239号、WO 97/27847、WO 97/27857、WO 97/28115、WO 97/28137和WO 97/28149中描述的化合物。在WO 92/10468和WO01/80852中描述的贝特类化合物也在此引入作为参考。
根据本发明，优选的贝特类化合物是非诺贝特，在化学上称为2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸1-甲基乙酯。作为活性贝特类物质，同样在本发明中优选的是游离非诺贝酸，即非诺贝特的活性代谢物，所述游离酸的化学名称为2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸。
所述贝特类化合物可以具有小的粒径。例如所述贝特类化合物可微粉化或者与表面活性剂共微粉化。任何表面活性剂都合适，无论它是两性、非离子性、阳离子或阴离子的表面活性剂。所述表面活性剂的实例有十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨聚糖的单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯或者其他酯、磺基琥珀酸二辛酯钠(DOSS；也称为多库酯钠(sodium docusate))、卵磷脂、硬脂醇、十六/十八醇(cetostearylic alcohol)、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆或者其混合物。优选的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，该表面活性剂可如EP 0 330 532中描述的那样与非诺贝特(共)微粉化。
在本发明的一个优选实施方式中，所述贝特类化合物颗粒具有小于约20μm的平均粒径，优选为小于约10μm。
所述贝特类化合物也可以为通过使用例如研磨、均化或者沉淀技术得到的纳米颗粒形式。制备纳米颗粒组合物的方法在美国专利第5,518,187号、第5,718,388号、第5,862,999号、第5,665,331号、第5,662,883号、第5,560,932号、第5,543,133号、第5,534,270号、第5,510,118号、第5,470,583号和美国专利申请2003/0 224 058中有过描述，所有文献在此具体引入作为参考。
纳米颗粒贝特类化合物分散体可如下制得，研磨贝特类化合物(优选为非诺贝特)，并将所述贝特类化合物颗粒分散到贝特类化合物难溶于其中的液体分散介质中，随后采用机械手段在研磨介质存在下减小贝特类化合物粒径至所需的有效平均粒径。所述分散介质可以例如是水、向日葵油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。分散介质优选为水。
所述贝特类化合物(优选为非诺贝特)的颗粒可以在存在至少一种表面稳定剂的情况下粉碎。作为另外一种选择，所述贝特类化合物颗粒可以在磨碎后与一种或多种表面稳定剂接触。例如稀释剂等其他化合物可以在粉碎的过程中加入到贝特类化合物/表面稳定剂组合物中。可以以连续或者分批模式制备分散体。也可使用多于一种的表面稳定剂的组合。可采用的合适的表面稳定剂包括但不局限于已知的有机和无机药用赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子性、阴离子、阳离子、离子性和两性表面活性剂。合适的表面稳定剂是美国专利申请2003/0224058中提到的表面稳定剂，所述申请的内容在此次引入作为参考并在下文中予以描述。
另一种形成所需纳米颗粒贝特类化合物(优选为非诺贝特)的方法是通过微沉淀。这是一种在存在一种或多种表面稳定剂和一种或多种胶体稳定性增强用表面活性剂的情况下制备难溶性活性试剂的稳定分散体的方法，其中不含有任何痕量有毒溶剂或溶解的重金属杂质。这种方法包括例如(1)将贝特类化合物溶解在合适的溶剂中；(2)将得自步骤(1)的配制物加入到含有至少一种表面稳定剂的溶液中；和(3)使用合适的非溶剂沉淀得自步骤(2)的配制物。在该方法后，可通过透析或渗滤移除任何形成的盐(如果存在的话)，并通过常规手段浓缩分散体。
也可通过均化制得纳米颗粒贝特类化合物制备活性试剂纳米颗粒组合物的示例性均化方法在美国专利第5,510,118号中有过描述。所述方法包括将贝特类化合物(优选为非诺贝特)分散到液体分散介质中，随后对所得分散体进行均化处理，以将贝特类化合物的粒径减小到所希望的粒径。可以在至少一种表面稳定剂的存在下来减小贝特类化合物的粒径。作为另外一种选择，所述贝特类化合物颗粒可以在研磨前或研磨后与一种或多种表面稳定剂接触。例如稀释剂等其他化合物可以在粉碎的过程前、过程中或者过程后加入到非诺贝特/表面稳定剂组合物中。可以以连续或者分批模式制备分散体。
根据本发明，所述纳米颗粒贝特类化合物具有小于约2000nm的平均粒径，优选为小于约1000nm，更优选为小于约100nm，最优选为小于约50nm。
如在本申请中所使用的，“联合施用”是指在至多约三到约四个小时的时间段内，对同一患者施用两种或两种以上的化合物。例如，联合施用包括(1)同时施用第一和第二化合物；(2)施用第一化合物，然后在施用第一化合物后约2小时施用第二化合物；和(3)施用第一化合物，然后在施用第一化合物后约4个小时施用第二化合物。如此处所描述，本发明包括对患者联合施用阿司匹林和贝特类化合物，或者氯吡格雷和贝特类化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，提供了含有多个剂量单元的试剂盒，其中一些剂量单元仅含有贝特类化合物，一些剂量单元仅含有阿司匹林(或者仅含有氯吡格雷)。所述试剂盒将装有供患者使用的关于分别施用两种活性物质(即一方面为阿司匹林(或氯吡格雷)，另一方面为贝特类化合物)的书面说明书。
在本发明的一个优选和有利的实施方式中，提供了同时含有两种活性物质即阿司匹林(或氯吡格雷)和贝特类化合物的单剂量单元，在单一药物制剂中组合这两种活性物质。通过这种方法，可实现对患者同时施用两种活性物质。
本发明的组合物优选肠内或肠胃外施用(肠胃外施用包括皮下施用、肌内施用、皮内施用、乳房内施用、静脉内施用或本领域内已知的其他施用方法)。所述目标组合也可通过注射技术以无菌可注射水性悬浮液或油性(olagenous)悬浮液的形式施用，所述悬浮液根据已知技术通过适当分散润湿剂和悬浮剂或其他可接受的试剂配制得到。所述目标组合也可通过吸入以气雾剂或喷雾器用溶液形式施用，或者通过直肠以由药物与适宜的非刺激性赋形剂混合而制备的栓剂形式施用，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化释放药物。这样的材料有椰子油和聚乙二醇。
在一个优选实施方式中，本发明的组合物为适宜口服的形式，并更优选为诸如片剂、颗粒剂、胶囊剂或粉末剂等固体形式。
本发明的一个优选实施方式包括一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的血小板凝集抑制剂和贝特类化合物的组合以及与之结合的至少一种可药用载体、佐剂或其他赋形剂，应当理解，在本发明框架内，所述载体、佐剂或其他赋形剂不具有像活性组分那样的直接药物效果，不过所述载体、佐剂或者其他赋形剂的性质能影响本发明的药物组合的活性物质向患者循环系统中释放的速率。虽然本发明中并不排除血小板凝集抑制剂和贝特类化合物以外第三种或者随后的活性物质的存在，但本发明的组合物优选仅含有血小板凝集抑制剂和贝特类化合物作为两种单独的活性物质。本发明的优选组合物因此基本由与单种贝特类化合物组合的单种血小板凝集抑制剂(阿司匹林或氯吡格雷)组成，在组合物中作为赋形剂存在的其他组分本身不具有药物活性，因此不会显著改变在本发明的实施中“血小板凝集抑制剂+贝特类化合物”组合的作用属性。
如上述讨论，用于本发明的新型药物组合的优选贝特类化合物是非诺贝特或其活性代谢物即非诺贝酸两者之一，而在本发明框架内的优选血小板凝集抑制剂是阿司匹林或者氯吡格雷。所以，本发明的最优选药物组合因此含有独立活性组分(i)阿司匹林和非诺贝特，或(ii)氯吡格雷和非诺贝特。
对于由本发明化合物制备药物组合物，惰性可药用载体(赋形剂)可以是固体或者液体。固态制剂包括粉剂、片剂、包衣片剂、包衣丸剂、圆形锭剂、菱形锭剂、可分散颗粒剂、胶囊剂和小药囊剂。
本发明的药物组合物可含有一种或多种本领域内已知的赋形剂。这些赋形剂包括(a)表面稳定剂、(b)粘合剂、(c)填充剂、(d)润滑剂、(e)助流剂、(f)悬浮剂、(g)甜味剂、(h)调味剂、(i)防腐剂、(j)缓冲剂、(k)润湿剂、(l)崩解剂、(m)泡腾剂、(n)湿润剂、(o)溶液缓干剂(solution retarder)、(p)吸收加速剂和(q)吸收剂。
a)表面稳定剂在本发明框架内可使用的表面稳定剂的实例有聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂(包括非离子性、阴离子、阳离子和两性表面活性剂)，及其混合物。
表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素(现称为羟丙甲纤维素(hypromellose))、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠(也称为多库酯钠)、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六/十八醇、聚西托醇(cetomacrogol，聚乙二醇与十六醇的缩合物)乳化蜡、山梨聚糖酯(例如市售的Spans，诸如Span80和Span20)、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，诸如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxols)(例如市售Cremophors)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如市售Tweens，诸如Tween 20和Tween 80(ICISpeciality Chemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxs 3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、非晶态纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也称为Tyloxapol、Superione和Triton)、泊洛沙姆(例如Pluronics F68和F118，即氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；保丽视明(例如Tetronic 908，也称为Poloxamine 908，它是由氧化丙烯和氧化乙烯相继加成到乙二胺上衍生得到的四官能团嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic 1508(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)；TritonX-200，它是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas)；Crodestas F-110，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；对异壬基苯氧聚(缩水甘油)，也称为Olin-10G或Surfactant 10-G(Olin Chemicals，Stamford，Conn.)；Crodestas SL-40(Croda，Inc.)；和SA9OHCO(EastmanKodak Co.)；癸酰-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖酰胺；正庚基β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫代葡萄糖苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰-N-甲基葡糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-吡喃硫代葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶和乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的无规共聚物等等。
如果需要，本发明的纳米颗粒贝特类化合物(优选为非诺贝特)组合物可配制成为不含有磷脂的组合物。
可用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不局限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素制品、藻酸盐、磷脂和非聚合物化合物，例如两性稳定剂，氯化聚-N-甲基吡啶鎓、蒽基氯化吡啶鎓、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、聚凝胺(polybrene)、聚甲基丙烯酸甲基酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)以及甲基丙烯酸(聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基)酯二甲基硫酸盐。
其他可用的阳离子稳定剂包括但不局限于阳离子脂类、锍化合物、鏻化合物和季铵化合物，诸如硬脂基三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油基三甲基氯化铵或椰油基三甲基溴化铵、椰油基甲基二羟乙基氯化铵或椰油基甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或癸基二甲基羟乙基溴化铵、烷基-二甲基羟乙基氯化铵或烷基-二甲基羟乙基溴化铵、椰油基二甲基羟乙基氯化铵或椰油基二甲基羟乙基溴化铵、甲基硫酸十四烷基三甲基铵盐、十二烷基二甲基苄基氯化铵或十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵或十二烷基二甲基(乙烯氧基)4溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧化烷基酰氨烷基二烷基铵盐和/或乙氧化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基铵氯化物、烷基二甲基铵卤化物、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT336)、POLYQUAT10、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵(stearyltrimonium chloride)和二硬脂基二甲基氯化铵(distearyldimonium chloride))、十六烷基溴化吡啶鎓、十六烷基氯化吡啶鎓、季铵化聚氧乙基烷基胺的卤化盐、MIRAPOL和ALKAQUAT(Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶鎓盐；胺，诸如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯多胺、丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯和乙烯基吡啶；胺盐，诸如十二烷基胺醋酸盐、硬脂胺醋酸盐、烷基吡啶鎓盐和烷基咪唑鎓盐和胺氧化物；咪唑鎓(imido azolinium)盐、质子化丙烯酰基季铵；甲基化季铵聚合物，诸如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶鎓]；和阳离子瓜尔胶。
这些示例性阳离子表面稳定剂和其他可用的阳离子表面稳定剂在以下文献中有过描述J.Cross和E. Singer的“Cationic SurfactantsAnalyticaland Biological Evaluation(Marcel Dekker，1994)”；P.和D.Rubingh编著的“Cationic SurfactantsPhysical Chemistry(Marcel Dekker，1991)”；以及J.Richmond的“Cationic SurfactantsOrganic Chemistry，(Marcel Dekker，1990)”。
用于本发明贝特类化合物和血小板凝集抑制剂的组合的优选表面稳定剂是十二烷基硫酸钠和/或磺基琥珀酸二辛酯钠(也称为多库酯钠)。
b)粘合剂可在本发明框架内使用的粘合剂的实例包括阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、预凝胶化淀粉、藻酸钠、淀粉、黄原胶、黄芪胶、玉米蛋白以及其混合物。
用于本发明的贝特类化合物和血小板凝集抑制剂的组合的优选粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。
c)填充剂/稀释剂可在本发明框架内使用的填充剂/稀释剂的实例包括碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、磷酸钙、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末化纤维素、预凝胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、滑石和磷酸钙及其混合物。
用于本发明贝特类化合物和血小板凝集抑制剂的组合的优选填充剂/稀释剂为蔗糖、乳糖、甘露醇和/或淀粉。
d)润滑剂可在本发明框架内使用的润滑剂的实例包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁和硬脂酸锌和其混合物。
用于本发明的贝特类化合物和血小板凝集抑制剂的组合的优选润滑试剂(润滑剂)为滑石和/或硬脂酸镁。
e)助流剂可在本发明框架内使用的助流剂的实例包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末化纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙及其混合物。
f)悬浮剂可在本发明框架内使用的悬浮剂的实例包括阿拉伯胶、琼脂、角叉菜胶、瓜尔胶、藻酸钠、淀粉、黄芪胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、可分散纤维素、丙二醇藻酸盐、硅酸镁铝、膨润土、卡波姆、胶态无水二氧化硅、聚乙烯醇、聚维酮和明胶。
g)甜味剂可在本发明框架内使用的甜味剂的实例包括任何天然或人工甜味剂，例如蔗糖、右旋糖、甘油、乳糖、液体葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乙酰舒泛钾、阿司帕坦(aspartame)、糖精、糖精钠、环磺酸钠及其混合物。
h)调味剂可在本发明框架内使用的调味剂的实例包括乙基麦芽糖醇、乙基香草素、富马酸、麦芽糖醇、薄荷醇、香草素、Magnasweet(MAFCO的商标)、泡泡糖香料和水果香料等。
i)防腐剂可在本发明框架内使用的防腐剂的实例包括乙醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、溴化十六烷基三甲铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、尼泊金乙酯、甘油、咪唑烷脲、尼泊金甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、苯基醋酸汞、苯基硼酸汞、苯基硝酸汞、山梨酸钾、丙二醇、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸和硫柳汞。
j)缓冲剂可在本发明框架内使用的缓冲剂的实例包括磷酸盐、碳酸氢盐、三羟甲基乙基胺、甘氨酸、硼酸盐、柠檬酸盐。
k)润湿剂可在本发明框架内使用的润湿剂的实例包括十六醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸衍生物和单硬脂酸甘油酯。
1)崩解剂可在本发明框架内使用的崩解剂的实例包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、称为交联羧甲纤维素钠的交联聚合物物种、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钠、粉末化纤维素、预凝胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉及其混合物。
用于本发明的贝特类化合物和血小板凝集抑制剂的组合的优选崩解剂为交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮和/或淀粉羟乙酸钠m)泡腾剂可在本发明框架内使用的泡腾剂的实例包括泡腾试剂对，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适合的有机酸包括，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸及其酸酐和酸盐。适合的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。作为另外一种选择，可以只存在泡腾试剂对的碳酸氢钠组分。
n)湿润剂作为可在本发明框架内使用的湿润剂的实例，可以举出的是甘油。
o)溶液缓干剂作为可在本发明框架内使用的溶液缓干剂的实例，可以举出的是石蜡。
p)吸收加速剂作为可在本发明框架内使用的吸收加速剂的实例，可以举出的是季铵化合物。
q)吸收剂作为可在本发明框架内使用的吸收剂的实例，可以举出的是高岭土和膨润土。
用于本发明的贝特类化合物和血小板凝集抑制剂的组合(特别是用于非诺贝特和阿司匹林的组合)的优选赋形剂包括作为表面稳定剂的十二烷基硫酸钠和/或磺基琥珀酸二辛酯钠(也称为多库酯钠)；作为粘合剂的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)；作为填充剂/稀释剂(并且，在淀粉的情况下，作为压制助剂)的蔗糖、乳糖、甘露醇和/或淀粉；作为润滑试剂(润滑剂)的滑石和/或硬脂酸镁；以及作为崩解剂的交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮和/或淀粉羟乙酸钠。
在本发明的非诺贝特和阿司匹林的药物组合物的一种优选的制造方法中，一方面，将非诺贝特和十二烷基硫酸钠的组合物与含有赋形剂的阿司匹林制剂结合，所述赋形剂可包括选自柠檬酸、碳酸钙、糖精钠、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、明胶、硫酸钙、苯甲酸钠、二氧化钛和阿拉伯胶粉末中的一种或多种物质。随后，可使用湿法造粒、喷雾干燥或直接压制等制造方法制备本发明的非诺贝特-阿司匹林组合物。
在本发明的非诺贝特和阿司匹林的药物组合物的另一种优选的制造方法中，一方面，将非诺贝特、多库酯钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠和蔗糖的组合物与含有赋形剂的阿司匹林制剂结合，所述赋形剂可包括选自柠檬酸、碳酸钙、糖精钠、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、明胶、硫酸钙、苯甲酸钠、二氧化钛和阿拉伯胶粉末中的一种或多种物质。随后，可使用湿法造粒、喷雾干燥或直接压制等制造方法制备本发明的非诺贝特-阿司匹林组合物。
本发明的液体药物制剂包括用于肠胃外注射的制剂以及口服制剂。
对于肠胃外注射，可在诸如聚乙二醇溶液等溶液中配制液体制剂。
用于口服的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂和酏剂。对于口服，适合口服的水性溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。乙醇、丙二醇和其他可药用的非水性溶剂也可加入以提高活性化合物的溶解度。适用于口服的水性悬浊剂也可通过将磨碎的活性组分与粘性材料一起分散到水中，所述粘性材料例如为天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他公知的悬浮剂。
也包括在内的是可被转换为用于口服的液态制剂再立即使用的固态制剂。这样的液体剂型包括溶液剂、悬浊剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可包含着色剂、调色剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂。
在此处使用的“有效量”是指需施用给患者的剂量或有效量。所述需施用给患者的剂量和有效量以及对受试者的施用频率很容易由本领域的普通技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似状况下获得的结果来确定。在确定有效量或有效剂量时，主治诊断医师将考虑许多因素，这些因素包括但不局限于，所用化合物的作用效力和持续时间；待治疗的疾病的特性和严重程度以及待治疗的患者的性别、年龄、体重、一般健康状况和个体响应性和其他相关状况。
本发明的组合物含有治疗有效量的各种活性物质。表述“治疗有效”指一种试剂可预防或降低疾病的严重程度同时避免通常由替代疗法所致的不良副作用的能力。表述“治疗有效”可以理解为与表述“对治疗、预防或抑制有效”等同，这二者均用于确定联合治疗中每种试剂的用量，所述联合治疗将实现改善心血管疾病和事件以及相关症状的预防或治疗的目的。
本发明的组合物以及特别是含有两种活性物质(阿司匹林和贝特类化合物)的单剂量单元可优选提供作为“每日一次式”制剂，其中存在的活性物质量使得每天的单次施用可提供适当治疗效果。然而这并没有排除可使用分别要求每日施用两次、三次、四次以向患者提供治疗有效量的活性物质的“每日两次式”、“每日三次式”或“每日四次式”制剂。
关于阿司匹林，在本发明框架内的例如用于预防或治疗心血管疾病和/或事件的有效日剂量为约5mg/天～约1500mg/天，优选为约10mg/天～约650mg/天，更优选为约20mg/天～约400mg/天，再更优选为约50mg/天～约325mg/天。更优选的是约75mg/天～约160mg/天的剂量。两个最优选的阿司匹林剂量是大约75mg/天和大约81mg/天。
对于氯吡格雷，在本发明框架内的用于例如预防或治疗心血管疾病和/或事件的有效日剂量为约10mg/天～约1000mg/天，优选为约25mg/天～约600mg/天，更优选为约50mg/天～约100mg/天。
对于贝特类化合物，有效日剂量为约10mg/天～日3000mg/天(分一次或多次给药)，优选为约10mg/天～约300mg/天，并更优选为约40mg/天～约300mg/天。本发明的含有贝特类化合物(诸如优选的非诺贝特)的每日一次式制剂因此含有约40mg～约300mg的贝特类化合物活性成分。
在阿司匹林-贝特类化合物组合的情况下，施用的阿司匹林与施用的贝特类化合物的重量比因此为约1∶600～约150∶1(阿司匹林∶贝特类化合物)，优选为约1∶30～约40∶1，而更优选为约1∶15～约15∶1。在结合两种活性物质的单剂量单元的情况下，所述重量比对应于在掺入该单剂量单元(例如用于口服的片剂)中的两种活性物质的重量比。
在氯吡格雷-贝特类化合物组合的情况下，施用的氯吡格雷与施用的贝特类化合物的重量比因此为约1∶300～约100∶1(氯吡格雷∶贝特类化合物)，优选为约1∶12～约60∶1，而更优选为约1∶6～约2.5∶1。
如上所述，预计本发明的药物组合能用于治疗和/或预防“心血管事件和疾病”，此处所述“心血管事件和疾病”意指包括心肌梗塞(心脏病发作)、心脏停搏、外周血管疾病(包括症状性颈部动脉疾病)、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、心脏性猝死、不稳定性心绞痛以及脑血管事件，例如脑梗死、脑血栓形成、脑缺血和短暂性脑缺血发作。本发明的组合物可治疗或预防的其他病症包括与搭桥手术(血管成形术)、血管内修复和再狭窄的装配有关的紊乱。也可设想将本发明的药物组合用于治疗炎症，炎症包括诸如类风湿性关节炎和骨关节炎等关节炎症，以及哮喘或者相关的呼吸通道或呼吸炎症。
下列实施例描述了本发明的一个实施方式。从如本文所公开的本发明的说明书或实践考虑，在本申请的权利要求书的范围内的其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。本说明书以及实施例仅为举例的目的，并且本发明的范围和精神由实施例之后的权利要求书指明。
实施例进行研究以评估贝特类化合物(非诺贝特)和阿司匹林的组合对血小板凝集的作用。在该研究中，通过口服途径(p.o.)对大鼠联合施用非诺贝特和阿司匹林并观察对花生四烯酸诱导的血小板凝集的作用。
方法在该研究中包括了40只雄性OFA-SD(IOPS Caw)大鼠(C.River，法国)，体重在300g～350g的目标范围内。
它们被饲养在温度为19.5℃～24.5℃和相对湿度为45％～65％的具有12小时白天/黑夜循环的控制室内，并在研究过程中始终可随意获取过滤自来水和标准丸状实验室食物(SAFE，法国)。在收到动物设施时，每笼中饲养4只大鼠并观察至少5天的适应期。分别根据尾部对动物进行识别。
本研究的动物被分到8个一组的以下5组组1仅有载体组2非诺贝特，300mg/kg，p.o.×10天组3阿司匹林3 mg/kg，p.o.×1天组4非诺贝特，300mg/kg，p.o.×10天+阿司匹林3mg/kg，p.o.×1天组5阿司匹林30mg/kg，p.o.×1天在适应期的最后，根据尾部来识别大鼠，并分为4只小鼠一盒共10盒。
随后将它们称重，并在连续10天里用载体(1％甲基纤维素水溶液)或者测试物质非诺贝特每日一次进行口服治疗。在治疗的最后一日，也使用上述的阿司匹林治疗动物。阿司匹林(乙酰水杨酸)得自法国Sigma，而非诺贝特由法国Laboratoires Fournier提供。测试物质和载体通过p.o.途径每日施用一次，根据每天在施用前测量的体重按照5ml/kg调整用量。
在治疗的最后一日(第十日)，在口服管饲后两小时，使用异氟烷麻醉大鼠，并从腹部主动脉收集血液样品放入盛有肝素的塑料管里。
随后通过使用GPKR离心机(Beckman，法国)在250g下将所得的血液样品离心10分钟，得到PRP(富含血小板的血浆)。然后在2000g下将样品再离心10分钟，以得到含很少血小板的血浆(PPP)。
在血小板计数后，以所需量的同源PPP将每个PRP样品调整为6×108个血小板/mL(使用T540细胞计数器，Beckman，法国)。
采用Born的方法(Born，Nature，1962，194，927-929)，将0.3mL血小板悬浮液放置在一次性玻璃比色杯中，该玻璃比色杯放在比浊法血小板凝集计(Chrono-Dual 440血小板凝集计，Beckman Coulter，法国)中，在37℃和1100 rev.min-1(转/分钟)下搅拌，记录血小板凝集。
每个测试的PRP样品由花生四烯酸(AA)诱导血小板凝集。
结果以mm表示的凝集度报道并表示为最大凝集的百分数。
统计分析为单向变量分析，随后与载体组进行凝集值％的多项比较(Dunnett检验)。当相等变量检验失败时，建议进行Kruskall-Wallis单向排列变量分析。p＜0.05可认为差异显著。
结果以下表1显示了单独的不同剂量的阿司匹林、单独的非诺贝特以及阿司匹林-非诺贝特组合对大鼠血小板凝集的作用。
表1在体外对大鼠血小板凝集的作用
N.B.值以平均值±SEM表示。*表示与对照组相比p＜0.05。
与具有分别相同浓度的两种单独的活性物质相比，非诺贝特和3mg/kg的阿司匹林的组合产生了对1mM浓度的花生四烯酸(AA)存在下的凝集的降低作用。在1mM的浓度下，单独使用3mg/kg的阿司匹林或者单独使用非诺贝特并不产生对血小板凝集的降低作用，然而组合治疗给出的结果与来自未治疗的对照动物的血小板相比显示出统计学上显著的差异(凝集度降低45％)。因此证实了非诺贝特和阿司匹林在抑制1mM浓度的花生四烯酸(AA)存在下的血小板凝集中的协同作用。
权利要求
1.一种含有血小板凝集抑制剂、贝特类化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述血小板凝集抑制剂是阿司匹林或氯吡格雷。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述贝特类化合物是非诺贝特或非诺贝酸。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述血小板凝集抑制剂是阿司匹林，所述贝特类化合物是非诺贝特，且所述药物组合物不含有其他药理活性物质。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述血小板凝集抑制剂是氯吡格雷，所述贝特类化合物是非诺贝特，且所述药物组合物不含有其他药理活性物质。
6.血小板凝集抑制剂和贝特类化合物以及一种或多种可药用赋形剂在制造用于预防或治疗心血管疾病和事件的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述血小板凝集抑制剂是阿司匹林或氯吡格雷。
8.如权利要求6或7所述的用途，其中所述贝特类化合物是非诺贝特或非诺贝酸。
9.如权利要求6～8中任一项所述的用途，其中血小板凝集抑制剂和贝特类化合物同时或相继施用。
全文摘要
本发明涉及一种含有血小板凝集抑制剂和贝特类化合物的药物组合，其中血小板凝集抑制剂优选为阿司匹林或者氯吡格雷。所述血小板凝集抑制剂和贝特类化合物的药物组合预计可用于治疗和/或预防心肌梗塞(心脏病发作)、心脏停搏、外周血管疾病(包括症状性颈部动脉疾病)、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、心脏性猝死、不稳定性心绞痛以及脑血管事件，例如脑梗死、脑血栓形成、脑缺血和短暂性脑缺血发作；与搭桥手术(血管成形术)、血管内修复和再狭窄的装配有关的紊乱以及炎症，所述炎症包括诸如类风湿性关节炎和骨关节炎等关节炎症，以及哮喘或者相关的呼吸通道或呼吸炎症。
文档编号A61K31/4365GK1988910SQ200580025353
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月25日 优先权日2004年7月26日
发明者阿兰·埃德加, 吉恩-路易斯·朱尼安, 麦克尔·威尔金斯 申请人:爱尔兰福尼雅实验室有限公司