专利名称：3－[5－氯－4－[(2,4－二氟苄基)氧基]－6－氧代嘧啶－1(6h)－基]－n－(2－羟乙基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为p38激酶抑制剂的药物活性剂领域，并且更具体地说，本发明涉及p38激酶抑制剂3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺。本发明特别涉及3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的新形式。
背景技术：
具有如下的结构(1)的化合物3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(本申请称作“化合物1”)描述在美国专利申请号US 10/808,146(3/24/2004提交)中，该文献中披露了用于治疗和/或预防p38激酶-介导的疾病的取代的嘧啶酮化合物和相关药物组合物，这类疾病的实例包括炎症和与炎症相关的疾病。
对物理上稳定且具有足够的生物可利用性的化合物1的晶形以及制备和/或纯化这类晶形的可靠和可再现方法存在需求。提供了在常温下储存和使用时具有高度物理稳定性的化合物1的新的晶形。
概述本发明在第一个方面中提供了化合物1的无水晶形(“A型”)。
本发明在另一个方面中提供了包含A型并且进一步任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明在另一个方面中提供了含有约0.1mg-约1000mg的A型的药物组合物。
本发明在另一个方面中提供了用于预防和/或治疗炎症疾病的方法，包含对受试者给予治疗有效量的A型。
本发明在第二个方面中涉及化合物1的含水晶形(“B型”)。
本发明在另一个方面中提供了包含B型并且进一步任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明在另一个方面中提供了含有约0.1mg-约1000mg的B型的药物组合物。
本发明在另一个方面中提供了用于预防和/或治疗炎症疾病的方法，包含对受试者给予治疗有效量的B型。
本发明的额外方面部分显而易见且部分贯穿于本申请中。
附图简述附
图1表示A型的例证性X射线粉末衍射图案。
附图2表示B型的例证性X射线粉末衍射图案。
附图3表示C型的例证性X射线粉末衍射图案。
附图4表示A型的例证性差示扫描量热分析图。
附图5表示C型的例证性差示扫描量热分析图。
附图6表示A型的例证性热重量分析。
附图7表示C型的例证性热重量分析。
附图8表示B型的例证性红外(IR)光谱。
附图9表示A型的例证性拉曼光谱。
附图10表示B型的例证性拉曼光谱。
附图11表示A型的例证性DVS。
附图12表示B型的例证性DVS。
附图13表示C型的例证性DVS。
详细描述本发明涉及3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形。
多晶型物为相同化合物的不同晶形。不同的晶形可以具有不同的物理特性，诸如不同的熔点、粉末X射线和固态NMR。本发明涉及3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的三种不同的晶形。
更具体地说，本发明提供了化合物1的无水晶形(“A型”)。
本发明在第二个方面中提供了化合物1的含水晶形(“B型”)。
本发明在第三个方面中提供了化合物1的含水晶形(“C型”)。
就其它药物化合物和组合物而言，3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺(“化合物1”)的化学和物理特性在其商业研发中是重要的。这些特性包括，但不限于(1)填充特性，诸如摩尔体积、密度和吸湿性；(2)热力学特性，诸如熔化温度、蒸气压和溶解度；(3)动力学特性，诸如溶出速率和稳定性(包括在环境条件下，尤其是对湿度并且在储存条件下的稳定性)；(4)表面特性，诸如表面积、可湿性、界面张力和形状；(5)机械特性，诸如硬度、拉伸强度、压制性、操作性、流动和掺合性；(6)滤过特性；(7)化学纯度；和(8)物理和化学稳定性。这些特性可以影响，例如包含化合物1的药物组合物的加工和储存。相对于化合物1的其它固态形式而言提供这些特性中的一种或多种改善的化合物1的固态形式为理想的。
因此，本发明已经发现了化合物1的新的固态形式。已经发现的化合物1的特定固态形式包括在正常制备条件下具有热动力学稳定性的无水晶形。
在一个实施方案中，本发明包括化合物1的A型。A型在环境温度下具有物理稳定性。无需专门加工或储存条件并且避免要求对存货频繁置换的化合物1的固态形式，诸如A型为理想的。例如，在生产过程中(诸如在为获得具有减小的颗粒大小和增加的表面积的化合物1的研磨过程中)选择化合物的固态形式可以避免对专门加工条件的需求和一般与这类专门的加工条件相关成本增加。类似地，选择在广泛储存条件下保持物理稳定性的化合物1的固态形式(尤其是考虑到在化合物1产品寿命期中可能出现的不同储存条件)可以有助于避免化合物1的多晶型或其它降解改变，而这些改变可能导致产品损耗或产品功效降低。因此，选择具有较高物理稳定性的化合物1的固态形式，诸如A型提供了超过较不稳定的化合物1固态形式的有意义的有益性。
适应症本申请中所述的化合物1的固态形式用于治疗，但不限于人或其它哺乳动物的任意疾病，该病因哺乳动物的细胞因子过量或不受调节的产生，诸如TNF或p38激酶产生而恶化或导致。化合物1的固态形式为p38激酶拮抗剂，可直接或间接拮抗细胞因子，诸如TNF和IL-1蛋白，和/或具有延缓类风湿性关节炎患者的关节毁坏的自然过程。因此，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包含对受试者给予有效干扰细胞因子的用量的化合物1的固态形式。
化合物1的固态形式用于，但不限于治疗或预防(1)炎症；(2)关节炎，包括类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎和其它关节炎性疾病；
(3)神经炎症；(4)变态反应、Th2介导的疾病；(5)疼痛(即用作止痛药)，包括，但不限于神经性疼痛；(6)发热(即用作解热药)；(7)肺部病症或肺部炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、石末沉着病、慢性肺部炎性疾病、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和哮喘；(8)心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗死(包括心肌梗死后适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症，诸如血管器官损害、再狭窄；(9)心肌病；(10)中风，包括缺血性发作和出血性中风；(11)局部缺血，包括脑局部缺血和因心脏/冠状动脉旁路导致的局部缺血；(12)再灌注损伤；(13)肾再灌注损伤；(14)脑水肿；(15)神经外伤和脑外伤，包括闭合性头部外伤；(16)神经变性疾病；(17)中枢神经系统病症(包括，但不限于具有炎症或细胞凋亡性成分的中枢神经系统病症)，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和外周神经病；(18)肝病和肾炎；(19)胃肠疾病，诸如炎症性肠病、克罗恩病、胃炎、肠应激综合征和溃疡性结肠炎；(20)溃疡性疾病，诸如胃溃疡；(21)牙周病；(22)眼科疾病，诸如视网膜炎、视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、眼色素层炎、眼畏光、非青光眼性视神经萎缩和与年龄相关的黄斑变性(ARMD)(包括ARMD-萎缩形式)；(23)眼科疾病，诸如角膜移植片排斥、眼新生血管形成、视网膜新生血管形成，包括损伤或感染后新生血管形成和晶状体后纤维组织增生症；(24)青光眼，包括原发性开角型青光眼(POAG)、青少年原发性开角型青光眼发作、闭角型青光眼、假剥脱性青光眼、前部缺血性视神经病(AION)、眼高压、赖特尔综合征、正常眼压性青光眼、新生血管性青光眼、眼部炎症和皮质类固醇诱发的青光眼；(25)眼组织急性损伤和眼外伤，诸如眼外伤、创伤性视神经病和视网膜中央动脉闭塞(CRAO)；(26)糖尿病；(27)糖尿病性肾病变；(28)与皮肤相关的疾病，诸如银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成和生成血管的病症；(29)病毒和细菌感染，包括脓毒病、败血症性休克、革兰氏阴性脓毒症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、感染或恶性肿瘤继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征继发性恶病质(AIDS)、AIDS、ARC(艾滋病相关性综合征)、肺炎和疱疹病毒；(30)因感染导致的肌痛；(31)流感；(32)内毒素性休克、脓毒病；(33)中毒性休克综合征；(34)自身免疫性疾病，包括移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥；(35)治疗骨吸收疾病，诸如骨质疏松症；(36)多发性硬化；(37)女性生殖系统病症，诸如子宫内膜异位；(38)病理性的，但非恶性的疾病，诸如血管瘤(hemaginomas)，包括婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和无血管性骨坏死；
(39)良性和恶性肿瘤/瘤，包括癌症，诸如结肠直肠癌，脑癌，骨癌，上皮细胞衍生的瘤形成(上皮癌)，诸如基底细胞癌，腺癌，胃肠癌，诸如唇癌，口腔癌，口腔癌，小肠癌和胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，肺癌，乳腺癌和皮肤癌，诸如鳞状细胞癌和基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌和影响遍在体内的上皮细胞的其它已知的癌；(40)白血病；(41)淋巴瘤；(42)系统性红斑狼疮(SLE)；(43)血管发生，包括瘤形成；和(44)转移灶。
本申请中披露的化合物1的晶形也用于预防环加氧酶-2或环加氧酶-2活性产生或表达。
定义术语“晶形”在本文中应用于化合物1时意旨一种固态形式，其中化合物1的分子排列成可辨别的晶格，(i)包含可辨别的晶胞；和(ii)在进行X射线辐射时产生衍射峰。
本文所用的术语“结晶”意旨根据涉及化合物1原料制备的应用环境的结晶和/或重结晶。
本文所用的术语“直接结晶”意旨化合物1从合适的溶剂中结晶，但不形成化合物1的中间体溶剂化结晶固体形式和使其去溶剂化。
本文所用的术语“化合物1的药物物质”意旨自身通过使用该术语的上下文中限定的化合物1，并且可以意旨未配制的化合物1或作为药物组合物的组分存在的化合物1。
本文所用的术语“颗粒大小”意旨通过本领域众所周知的颗粒大小测定技术测定的颗粒大小，所述的本领域众所周知的颗粒大小测定技术诸如激光散射、沉降场流分级分离、光子相关光谱法或盘式离心法。可以用于测定颗粒大小的技术的一种非限制性实例为使用Sympatec颗粒大小分析仪的液体分散技术。“D90颗粒大小”为一种颗粒大小，使得90％重量的颗粒小于如通过这类常规颗粒大小测定技术测定的D90颗粒大小。
本文所用的术语“DSC”意旨差示扫描量热法。
本文所用的术语“HPLC”意旨高压液相色谱法。
本文所用的术语“IR”意旨红外。
本文所用的术语“msec”意旨毫秒。
除非另作限定，否则本文的术语“纯度”意旨按照常规HPLC测定法测定的化合物1的化学纯度。
本文的术语“相纯度”意旨如通过本文所述的X射线粉末衍射分析法测定的化合物1就化合物1的特定晶体或非晶形而言的固态纯度。本文所用的术语“相纯净”意旨就化合物1的其它固体形式而言的纯度，但就其它化合物而言，不一定意旨高化学纯度。
本文所用的术语“PXRD”意旨X射线粉末衍射。
本文所用的术语“TGA”意旨热重量分析。
晶形A、B和C的表征I.X射线衍射使用在DIFFRACplus 2000和Microsoft Windows NTTM4.0软件下操作的Bruker D-8 Advance衍射仪(系列号#002096)进行粉末X射线衍射(PXRD)。该系统使用维持在40kV和40mA下的铜X射线源以便产生具有(Kα平均值)1.54184强度加权平均值的Cu Kα1(1.5406)和Cu Kα2(1.54439)射线。将闪烁计数器用于检测。使用初始2°索勒缝隙和2mm的固定散射狭缝控制束流孔径。将衍射的光束单色器用于除去Kβ射线并且使用固定的2mm防散器、二次2°索勒缝隙、0.2mm单色器和0.6mm检测狭缝。使用0.02°/点的阶梯扫描与0.1秒/点计数时间在3-35°2-θ范围内采集数据。将Bruker Round、顶部加料、不锈钢样品杯或固定在Bruker塑料样品杯固定器中的装配式铝插件用于所有的分析。样品直接或在轻度手研磨之后进行分析。
表1表示对A型样品获得的数据。
表1X射线衍射数据
A型一般具有包含至少一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ13.5±0.2、17.6±0.2、17.7±0.2，21.1±0.2、22.8±0.2、25.4±0.2和27.2±0.2度的峰组成的组。在本发明的一个实施方案中，化合物1的固态形式为A型，它具有包含在2θ13.5±0.2，21.1±0.2、22.8±0.2、25.4±0.2和27.2±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，化合物1的固态形式为A型，它具有包含在2θ13.5±0.2、21.1±0.2和27.2±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形具有约138.5℃-约142.5℃的熔点和包含在2θ13.5±0.2、21.1±0.2和27.2±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
附图1表示A型的例证性X射线粉末衍射图案。
表2表示对B型样品获得的数据。
表2X射线衍射数据
B型一般具有包含至少一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ11.8±0.2、13.7±0.2、15.8±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、26.2±0.2和26.9±0.2度的峰组成的组。在本发明的一个实施方案中，化合物1的固态形式为B型，它具有包含在2θ11.8±0.2、13.7±0.2、15.8±0.2、21.4±0.2和26.9±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，化合物1的固态形式为B型，它具有包含在2θ11.8±0.2、15.8±0.2和26.9±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形具有在120℃之前的脱水点和包含在2θ11.8±0.2、15.8±0.2和26.9±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
附图2表示B型的例证性X射线粉末衍射图案。
表3表示对C型样品获得的数据。
表3X射线衍射数据
附图3表示C型的例证性X射线粉末衍射图案。
II.差示扫描量热(DSC)将Mettler DSC822e热流差示扫描量热计(S/N 515)用于为本组实验采集热流与温度的数据。将样品密封在高压金涂敷的不锈钢(Au/SS)囊中以便进行本报告中讨论的实验。将Julabo中间冷却器用于维持对该仪器的温度控制。将60cc/分钟的干燥氮气用作净化气体。以3℃/分钟将样品从20℃加热至200℃。将Windows NT用的Mettler Star软件用于采集信号并且分析数据。使用铟标定温度和热流轴。
附图4表示A型的例证性差示扫描量热分析图。
附图5表示C型的例证性差示扫描量热分析图。
DSC也可以用于表征B型。
III.热重量分析/联合差示热分析(TGA/SDTA)
将Mettler TGA/SDTA851e热重量分析仪联合差示热分析仪(S/N286)用于对温度采集重量减轻和样品温度数据。将样品密封在40uL可穿透的铝囊中。将仪器的自动控制部分用于穿透样品，此后将其插入加热炉。将Julabo循环器用于维持该仪器的温度控制。将50cc/分钟的干燥氮气用作净化气体。以5℃/分钟将样品从20℃加热至400℃。将Windows NT用的Mettler Star软件用于采集信号并且分析数据。使用铟标定温度和模拟的热流轴。
附图6表示A型的例证性热重量分析。
附图7表示C型的例证性热重量分析。
热重量分析也可以用于表征B型。
IV.红外光谱法使用Thermo-Nicolet Corporation Nexus 670 FT-IR，应用AvatarGe ATR Omni-Sampler进行红外光谱测定。取达64次具有4cm-1分辨率的扫描的平均值以降低噪声。使用KBr分光器和MCT/A检测器。
表4表示对A型样品获得的数据。
表4
表5表示对B型样品获得的数据。
表5
附图8表示B型的例证性红外(IR)光谱。
V.拉曼光谱法使用带有FT-Raman微型观测平台的FT-Raman组件获得拉曼光谱。将FT-Raman组件与Nexus 670 Bench连接。使用CaF2分光器和Ge检测器。对每份样品进行达128次扫描，分辨率为2cm-1用Omnic 6.0A软件控制仪器。Atlus作图6.0软件用于控制Raman观测平台(viewstage)。
表6表示对A型样品获得的数据。
表6
表7表示对B型样品获得的数据。
表7
附图9表示A型的例证性拉曼光谱。
附图10表示B型的例证性拉曼光谱。
VI.动态蒸汽吸着(DVS)使用在DVS Win 2.18版和Windows 2000软件下操作的SurfaceMeasurement Systems DVS 1(S/N 990909，Balance #81317)进行DVS。使用由在11.8％、33.1％和75％相对湿度(RH)下的饱和盐溶液产生的已知相对湿度预先校准该系统。在25℃和0-90-0％ RH下进行两次扫描，其中阶梯值(step size)为10％ RH且dm/dt为0.005。石英样品盘用于所有分析。
附图11表示A型的例证性DVS。
附图12表示B型的例证性DVS。
附图13表示C型的例证性DVS。
药物组合物本发明进一步涉及包含化合物1的晶形的药物组合物。
在一个实施方案中，所述的药物组合物包含A型和(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文着统称为“赋形剂”)和任选的(iii)一种或多种非化合物1的活性组分。
在另一个实施方案中，主要包含在组合物中的全量化合物1基本上作为相纯的A型存在。
在一个实施方案中，化合物1的至少一种可检测部分以A型的形式存在。
在另一个实施方案中，至少百分之五十(50％)的化合物1以A型的形式存在。
在另一个实施方案中，至少百分之九十(90％)的化合物1以A型的形式存在。
在另一个实施方案中，药物组合物包含3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中可检测量的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体存在，其中A型具有约138.5℃-约142.5℃的熔点和包含在2θ13.5±0.2、21.1±0.2和27.2±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，所述的药物组合物包含B型和(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(在本文着统称为“赋形剂”)和任选的(iii)一种或多种非化合物1的活性组分。
在另一个实施方案中，主要包含在组合物中的全量化合物1基本上作为相纯的B型存在。
在一个实施方案中，化合物1的至少一种可检测部分以B型的形式存在。
在另一个实施方案中，至少百分之五十(50％)的化合物1以B型的形式存在。
在另一个实施方案中，至少百分之九十(90％)的化合物1以B型的形式存在。
在另一个实施方案中，药物组合物包含3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中可检测量的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的B型晶体存在，其中B型具有在120℃之前的脱水点和包含在2θ11.8±0.2、15.8±0.2和26.9±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
可以将本发明的化合物单独的纯净化合物对受试者给药。或者，可以使用一种或多种药学上可接受的赋形剂将本发明的化合物制成药物组合物的剂型。例如，有用的赋形剂可以为载体。当然，载体必须是可接受的，其含义是与组合物中的其它组分相容并且必须对接受者无害。载体可以为固体或液体或它们两者，并且优选将其与化合物配制成单位剂量的组合物，例如片剂，其可以含有0.05％-95％重量的活性化合物。还可以存在其它药学上具有活性的物质，包括本发明的其它化合物。可以通过主要由混合成分组成的制药学中任意众所周知的技术制备本发明的药物组合物。
可通过应用于作为单独的治疗化合物或治疗化合物的组合的药物的任意常规技术给予这些化合物。
需要实现所需生物作用的化合物的量当然取决于许多因素，诸如所选择的具体化合物、指定的应用、给药方式和接受者的临床病情。
一般可以将本发明的组合物制成含有约0.1mg-约1000mg的化合物1的晶形的剂型。在其它实施方案中，所述的剂型含有约0.1mg-约500mg，0.2mg-约600mg，约0.3mg-约250mg，约0.4mg-约150mg，约0.5mg-约100mg，约1mg-约100mg，约0.6mg-约50mg，约0.7mg-约25mg，约0.8mg-约15mg，约0.9mg-约10mg或约1mg-约5mg的化合物1的晶形。在其它实施方案中，所述的剂型含有低于约100mg，低于约75mg，低于约50mg，低于约25mg或低于约10mg的化合物1的晶形。可以对患者给予在单剂量或成比例的多个亚剂量中的这一总每日剂量。将亚剂量每天给予2-6次。剂量可以为有效获得所需效果的缓释形式。
药物组合物的例证性非限制性单位剂型一般可以含有，例如0.1，0.2，0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，25，30，37.5，40，50，75，100，125，150，175，200，250，300，350或400mg的化合物1的晶形。
正如本领域众所周知的，本发明化合物的口服递送可以包括根据许多机制将药物制剂以延长或持续递送的方式递送至胃肠道。这些机制包括，但不限于基于小肠改变的pH进行从剂型中的pH敏感性释放，片剂或胶囊的缓慢浸蚀，基于制剂物理特性在胃中滞留；剂型与肠道粘膜衬层的生物粘附或活性药物从剂型中的酶促释放。指定的作用在于延长通过操作剂型将活性药物分子递送至作用部位的时间期限，因此，包肠溶衣的和肠溶衣控释制剂属于本发明的范围。合适的肠溶衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
当通过静脉内给药时，每日剂量可以为，例如在约0.1mg/kg体重-约20mg/kg体重，优选约0.25mg/kg体重-约10mg/kg体重，更优选约0.4mg/kg体重-约5mg/kg体重的范围。该剂量可以便利地作为约10ng/kg体重-约2000ng/kg体重/分钟的输注液给药。适合于该目的的输注液可以含有，例如约0.1ng-约10mg，优选约1ng-约200mg/毫升。单位剂量可以含有，例如约1mg-约200g本发明化合物。因此，注射用安瓿可以含有，例如约1mg-约200mg。
本发明的药物组合物包括那些适合于口服、直肠、局部、口含(例如舌下)和非肠道(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的组合物，不过，在任何情况下，最合适的途径取决于所治疗疾病的性质和严重程度以及所用的特定化合物的性质。在大部分情况下，优选的给药途径为口服。
适合于对眼局部给药的制剂还包括滴眼液，其中将活性组分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性组分的含水溶剂中。抗炎活性组分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％且特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
可以将适合于口服给药的药物组合物制成分散单位，诸如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，它们各自含有预定量的至少一种本发明的化合物；粉末或颗粒；在含水或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油型或油包水型乳剂。正如所述的，可以通过任意合适的制药方法制备这类组合物，所述的方法包括使活性化合物与载体(可以构成一种或多种辅助组分)混合的步骤。一般而言，通过下列步骤制备组合物将活性化合物与液体或细粉固体载体或它们两者均匀紧密混合，然后，如果必要，使产物成形。例如，通过压制或模制化合物任选与一种或多种辅助组分的粉末或颗粒制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的化合物，诸如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂的粉末或颗粒制备压制片。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物制备模制片。
适合于口含(舌下)给药的药物组合物包括包含在矫味的基质中的本发明化合物的锭剂，所述的矫味的基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；和包含在惰性基质中的化合物的软锭剂，所述的惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于非肠道给药的药物组合物便利地包含本发明化合物的无菌含水制剂。优选通过静脉内给予这些制剂，不过，还可以通过皮下、肌内或真皮内注射进行给药。可以便利地通过将化合物与水混合并且使所得溶液无菌化和与血液等渗来制备这类制剂。本发明可注射组合物一般含有0.1-5％w/w的本文披露的化合物。
优选将适合于直肠给药的药物组合物制成单位剂量的栓剂。可以通过将本发明的化合物与一种或多种常用的固体载体，例如可可脂且然后使所得混合物成形来制备它们。
适合于对皮肤局部施用的药物组合物优选采用软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的剂型。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类及其两种或多种的组合。活性化合物一般的存在浓度为该组合物的0.1-15％w/w，例如0.5-2％。
透皮给药也是可能的。可以将适合于透皮给药的药物组合物制成适合于保持与接受者表皮长时间紧密接触的分散的贴剂。这类贴剂适当含有在任选缓冲的水溶液中、溶于和/或分散于粘合剂或分散于聚合物中的本发明化合物。活性化合物的适当浓度约为1％-35％，优选约3％-15％。作为一种特定的可能性，可以通过电转运或离子电渗疗法从贴剂中递送所述的化合物，例如描述在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中。
在任何情况下，与载体物质合并而生产给药用的单一剂型的活性组分的量随所治疗的宿主和特定给药方式的不同而改变。
用于口服给药的固体剂型，包括上述胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒包含一种或多种混合了至少一种惰性稀释剂的本发明的化合物，所述的惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉。在一般实施时，这类剂型还可以包含非惰性稀释剂的额外物质，例如润滑剂，诸如硬脂酸镁。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。另外，可以使用肠溶衣制备片剂和丸剂。
用于口服给药的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，其含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水。这类组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂以及增甜剂、矫味剂和芳香剂。
可以按照本领域中公知的方法，使用合适的分散剂或沉降剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射含水或油混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任意柔和的固定油，包括合成单酸甘油酯类或二酸甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸应用于可注射制剂的制备。药学上可接受的载体包括所有上述物质等。
治疗和/或预防方法本发明还包括治疗和/或预防p38激酶-介导的疾病的方法，该方法包含用治疗有效量的化合物1的固态形式或含有化合物1的固态形式的药物组合物治疗患有或易感这类疾病或病症的受试者。
在一个实施方案中，p38激酶-介导的疾病为类风湿性关节炎。
这类方法可用于治疗和/或预防显示出给予p38激酶抑制剂的受试者的疾病，包括，但不限于治疗那些上述披露的疾病。
除用于人体治疗外，化合物1的固态形式及其药物组合物还用于陪伴动物、异域动物和农场动物，例如马、狗和猫的兽医治疗。
还可以使用化合物1的固态形式及其组合物(i)在疗法中部分或完全替代其它抗炎药，和/或(ii)用于与其它药物的联合疗法。这类抗炎药和和其它药物可以包括，但不限于类固醇、环加氧酶-2抑制剂、DMARD’s、免疫抑制剂、NSAIDs、5-脂氧合抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂。术语“联合疗法”包括在一种提供联合用药的有益作用的方案中按照依次的方式给予每种药物，以及按照基本上同时的方式共同给药，诸如在具有固定比例的这些活性剂的单一胶囊或注射剂中或在多种单独的剂型或注射剂中，每种活性剂使用一种剂型。
实施例下文含有制备本文所述的化合物1的晶形的方法的详细描述。该详细描述属于本发明的范围并且解释本发明，但不以任何方式限定其范围。除非另作陈述，否则所有百分比均按重量计。
实施例1非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的制备
用9滴DMF，随后用草酰氯(14.04g，9.63mL，110.6mmol，1.5eq)处理(1)(30.0g，73.75mmol)在二氯甲烷(300mL)中的悬浮液。将该混合物在室温下搅拌18小时。形成澄清溶液。用旋转蒸发器浓缩该溶液而得到灰白色固体。用约300mL二氯甲烷再次处理固体(该固体不完全溶解)并且一次加入到乙醇胺(21.0g，360mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。LC显示完全反应(2)。然后用3N HCl(300mL)洗涤该反应混合物。分离各层。用水(300mL)洗涤有机层。再次分离各层。添加异丙醇用于澄清有机层。加入约75mL异丙醇并且用1M碳酸钾洗涤有机层且用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且用350g硅胶对残余物进行快速色谱并且用二氯甲烷(1.0升)洗脱，随后用10％在二氯甲烷中的甲醇(2升)洗脱。合并含有所需产物的级分，浓缩并且在真空中干燥而得到产物，为白色非晶形固体(31.76g，95.7％)。
实施例2A型的制备通过将34mg非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺溶于0.5ml甲基乙基酮制备A型。使该混合物在防护罩中风干，得到A型。
还可以通过从甲基叔丁基醚中重结晶制备A型。将35mg非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺溶于0.25ml甲基叔丁基醚。放置该溶液，过滤所得沉淀且风干而得到A型。
还可以通过将34mg非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺在0.5ml异丙醚中调成淤浆制备A型。过滤所得固体并且风干而得到A型。
还可以通过使非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺在甲基乙基酮中直接结晶制备A型。将100mg 3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺溶于1ml MEK。在重结晶时，过滤该物质并且风干而得到A型。
还可以通过在下列溶剂中调成淤浆制备A型乙醇、二噁烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
实施例3B型的制备通过将185mg非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺在3ml水中调成淤浆达7天制备B型。过滤该固体物质并且风干而得到B型。
还可以通过将非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺或晶型A在具有水活度(activity)为0.4和0.4以上的乙醇和水混合物中调成淤浆制备B型。
实施例4C型的制备通过将31mg非晶形3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺在1ml水中调成淤浆制备C型。过滤所得固体并且风干。
可通过取代用于上述实施例中的本发明一般或特定描述的反应试剂和/或操作条件来实施本文的实施例。
就上文而言，可以观察到实现了本发明的几个目的。因为可以在本发明的上述方法、组合和组合物中做出各种改变，但不会脱离本发明的范围，所以上述描述中包含的所有内容应解释为例证性的，并且并非限定的含义。特别将本申请中提及的所有对比文件引入作为参考，就如同将它们详细完整地描述一样。
当引入本发明的要素或其优选实施方案时，物质的″一种(a)″、″一种(an)″、″所述的(the)″和″所述的(said)″用以指存在要素中的一种或多种。术语″包含″、″包括″和″具有″用于包含并且意旨存在非所列要素的额外要素。
权利要求
1.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有包含一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ13.5±0.2、17.6±0.2、17.7±0.2、21.1±0.2、22.8±0.2、25.4±0.2和27.2±0.2度的峰组成的组。
2.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有包含一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ13.5±0.2、21.1±0.2、22.8±0.2、25.4±0.2和27.2±0.2度的峰组成的组。
3.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有包含一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ13.5±0.2、21.1±0.2和27.2±0.2度的峰组成的组。
4.权利要求1的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有约138.5℃-约142.5℃的熔点。
5.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有约138.5℃-约142.5℃的熔点和包含在2θ13.5±0.2、21.1±0.2和27.2±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
6.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有基本上如附图1中所示的X射线粉末衍射图案。
7.药物组合物，包含3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中可检测量的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺以3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体存在，其中A晶形具有约138.5℃-约142.5℃的熔点和包含在2θ13.5±0.2、21.1±0.2和27.2±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中至少约50％的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体存在。
9.权利要求7所述的药物组合物，其中至少约90％的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体存在。
10.权利要求7所述的药物组合物，其中存在于组合物中的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺为基本上相纯的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体。
11.权利要求7所述的药物组合物，其中存在于组合物中的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的量约为0.1mg-约1000mg。
12.权利要求7所述的药物组合物，其中存在于组合物中的2-{4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基)-2-氧代乙醇的量约为0.1mg-约500mg。
13.治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包含对患有或易感这类疾病或病症的患者给予治疗或预防有效量的权利要求7所述的组合物。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的炎性疾病为类风湿性关节炎。
15.权利要求13所述的方法，其中所述的炎性疾病为骨关节炎。
16.权利要求13所述的方法，其中所述的炎性疾病为哮喘。
17.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有包含一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ11.8±0.2、13.7±0.2、15.8±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、26.2±0.2和26.9±0.2度的峰组成的组。
18.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有包含一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ11.8±0.2、13.7±0.2、15.8±0.2、21.4±0.2和26.9±0.2度的峰组成的组。
19.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有包含一种峰的X射线粉末衍射图案，所述的峰选自在2θ11.8±0.2、15.8±0.2和26.9±0.2度的峰组成的组。
20.权利要求1的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有在120℃之前的脱水点。
21.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有在120℃之前的脱水点和包含在2θ11.8±0.2、15.8±0.2和26.9±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
22.3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的晶形，具有基本上如附图2中所示的X射线粉末衍射图案。
23.药物组合物，包含3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中可检测量的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的B型晶体存在，其中B型具有在120℃之前的脱水点和包含在2θ11.8±0.2、15.8±0.2和26.9±0.2度的峰的X射线粉末衍射图案。
24.权利要求23所述的药物组合物，其中至少约50％的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的B型存在晶体。
25.权利要求23所述的药物组合物，其中至少约90％的作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺作为3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺晶体的B型存在。
26.权利要求23所述的药物组合物，其中存在于组合物中的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺为基本上相纯的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的B型晶体。
27.权利要求23所述的药物组合物，其中存在于组合物中的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的量约为0.1mg-约1000mg。
28.权利要求23所述的药物组合物，其中存在于组合物中的3-[5-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氧基]-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基苯甲酰胺的量约为0.1mg-约500mg。
29.治疗或预防炎症疾病的方法，该方法包含对患有或易感这类疾病或病症的受试者给予治疗或预防有效量的权利要求23所述的组合物。
全文摘要
提供了p38激酶抑制剂3－[5－氯－4－[(2，4－二氟苄基)氧基]－6－氧代嘧啶－1(6H)－基]－N－(2－羟乙基)－4－甲基苯甲酰胺的晶形。还提供了包含该晶形的联合用药和药物组合物，和用于预防和/或治疗p38激酶－介导的疾病的方法，包含对受试者给予治疗有效量的所述晶形。
文档编号A61K31/513GK101039921SQ200580035018
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月3日 优先权日2004年10月13日
发明者J·G·塞尔伯 申请人:法玛西雅厄普约翰有限责任公司