用于改进释放至少一种活性成分的多微囊形式的口服药剂的制作方法

专利名称：用于改进释放至少一种活性成分的多微囊形式的口服药剂的制作方法
技术领域：
本发明领域涉及缓释和控释活性成分(AP)的口服微粒系统。
本发明所述的活性成分特别是指其吸收基本限于位于结肠(回盲肠连接处)上游的胃肠道上部的活性成分，这代表大部分药物活性成分。最特别针对的活性成分为“低溶解性”活性成分。
更具体地，本发明涉及缓释和控释微粒药物制剂，控释期以明确的方式由双机制触发“时间-依赖性”释放在胃内停留一定的时间后触发；“pH-依赖性”释放在微粒进入小肠后由pH的变化触发，没有时间延迟。本发明的微粒是指至少包含一种活性成分(AP)-卡维地洛除外-的微粒，微粒尺寸小于2000微米，分别由包衣膜包裹，用于活性成分的缓释和控释。
本发明还涉及用于改进释放至少一种活性成分的微囊本身。
在本申请公开内容中，表述“低溶解性活性成分”是指除卡维地洛以外的任何如下活性成分，其溶解度低于或等于大约50g/l，优选低于或等于大约20g/l，更优选低于或等于大约5g/l，例如低于或等于0.1g/l。
在本申请公开内容中，术语“微囊”是指为了改进释放至少一种活性成分(特别是低溶解性活性成分)而至少被一种包衣包裹的活性成分微粒。
在本申请公开内容中，术语″卡维地洛″是指卡维地洛本身、卡维地洛的药学上可接受的一种或多种盐、或卡维地洛的一种或多种药学上可接受的酯或这些活性成分的任何混合物。
在本申请公开内容中，表述“改进释放”没有差别地指，当微粒与溶解介质接触后立即开始的活性成分的延长释放，释放时间延续0.5-24小时，优选1-10小时，或者只在预先确定的时间(延迟时间)后开始的活性成分的释放，例如，该时间范围为0.5至数小时，释放50％活性成分的时间通常为数小时，例如可以延续0.5至30小时。
在本申请公开内容中，表述“即刻释放”是指药物制剂与溶解介质接触(体内或体外)后立即开始的活性成分的释放，释放80％的活性成分的时间少于或等于1小时，例如少于或等于20分钟。
当考虑时间生物学原因，为了与生理节律相一致而在一天内特定时间内“生物吸收”活性成分时，活性成分的缓释和控释系统特别有用。例如，在早晨很早的活性成分生物吸收是可能是有利的，以便保证将患者醒来的时间包括在治疗范围，而不必要求患者早早醒来。为此，例如患者在晚饭后服用的药物系统应该延迟释放活性成分。
制剂专家需要遵守的另一个规则是必须保证所开具的药剂能被患者吸收，对缓释制剂来说必须完全保证活性成分在给定的时间内释放，以达到治疗效果。值得注意的是，目前存在的缓释制剂均不能确保在规定的时间内释放活性成分，而确保活性成分在规定的时间内释放对某些病理学的患者来说特别重要，如心血管疾病。
缓释和控释活性成分系统的另一个期望的特性是能改善给药后的血药浓度曲线。目的是使血药浓度曲线尽可能长地维持在有效治疗浓度之上，从而使活性成分的作用时间及治疗效果达到最大。该目的与在大多数情况下均大大短于一天的活性成分在血液相中的停留时间相矛盾。为了实现该目的，可通过合理调整活性成分在其生物吸收窗口在胃肠道上部的释放，延长活性成分的生物吸收时间。
为了解决上述时间治疗问题和尽可能长地维持高血浆浓度，目前已开发了多种改进释放活性成分的剂型。
已知pH-依赖性的缓释制剂，它是通过将活性成分包裹一层肠溶性聚合物而获得的，如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物EUDRAGITL。已知这种肠溶性包衣在胃的酸性pH条件下能降低透过性，当pH升高到接近小肠内的pH值时可溶解，从而释放活性成分。但是由于胃内pH条件和胃排空时间存在个体内及个体间差异，所以不能确切保证活性成分在特定时间后释放。
已知完全依赖于摄入后时间(时间-依赖性)的缓释系统，即在胃肠道内停留一定时间后触发活性成分的释放的系统，效果并不令人满意。实际上，由于胃内滞留时间存在个体内及个体间差异，活性成分可能在通过其吸收窗口后才释放，而对大多数活性成分来说，其吸收窗口位于胃肠道上部，因此生物吸收非常低，甚至为零。
然而，直到PCT专利申请WO-A-03/030878公开了多微粒药物系统，才获得了明显进步，特别是对于上述时间治疗和尽可能长地维持高血药浓度的问题。用于缓释、控释和确定释放活性成分的系统特征是触发活性成分释放的双重机制没有任何pH变化，在胃内停留特定时间后触发的“时间-依赖性”释放，和制剂进入小肠时因pH上升而触发的“pH-依赖性”释放。这两种触发活性成分释放的因素是连续的，因此制剂体系的使用非常安全。因此可以保证活性成分在预先控制的延迟时间后释放，即使pH的变化还没有作为触发因素起作用，即制剂还没有通过胃进入肠。这些微囊的直径在200和600微米之间，其特征在于被包衣膜包裹，包衣膜由EUDRAGITL型亲水性聚合物A和疏水性化合物B如熔点在40至90℃之间的植物蜡(LUBRITAB)组成，比例为B/A＝0.2-1.5。这些微囊具有如下体外溶出行为，在恒定pH1.4时，观察到1-5小时的延迟期，然后是活性成分释放期，当pH由1.4变为6.8时活性成分的释放在体外无任何时间延迟。
PCT专利申请WO-A-03/030878的多微粒盖仑系统也可以根据人胃肠道的生理情况调节活性成分在胃内释放之前的延迟时间。这种有利的方法因此是使活性成分吸收的个体间差异最小化的一种手段。实际上，根据众所周知的Davis等人的实验结果(J.of Controlled Release，2，27-38(1985))，制剂在胃内的滞留时间变化明显，范围为0.5-10小时。目前，上述系统可以使活性成分在范围为0.5-10小时内的给定恒定延迟时间后在胃内释放，使得个体与另一个体之间，甚至同一名患者在一天与另一天之间，药物作用时间相同。
实际上，根据WO-A-03/030878，用于缓释和控释活性成分的微粒口服制剂同时具有下列性质
■活性成分的释放可以通过两种方式触发o“时间-依赖性”释放，当微粒在胃内的滞留时间超过5小时时发生；o“pH-依赖性”释放，当系统进入肠，pH升高时，没有任何时间延迟地开始。这两种连续的AP释放触发因素可以保证AP在预定的延迟时间后释放，即使pH变化还没有作为触发因素起作用；■它由许多被包裹活性成分的小微囊组成；■包衣赋形剂的质量分数受限。
需要指出的是，根据WO-A-03/030878的发明，通过使用具有不同缓释和控释曲线的微囊的混合物，能够解决尽可能长地维持高浓度血浆分布的问题。可以产生显示多个释放波的释放曲线，或者通过适当控制各个分数，确保活性成分的血浆浓度维持在一个恒定的水平。
技术问题即便如此，根据WO-A-03/030878的用于缓释和控释活性成分的微粒口服制剂仍可进一步改善。
事实上，众所周知，微囊包裹的活性成分必须首先与胃肠道液体接触后才能释放，为此，胃肠道液体必须通过微囊的包衣膜。微囊包裹的活性成分然后溶解于这些液体中。这样获得的活性成分溶液随后能够透过所述微囊的包衣膜扩散到微囊外。因此为了达到0.5-7小时，例如2-3小时的延迟时间，微囊的包衣膜必须有足够的厚度(μm)和/或具有足够程度的包衣膜DF(重量％)，使得液体如水或胃肠道液体进入微囊的时间可以延迟活性成分的释放。例如，这种最小厚度可以相当于例如10-40％的DF。
但是，当包衣膜的厚度足以导致延迟时间时，对低溶解性成分来说，活性成分的“时间依赖性”释放可能与“pH依赖性”释放一样仍然有效，只是变得更慢，这可能不利于生物利用度。例如，在根据欧洲药典第4版中题目为“固体口服剂型的溶出试验”的部分所述进行的体外溶出试验中II型溶出试验，在SINK条件下进行，保持37℃，100转/分搅拌，在pH＝7.0下16小时后至少有80重量％的活性成分没有释放。
因此，现在需要一种用于改进释放活性成分的药物组合物或多微囊口服药剂，它为WO-A-03/030878所公开的类型但对其进行了改进，根据“时间依赖性”和“pH依赖性”双重触发机制，对于低溶解性活性成分而言，特别能够获得更快速的活性成分释放，从而能够优化活性成分的生物吸收，而无论触发这种释放的机制是什么。
发明目的本发明的一个基本目的是提供对于WO-A-03/03 0878所描述的具有改进的口服药剂，特别是用于改进释放活性成分，尤其是低溶解性活性成分的微囊口服药剂，可以确保活性成分释放的“时间依赖性”和“pH依赖性”双重触发机制正确发挥作用，特别是对于低溶解性成分而言。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，可以根据其在胃肠道中的吸收窗口合理调节活性成分的释放动力学，以使血浆药物浓度尽可能长的保持在有效治疗浓度之上，特别是保持长于即释剂型的时间。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，其提供解决时间治疗问题及与之相关的依从性困难的有效方法。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，使至少两种活性成分可以混合在同一个药物制剂中。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，与紧密的单片剂型(monolithic form)不同，其可以减少个体间差异。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，其可以增加在胃肠道的通过时间和活性成分在消化道上部的吸收。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，该药剂可以作为每天给药一次的形式，这是一个重要进步，特别对于患者的依从性来说。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，其可以按照可靠的工业工艺生产。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，其易于制备，例如通过向含有低溶解性活性成分的颗粒喷涂使包衣沉积。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，其能够含有高含量的活性成分，例如可以达到微囊的60重量％。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，其包含数量众多的微囊，并且具有剂量依赖性的体外活性成分释放曲线。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，其中该微囊是非肠溶解性的，即只在pH从1.4变为7.0时(胃pH肠pH)不释放活性成分。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊口服药剂，使口服给药24小时后，能够获得尽可能高的血浆活性成分浓度(C24h)。
本发明的另一个基本目的是提供用于改进释放活性成分的多微囊，其特别可用于制备上述目的说明的、本说明书限定的药剂。

发明内容
本发明实现了这些目的，本发明首先涉及用于改进释放活性成分的包含许多微囊的口服制剂，至少有一些微囊分别由微粒组成，该微粒包含至少一种活性成分，特别是至少一种低溶解性活性成分(卡维地洛除外)，为了改进释放活性成分而包裹有至少一种包衣，所述释放由两种不同的触发机制控制，一种是基于pH的变化，另一种是使活性成分在胃内停留预定时间后释放，所述的包衣使微囊具有下列体外溶出行为-在恒定pH1.4时，溶出曲线包含一个持续少于或等于7小时，优选少于或等于5小时，更优选1-5小时的延迟期，-pH从1.4转到7.0导致释放期无任何延迟时间地开始；该药剂的特征在于，至少部分所述的微囊包含至少一种溶胀剂，在延迟期每小时释放的活性成分的重量分数少于或等于15重量％，优选少于或等于10重量％，更优选少于或等于5重量％。
体外溶出行为根据欧洲药典第4版题目为“固体口服剂型的溶出试验”的部分所述测定II型溶出试验，在SINK条件下进行，保持在37℃，以100转/分搅拌。
本发明的药剂能够克服上述技术问题，即根据“时间依赖性”和“pH依赖性”双重触发机制释放低溶解性活性成分，因此能够加速活性成分的释放，特别是与WO-A-03/030878的发明所获得的释放时间相比。所以本发明的药剂最终改善了低溶解性活性成分的预防和治疗效果。
同时，本发明的药剂还具有下列优点-至少两种活性成分能够简单地联合使用；-减少个体间差异；-增加胃肠道通过时间和活性成分在胃肠道上部的吸收；-剂量和药代动力学性质之间的均衡；-患者易于摄取，给药方便，例如每天一次，保证患者的依从性，从而保证效果；-不同生产批次之间的释放动力学具有重复性；-工业化生产成为可能，不影响包裹的活性成分(如低溶解性成分)的治疗效果；-制备简便、经济，例如通过向包含低溶解性活性成分的微粒上喷涂使包衣沉积；
-可以具有高含量的活性成分，例如可达微囊质量的60％；-可含有多种微囊，具有剂量依赖性体外活性成分释放曲线；-非肠溶性微囊，即只有在pH由1.4变为7.0时(胃pH肠pH)活性成分不释放；-口服给药24小时后活性成分的血浆浓度接近或高于多剂量给药即释制剂获得的血浆浓度。
发明详述根据本发明，溶胀剂包含至少一种可药用的亲水性化合物，在25℃的水中表现出一定程度的溶胀，即大于或等于10重量％，优选大于或等于15重量％，更优选大于或等于20％。
本发明的一个突出特点是，所述溶胀剂选自如下的溶胀剂，在体外溶出试验中，在pH＝1.4下16小时后，在持续少于或等于7小时，优选少于或等于5小时，更优选1-5小时的延迟时间后，微囊至少释放50重量％的活性成分，该体外实验根据欧洲药典第4版题目为“固体口服剂型的溶出试验”的部分所述进行II型溶出试验，在SINK条件下进行，保持在37℃，以100转/分搅拌。
根据本发明，可以通过合理选择溶胀剂的浓度(Cd)调节活性成分在pH＝1.4时的释放速度。
当溶胀剂以微粒的形式存在时，溶胀剂的粒径(Td)有利地在5-200μm，优选10-50μm的平均直径范围内选择。
溶胀剂浓度(Cd)选自以下重量百分比范围，相对于微囊的总质量-3≤Cd≤40，-优选4≤Cd≤30，-更优选5≤Cd≤25。
根据本发明的一个优选实施方案，溶胀剂选自下列产品o交联聚乙烯吡咯烷酮(如polyplasdone或交聚维酮)，o交联羧烷基纤维素交联羧甲基纤维素(如交联羧甲基纤维素钠)，o高分子量亲水性化合物(大于或等于100000D)，如■聚乙烯吡咯烷酮，■聚环氧烷(如聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)，■(羟基)(烷基)纤维素(如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，■羧烷基纤维素(如羧甲基纤维素)，■纤维素(粉末或微晶)，■改性淀粉(例如用乙醇酸钠改性)，■天然淀粉(例如玉米、小麦或马铃薯淀粉)，■藻酸钠，■波拉克林钾(potassium polacriline)，■及其混合物。
溶胀剂更优选地选自下列产品o交联聚乙烯吡咯烷酮(如polyplasdone或交聚维酮)，和o交联羧烷基纤维素交联羧甲基纤维素(如交联羧甲基纤维素钠)。
为了避免活性成分(例如低溶解性成分)被水湿润较差因而易于结块的意外事件，根据本发明的一个有利变化方案，建议确保药剂至少包含一种湿润剂，该湿润剂优选选自下列产品o阴离子表面活性剂，优选脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属盐或碱土金属盐，o和/或非离子型表面活性剂，优选自下列亚组■聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，■聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，■聚氧乙烯化山梨聚糖酯，■聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，■硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，■硬脂富马酸，优选硬脂富马酸钠，
■甘油二十二烷酸酯，■及其混合物。
有利地，本发明的药剂含有在体外溶出试验中，在pH＝7.0下12小时后能够释放至少80重量％的活性成分的活性成分微囊，该体外实验根据欧洲药典第4版题目为“固体口服剂型的溶出试验”的部分所述进行II型溶出试验，在SINK条件下进行，保持在37℃，以100转/分搅拌。
本发明的药剂是多微囊的，即包含由包衣的或包衣膜包裹的活性成分的微粒组成的微囊。这些活性成分微粒可以是例如以粉末状存在的活性成分粗品(纯品)，活性成分与其他各种成分组成的基质颗粒，或至少包裹一层活性成分的中性微球，如由纤维素或糖制成。
改进释放活性成分的微囊相当于至少包含一种活性成分并且至少由本发明的药剂的一些组成成分形成的微单位。
每个微囊可包含一种或多种相同或不同的活性成分。
本发明的药剂还可以包含除了微囊之外的其他含有活性成分的微单位。例如可以是用于立即释放活性成分的微囊。后者可以是，例如，与制备本发明微囊中使用的类型相同的活性成分的未包裹微粒。
每个微粒可包含一种或多种相同或不同的活性成分。
另外，组成本发明的药剂的微单位(微粒和/或微囊)集合可以由多种微单位群组成，这些不同的群体至少在微单位中包含的活性成分的性质或/和包衣组成上彼此不同。
有关本发明的药剂使用的微囊结构，下文详细描述了优选的两个微囊结构实施方案，对本发明无限制性。
根据第一个实施方案，至少部分用于改进释放活性成分的微囊包含o活性成分的微粒；其包裹有o至少一种用于改进释放活性成分的包衣。
优选地，活性成分微粒是包含活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂的颗粒。
有利地，溶胀剂包含在微粒(如颗粒)中。
湿润剂优选包含在微粒(如颗粒)中和/或用于改进释放活性成分的包衣中。
根据第二种实施方案，至少有部分用于改进释放活性成分的微囊包含o中性核心，o至少一层含活性成分并包裹中性核心的活性层，和o至少一种用于改进释放活性成分的包衣。
根据第一种实施方案，中性核心包括蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖。
根据第二种实施方案，中性核心是纤维素微球。
有利地，中性核心的平均直径为1-800μm，优选20-500μm。
除了活性成分外，活性层还可以任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
有利地，溶胀剂包含在活性层中。
例如，活性层包含活性成分、至少一种溶胀剂、至少一种粘合剂和至少一种表面活性剂。
湿润剂优选包含在活性层中。
关于用于改进释放活性成分的微囊包衣的组成，本发明也在于选择具有下列性质的微囊o用于改进释放活性成分的包衣包含一种复合材料，■该复合材料包含●至少一种亲水性聚合物A，其含有在中性pH条件下被离子化的基团，●至少一种疏水性化合物B，■其质量分数(相对于微囊总质量的重量％)≤40；且o微囊的平均直径小于2000μm，优选50-800μm，更优选100-600μm。
根据其他有利性质，用于改进释放低溶解性活性成分的包衣的复合材料AB如下
o重量比B/A为0.2至1.5，优选0.5至1.0，o疏水性化合物B选自为固态结晶且熔点MpB≥40℃，优选MpB≥50℃，更优选40℃≤MpB≤90℃的产品。
根据优选方案，亲水性化合物A选自-A.a(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，及其混合物；-A.b纤维素衍生物，优选纤维素醋酸酯，纤维素邻苯二甲酸酯，纤维素琥珀酸酯，及其混合物，更优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素醋酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，及其混合物。
-及其混合物。
聚合物A更优选的是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基(例如C1-C6烷基)酯的共聚物。这些共聚物例如是由Rhm PharmaPolymers公司以注册商标EUDRAGIT出售的L和S系列的类型(如EUDRAGITL100，S100，L30 D-55和L100-55)。这些共聚物均是阴离子肠溶性共聚物，在pH值高于胃中pH的水性介质中可溶解。
根据优选方案，化合物B选自下列产品-B.a植物蜡，单独或混合使用；-B.b氢化植物油，单独或混合使用；-B.c甘油和至少一种脂肪酸的单和/或二和/或三酯；-B.d甘油和至少一种脂肪酸的单酯、二酯、三酯的混合物；-B.e及其混合物。
化合物B更优选地选自下列产品氢化棉籽油，氢化大豆油，氢化棕榈油，甘油二十二烷酸酯，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，黄蜡，硬脂或可用做栓剂基质的脂肪，无水乳脂，羊毛脂，棕榈酰硬脂酰甘油酯，硬脂酸甘油酯，月桂酸聚乙二醇甘油酯，十六烷基醇，多聚甘油二异硬脂酸酸酯，二甘醇单硬脂酸酯，乙二醇单硬脂酸酯，Omega 3及其任意混合物，优选选自下列产品氢化棉籽油，氢化大豆油，氢化棕榈油，甘油二十二烷酸酯，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯及其任意混合物。
在实践中，化合物B非限制性地优选选自o以下列商标出售的产品Dynasan，Cutina，Hydrobase，Dub，Castorwax，Croduret，Compritol，Sterotex，Lubritab，Apifil，Akofine，Softtisan，Hydrocote，Livopol，SuperHartolan，MGLA，Corona，Protalan，Akosoft，Akosol，Cremao，Massupol，Novata，Suppocire，Wecobee，Witepsol，Lanolin，Incromega，Estaram，Suppoweiss，Gelucire，Precirol，Emulcire，Plurol diisostéarique，Geleol，Hydrine和Monthyle及其混合物；o也选自具有下列代码的添加剂E 901，E 907，E 903及其混合物；o优选选自以下列商标出售的商品DynasanP60，Dynasan114，Dynasan116，Dynasan118，CutinaHR，Hydrobase66-68，DubHPH，Compritol888，SterotexNF，SterotexK，Lubritab及其混合物。
根据本发明的另一有利特点，用于改进释放低溶解性活性成分的包衣不含滑石粉。
根据制备微囊产生的另一个显著特点，可以利用本领域技术人员熟知的技术，例如流化空气床喷涂技术、湿法成粒技术、压制技术、挤出-滚圆技术等将活性成分沉积到核心上。
有利地，微囊的包衣除了包含基本成分A和B外，还可以包含其他本领域技术人员已知的传统成分，如，特别是o染料，o增塑剂，如癸二酸二丁基酯，o亲水性化合物，如纤维素及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，o及其混合物。
非限制性地，根据更优选的方案，用于改进释放活性成分的微囊的包衣包括单层复合AB包衣膜。
在量上，例如，单层包衣可以占微囊重量的最多40％，优选最多30％。这种有限的包衣程度能够制备包含高剂量的活性成分的盖仑单位，而不超过对于吞咽而言完全不可接受的尺寸。因此可以提高治疗的依从性和成功。
在没有任何pH变化的情况下，在胃内预定的滞留时间之后，用于触发低溶解性活性成分释放的机制，(特别)是由于对微囊的水合速率和/或一种或多种微囊成分的溶出的控制。例如，并非限制性地，微囊的水合可通过下列方式控制o通过微囊内存在能够调节渗透压或引起微囊溶胀的亲水性物质，o或通过调节包衣膜的透水性，o或通过在包衣膜上产生微孔，o或通过包衣膜中化合物的水合或溶解。
根据本发明，用于缓释和控释活性成分如低溶解性成分的多微囊制剂系统的一个突出优点是，涉及体内两种触发活性成分如低溶解性成分在胃肠道释放的因素，即-胃内停留周期″时间-触发的″释放，-pH变化″pH-触发的″释放。
这两种触发活性成分如低溶解性成分释放的因素是连续的，使制剂系统可以非常安全地使用。因此确保活性成分如低溶解性成分在预定的时间延迟后释放，即使pH变化尚未作为触发因素起作用。因此解决了个体间差异的问题。并且保证了包含该系统的药剂的治疗效果，观察到适合定向治疗水平的预定的时间生物学。
另外，对于吸收窗口仅限于胃肠道上部的任何活性成分(如低溶解性活性成分)，由多种微囊组成的缓释、延长和控释形式是非常有利的。实际上，对于这种剂型，将要给药的活性成分(如低溶解性活性成分)的剂量可以在很多微囊(典型的5000-50000个)之间分配，因此具有下列内在的优点o微囊通过胃肠道上部的时间延长，增加了低溶解性成分在吸收窗口之前通过的时间，从而使其生物利用度达到最大。
o使用具有不同缓释和控释性质的微囊混合物，能够产生具有多个释放波的释放曲线，或者通过适当控制各个比例分数，可以保证低溶解性成分的血浆浓度水平恒定。
o胃的排空变化很小，因为对大量的颗粒进行的排空在统计学上可重复性高。
o组织与高剂量的低溶解性活性成分之间的接触可以避免“剂量倾泻(dose dumping)”现象。因为每个微囊实际上只含有极少量的活性成分。因此可以避免因局部攻击性低溶解性活性成分浓度过高导致的组织损伤的危险。
o这些微囊可以制成囊剂、明胶胶囊剂或片剂。当低溶解性活性成分的剂量较高(500mg或更多)时，单片剂型在体积上太大而难以吞咽。这时缓释或控释活性成分(特别是低溶解性活性成分)的微粒形式特别有利，本领域技术人员可以以可崩解片剂或囊剂的形式制备。
本发明的多微囊制剂系统可以通过两种触发机制可靠地保证低溶解性活性成分在胃肠道中的缓释和控释，从而避免胃排空条件的个体间和个体内差异，同时经济可行，并且易于吞咽(提高了依从性)。
本发明的另一个主题涉及一种口服药剂，包含许多用于改进释放活性成分的微囊，至少部分所述的微囊分别由微粒组成，这些微粒含有至少一种活性成分，特别是至少一种低溶解性活性成分(卡维地洛除外)，并包裹有至少一种用于改进释放活性成分的包衣，所述释放由两种释放触发机制触发，一种是基于pH的变化，另一种是使活性成分在胃内停留预定时间后释放，所述包衣o还使微囊具有下列体外溶出行为(根据欧洲药典第4版题目为“固体口服剂型的溶出试验”的部分所述获得II型溶出试验，在SINK条件下进行，保持在37℃，以100转/分搅拌)-在恒定pH1.4时，溶出曲线包含一个持续少于或等于7小时，优选少于或等于5小时，更优选1-5小时的延迟期，-在pH1.4下16小时后，至少有50重量％的活性成分释放，-pH从1.4转到7.0导致释放期无任何延迟时间地开始；o并且包含一种复合材料，该复合材料包含至少一种带有在中性pH条件下被离子化的基团的亲水性聚合物A，和至少一种疏水性化合物B；该药剂的特征在于，-至少部分所述微囊含有至少一种释放促进剂，该释放促进剂能够增加用于改进释放活性成分的包衣的通透性，-并且在延迟期每小时释放的活性成分的重量分数少于或等于15重量％，优选每小时少于或等于10重量％，更优选每小时少于或等于5重量％。
实际上根据本发明有用的是在微囊中加入一种或更多适合增加包衣通透性的促进剂，以减少释放时间，特别对于低溶解性成分来说。
有利地，释放促进剂由至少一种如上所述的溶胀剂组成。
基于本发明该主题的药剂也具有显著特点，该药剂中所含的微囊的包衣使所述微囊具有如下体外溶出行为(根据欧洲药典第4版题目为“固体口服剂型的溶出试验”的部分所述获得II型溶出试验，在SINK条件下进行，保持在37℃，以100转/分搅拌)在pH1.4下16小时后至少释放50重量％的活性成分。
实际上，本发明的药剂由许多微单位组成，使其具有本发明的另一个基本特点，该药剂包括各种含有活性成分(除卡维地洛以外)的微单位群体的混合物，对于1.4-7.4之间的至少一个pH值而言，这些群体的体外溶出曲线各自彼此不同。
这些基本特征可以使活性成分的生物吸收时间增加，因此其血浆浓度大于该活性成分的最低有效浓度的时间增加。
实际上，多种微单位群体(例如用于改进释放活性成分的微囊和任选的用于立即释放活性成分的微粒)的混合物可以使活性成分在胃肠道的不同部位优先释放，覆盖活性成分在胃肠道内的整个生物吸收窗口。
根据多种微单位群体混合物的该特点的优选实施方案，本发明药剂的特征在于微单位是用于改进释放活性成分的微囊，和任选的用于立即释放活性成分的微单位。
有利地，用于改进释放活性成分的微囊群体在其各自的触发pH上不同。
用于改进释放活性成分的微囊群体可能不仅在其各自的触发pH上不同，而且各自的触发时间也不同，甚至其各自的触发pH和触发时间同时不同。
根据群体混合物该特征的一个优选实施方案，药剂包含i.至少一种包含即释活性成分的微单位群体；ii.至少一种用于改进释放活性成分的微囊群体P1；和iii.至少一种用于改进释放活性成分的微囊群体P2，而且，P1和P2各自的触发pH至少相差0.5个pH单位，优选相差至少0.8个pH单位，更优选至少相差0.9个pH单位。
根据区别用于改进释放活性成分的各个微囊群体的触发pH的优选排列，所述的触发pH为5-7。
根据群体混合物该特征的优选实施方案的另一变化方案，药剂包含i.至少一种包含即释活性成分的微单位群体；ii.至少一种微单位群体P1’，其含有活性成分，由用于改进释放活性成分的微囊组成，其触发pH等于5.5；且iii.至少一种微单位群体P2’，其含有活性成分，由用于改进释放活性成分的微囊组成，其触发pH等于6.0或6.5。
例如，上述各种微单位群体混合物(如P1和P2或P1’和P2’)中使用改进释放微囊的释放性质(按照上述定义的体外释放实验测定)如下
■在pH＝1.4下2小时后释放少于20％的活性成分；■在pH＝1.4下16小时后释放至少50％的活性成分。
当本发明的药剂至少包含一种含即释活性成分的微单位群体时，该群体可有利地由其在体外溶出试验中的行为确定，所述的行为是在pH 1.4-7.4之间的任一pH下1小时后至少释放80％的活性成分。
根据本发明的有利特征，含活性成分的微单位中低溶解性活性成分的比例(用相对于微单位总质量的基于干重的重量百分比表示)为5-80，优选10-70，更优选15-60。
优选地，含有即释活性成分的微单位是未包衣的微粒非限制性的，但应强调，本发明的药剂特别有利的在于它可以是每天单次口服剂量的形式，含有■5000-500000个包含活性成分的微单位，或■5000-500000个用于改进释放活性成分的微囊。
上述实例说明的多种微囊组成了哺乳动物机体完全良好耐受的药剂形式。
这些微囊是更有利的，因为它们可以按照本领域技术人员公知的技术，例如流化空气床喷涂技术、湿法成粒技术、压模技术、挤出-滚圆技术等简便、经济地制备。
关于这些微囊的制备，特别是制备中性核心外包裹至少一层活性成分，并含有至少一层用于改进释放活性成分的外层的制剂形式，其细节可参考PCT申请WO-A-FR03/030878，其内容包含在本公开中作为参考。
本发明的多微囊口服制剂中的药剂，可以是片剂，有利的是口腔分散片、粉末、液体悬浮液、或含有微囊的明胶胶囊。
也就是说，该药剂的形式可以为微囊粉末的囊剂、微囊的液体悬浮剂、由微囊获得的片剂或含有微囊的明胶胶囊的形式这些片剂、明胶胶囊、粉末、悬浮液可以含有多种微单位群体的混合物，特别是本发明的活性成分的微囊，优先与用于立即释放低溶解性活性成分的微单位或微粒(例如颗粒)混合。
而且，本发明涉及如上所述用于改进释放活性成分的微囊和任选含有即释成分的微单位在制备优选为适合口腔分散片剂、粉末或明胶胶囊形式的药用或饮食用微粒口服药物制剂中的用途。
另外，本发明涉及如上所述的微囊。
活性成分优选可选自至少一种下列主要活性物质类别，如抗溃疡药，抗糖尿病药物，抗凝血剂，抗血栓药，降血脂药，抗心律失常药，血管扩张药，抗心绞痛药，抗高血压药物，血管保护剂，生育促进剂(fertility promoter)，子宫分娩抑制剂和诱导剂，避孕药，抗生素，抗真菌药，抗病毒药，抗癌药，抗炎药，镇痛药，抗癫痫药，抗帕金森病药，神经镇静药，催眠药，抗焦虑剂，精神兴奋药，抗偏头痛药，抗抑郁药，镇咳药，抗组胺药或抗变态反应药，抗充血性心力衰竭、心绞痛、左心室肥大、心律失常、心肌梗死、反射性心动过速、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、糖尿病相关的高血压、门静脉高血压、眩晕、心动过缓、动脉血压过低、水钠潴留、急性肾功能不全、直立性低血压和脑充血的药物，及其混合物。
可以包含在本发明的药剂中的活性成分的例子可以选自下列化合物乙酰水杨酸，卡马西平，己酮可可碱，哌唑嗪，阿昔洛韦，硝苯地平，地尔硫卓，萘普生，布洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，吲哚美辛，双氯芬酸，双苯噻酸，雌二醇戊酸酯，美托洛尔，舒必利，卡托普利，西米替丁，齐多夫定，尼卡地平，特非那定，阿替洛尔，沙丁胺醇，卡马西平，雷尼替丁，依那普利，辛伐他汀，氟西汀，阿普唑仑，法莫替丁，更昔洛韦，泛昔洛韦，螺内酯，5-asa，奎尼丁，培哚普利，吗啡，喷他佐辛，对乙酰氨基酚，奥美拉唑，兰索拉唑，甲氧氯普胺，氨基水杨酸，萘啶酸，阿莫西林，阿莫西林和克拉维酸钾，氨苄西林，氨苄西林和舒巴坦，阿奇霉素，巴氨西林，卡茚西林钠(及其他羧苄西林盐)，卷曲霉素，头孢羟氨苄，头孢唑林，头孢氨苄，头孢噻吩，头孢匹林，cephacelor，头孢罗齐，吐根酚碱，头孢孟多，头孢尼西，头孢雷特，头孢呋辛，头孢克肟，头孢哌酮，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢他啶，头孢布烯，头孢唑肟，头孢曲松，头孢吡肟，头孢美唑，头孢替坦，头孢西丁，环丙沙星，克拉霉素，克林霉素，氯法齐明，氯唑西林，磺胺甲基异 唑，环丝氨酸，双氯西林，地红霉素，红霉素(和红霉素盐，如丙酸酯月桂硫酸酯，琥珀酸乙酯，葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐，硬脂酸盐)，乙胺丁醇-HCl和其他盐，乙硫异烟胺，磷霉素，亚胺培南，异烟肼，左氧氟沙星，洛美沙星，氯碳头孢，甲氧西林，乌洛托品，甲硝哒唑，甲氧氯普胺，美洛西林，萘夫西林，硝基呋喃妥因，诺氟沙星，新生霉素，氧氟沙星，苯唑西林，青霉素V，青霉素盐，青霉素复合物，喷他脒，哌拉西林，哌拉西林和三唑巴坦，司帕沙星，磺胺乙胞嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，柳氮磺吡啶，磺胺异 唑，磺胺吡嗪，磺胺嘧啶，磺胺甲 唑，磺胺吡啶，替卡西林，替卡西林和克拉维酸钾，甲氧苄啶，曲美沙特，醋竹桃霉素(troleanomycin)，万古霉素，维拉帕米及其混合物。
根据本发明的一个非限制性的具体变化方案，活性成分是例如选自上述活性成分的低溶解性活性成分之一(单独或是与其他化合物的混合物)。
本发明涉及的活性成分也可以是营养和/或食品添加剂及其混合物，如维生素、氨基酸、抗氧化剂、或微量元素或其混合物。
最后，本发明也涉及治疗方法，其特征在于包括根据如上所述的本发明药剂的特定剂量口服给药。
本发明将通过下面的实施例详细说明，这些说明性的实施例只是为了深入理解本发明以及揭示其制备和/或实施变化方案。
实施例


图1基于比较实施例1制备的微囊的体外释放曲线。
图2基于比较实施例2制备的微囊的体外释放曲线。
图3基于比较实施例3制备的微囊的体外释放曲线。
图4基于比较实施例4制备的微囊的体外释放曲线。
图5基于实施例5制备的微囊的体外释放曲线，以及与基于比较实施例1制备的微囊的体外释放曲线的比较。
图6基于实施例6制备的微囊的体外释放曲线，以及与基于比较实施例2制备的微囊的体外释放曲线的比较。
图7基于实施例7制备的微囊的体外释放曲线，以及与基于比较实施例3制备的微囊的体外释放曲线的比较。
图8基于实施例8、9和10制备的微囊在pH为1.4时的释放曲线。
图9基于实施例8、9和10制备的微囊在pH 1.4下2小时，然后在pH6.8下测定的释放曲线。
图10基于实施例10、11、12和13制备的微囊在pH为1.4时的释放曲线。
图11基于实施例14制备的微囊的释放曲线。
图12基于实施例15制备的微囊的释放曲线。
图13基于实施例16制备的微囊的释放曲线。
图14基于实施例17制备的微囊的释放曲线。
下实施例涉及下列活性成分

比较实施例1(螺内酯)、比较实施例2(三水合阿莫西林)、比较实施例3(硝基呋喃妥因)、比较实施例4(卡维地洛)用于说明根据WO-A-03/030878制备的缓释和控释活性成分的制剂。但是，保持延迟期的同时在延迟期后增加释放速率，有利于优化活性成分的生物利用度和效果。比较实施例1-4的微囊中不含有任何溶胀剂。
实施例5(螺内酯)，6(三水合阿莫西林)和7(硝基呋喃妥因)用于说明本发明的制剂。
实施例8、9和10(阿昔洛韦)用于说明在pH为1.4时，制剂中的溶胀剂的含量对释放动力学的影响。
实施例11、12和13(阿昔洛韦)说明可在本发明的制剂中使用的溶胀剂的非穷尽性选择。
实施例14(阿昔洛韦)说明微囊的制备，其组合了湿法制粒步骤和流化空气床包衣步骤。
实施例15(阿昔洛韦)说明微囊的制备，其组合了挤出/滚圆步骤和流化空气床包衣步骤。
实施例16(阿昔洛韦)说明微囊的制备，其组合了压制步骤和流化空气床包衣步骤。
实施例17(阿昔洛韦)说明由各种类型的微单位的混合物组成的药物的制备。
比较实施例1不包含溶胀剂的螺内酯微囊的制备步骤1432g螺内酯和48g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF/Hercules)分散于1120g纯净水中。悬浮液用Glatt GPCG1喷涂机喷涂于720g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步骤243.2g氢化棉籽油(Penwest)和64.8g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100-55(Rhm)在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于上步制备的492g微粒上。
第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH 1.4，-HCl，pH 1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH6.8。
溶出曲线见图1。需要指出的是-在pH为1.4时，活性成分在大约2小时的延迟期后释放较慢，
-当pH从1.4升高到6.8时，释放动力学加速但仍较慢(释放80％的活性成分大约需要8小时)。
本发明的新组合物可以加速pH1.4和pH 6.8时的释放，同时保持pH 1.4时的延迟期。
比较实施例2不包含溶胀剂的三水合阿莫西林微囊的制备步骤11620g三水合阿莫西林和180g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF/Hercules)分散于4200g纯净水中。悬浮液用Glatt GPCG1喷涂机喷涂于200g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步骤2120g氢化棉籽油(Penwest)和180g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100D(NP Pharm)在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于700g上步制备的微粒上。
第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH 1.4；-HCl，pH 1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
溶出曲线见图2。需要指出的是-在pH为1.4时，活性成分在大约4小时的延迟期后释放较慢，-当pH从1.4升高到6.8时，释放动力学如预期的一样快。
本发明的新组合物在保持pH 6.8时快速释放和保持pH1.4时延迟期的同时，可以优化pH1.4时的释放。
比较实施例3不包含溶胀剂的硝基呋喃妥因微囊的制备步骤1640g三水合阿莫西林和160g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF/Hercules)分散于2400g纯净水中。悬浮液用Glatt GPCG1喷涂机喷涂于200g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步骤240g氢化棉籽油(Penwest)和5g癸二酸二丁酯(Morflex)和55g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸甲脂)EudragitL100(Rhm))在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于900g上步制备的微粒上。
第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH1.4，-HCl，pH1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
溶出曲线见图3。需要指出的是-在pH为1.4时，活性成分在大约2小时的延迟期后释放较慢，-当pH从1.4升高到6.8时，释放动力学如预期的一样快。
本发明的新组合物在保持pH 6.8时快速释放和保持pH1.4时延迟期的同时，可以优化pH1.4时的释放。
比较实施例4不包含溶胀剂的卡维地洛磷酸盐微囊的制备步骤11120g卡维地洛磷酸盐和280g聚维酮K29/32(ISP)分散于1120g纯净水中。悬浮液用Glatt GPCG1喷涂机喷涂于600g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步骤2100g氢化棉籽油(Penwest)和150g EudragitL100-55(Rhm))在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH1.4，-HCl，pH1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
溶出曲线见图4。需要指出的是-在pH为1.4时，活性成分在大约2小时的延迟期后释放较慢，
-当pH从1.4升高到6.8时，释放动力学加速，但仍较缓慢(16小时仅释放40％的活性成分)。
实施例5根据本发明的螺内酯微囊的制备步骤1216g螺内酯，72g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF/Hercules)，72g PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40/BASF)和360g交聚维酮(Kollidon CL/BASF)分散于1120g纯净水中。悬浮液用Glatt GPCG1喷涂机喷涂于720g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步骤243.2g氢化棉籽油(Penwest)和64.8g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100-55(Rhm))在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于492g上步制备的微粒上。
第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH1.4，-HCl，pH1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
实施例5和比较实施例1的溶出曲线见图3。需要指出的是-在pH为1.4时，活性成分在大约1.5小时的延迟期后释放大约60％，-当pH从1.4升高到6.8时，释放动力学较快。
实施例6根据本发明的三水合阿莫西林微囊的制备步骤1630g三水合阿莫西林，90g聚维酮(plasdoneK29/32(ISP))和180g交聚维酮(Polyplasdone/ISP)分散于2100g异丙醇/水混合物(70/30m/m)中。该溶液用GlattGPCG1喷涂机喷涂于100g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步骤2
120g氢化棉籽油(Abitec)和160g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)KollicoatMAE 100P(BASF)在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于700g上步制备的微粒上。
第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH1.4，-HCl，pH1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
实施例6和比较实施例2的溶出曲线见图6。需要指出的是本发明的组合物-在pH为1.4时，活性成分的释放加速(能保证给定时间后系统的触发和足够量的活性成分的释放，活性成分的释放时间和机体对活性成分的吸收时间一致)，-当pH从1.4升高到6.8时，仍能保持快速释放动力学。
实施例7根据本发明的硝基呋喃妥因微囊的制备步骤1400g硝基呋喃妥因，200g聚维酮(plasdoneK29/32/ISP)，50gPEG-40氢化蓖麻油(BASF)和350g交聚维酮(Polyplasdone/ISP)悬浮于2500g纯净水中。将该溶液用GlattGPCG1喷涂机喷涂于1000g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步骤2120g氢化棉籽油(Abitec)和160g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)KollicoatL100D(NP Pharm)在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于700g上步制备的微粒上。
第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH1.4，-HCl，pH1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
实施例7和比较实施例3的溶出曲线见图7。需要指出的是本发明的组合物-在pH为1.4时，活性成分的释放加速(能保证给定时间后系统的触发和足够量的活性成分的释放，活性成分的释放时间和机体对活性成分的吸收时间一致)，-当pH从1.4升高到6.8时，仍能保持快速释放动力学。
比较实施例8不含溶胀剂的阿昔洛韦微囊的制备步骤175g阿昔洛韦和75g聚维酮(PlasdoneK29/32/ISP)溶于833g异丙醇中。该溶液用GlattGPCG1喷涂机喷涂于850g中性微球(NPpharm)上。
步骤293.3g氢化大豆油(Abitec)和140g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸甲脂)EudragitL100(Rhm)在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于700g上步制备的微粒上。
比较实施例9含有少量溶胀剂(交聚维酮)的阿昔洛韦微囊的制备步骤1375g阿昔洛韦，50g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF/Hercules)和75g交聚维酮(Polyplasdone/ISP)悬浮于1200g纯净水中。该溶液用GlattGPCG3喷涂机喷涂于500g中性微球(NP pharm)上。
步骤2100g氢化棉籽油(Penwest)和150g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100-55(Rhm)在热条件下溶解于乙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
比较实施例10含有大量溶胀剂(交聚维酮)的阿昔洛韦微囊的制备步骤1300g阿昔洛韦，50g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF/Hercules)和150g交聚维酮(Polyplasdone/ISP)悬浮于1200g纯净水中。溶液用GlattGPCG3喷涂机喷涂于500g中性微球(NP pharm)上。
步骤2100g氢化棉籽油(Penwest)和150g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100-55(Rhm)在热条件下溶解于乙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
比较实施例8、9和10中第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH 1.4，-HCl，pH 1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
实施例8、9和10的溶出曲线见图8、9。需要指出的是-在pH 1.4时，可以获得较宽的动力学范围，取决于加入制剂中的溶胀剂的含量。
-pH6.8时的释放仍保持迅速，与考虑的组成无关。
实施例11含有溶胀剂(交联羧甲基纤维素钠)的阿昔洛韦微囊的制备步骤1300g阿昔洛韦，50g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF(Hercules))和1 50g交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol/FMC)悬浮于1200g纯净水中。该溶液用GlattGPCG1喷涂机喷涂于500g中性微球(NP Pharm)上。
步骤2100g氢化棉籽油(Penwest)和150g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100-55(Rhm)在热条件下溶解于乙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
实施例12含有溶胀剂(羟丙甲基纤维素)的阿昔洛韦微囊的制备步骤1300g阿昔洛韦，50g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF(Hercules))和150g羟丙甲基纤维素(Pharmacoat 615/Shin-Etsu)悬浮于1200g纯净水中。该溶液用GlattGPCG1喷涂机喷涂于500g中性微球(NP Pharm)上。
步骤2100g氢化棉籽油(Penwest)和150g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100-55(Rhm)和50g聚合物(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸甲脂)EudragitS100(Rhm)在热条件下溶解于乙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
实施例13含有溶胀剂(低分子量聚维酮Mw＝1000000g/mol)的阿昔洛韦微囊的制备步骤1350g阿昔洛韦，50g低分子量羟丙基纤维素(KlucelEF/Hercules)和100g高分子量聚维酮(Kollidon90(BASF))悬浮于1200g纯净水中。该溶液用GlattGPCG1喷涂机喷涂于500g中性微球(NP Pharm)上。
步骤2100g氢化棉籽油(Penwest)和50g聚(甲基丙酸烯)(丙烯酸乙脂)EudragitL100-55(Rhm)和100g聚合物(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸甲酯)EudragitS100(Rhm)在热条件下溶解于乙醇中。该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
实施例10、11、12和13中第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，pH为1.4。
溶出曲线见图10。
实施例14含有溶胀剂的阿昔洛韦微囊的制备(制粒+喷涂)步骤1
700g阿昔洛韦，50g聚维酮(Plasdone/ISP)和250g交聚维酮(Polyplasdone/ISP)预先在实验室制粒机中干混5分钟。该粉状混合物用水(200g)制粒。颗粒在40℃通风烘箱中干燥，然后过500μm筛校正。通过过筛选择200-500μm的部分。
步骤2100g氢化棕榈油(Huls)，100g聚(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸乙酯)Acrycoat L100D和50g聚(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸甲酯)AcrycoatS100(NP Pharm)在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
实施例13中第2步结束时获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH 1.4，-HCl，pH1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
溶出曲线见图11。
实施例15含有溶胀剂的阿昔洛韦微囊的制备(挤出/滚圆+喷涂)步骤1700g阿昔洛韦，50g聚维酮(Plasdone/ISP)和250g交聚维酮(KollidonCL/BASF)加150g水在实验室搅拌器(Kitchen-Aid)中预混合5分钟。该糊状物用挤出机20(Caleva)通过0.5mm筛网挤出。然后将获得的丝状物用滚圆机250(Caleva)滚圆。获得的微粒在40℃流化空气床中干燥。过筛选择300-700μm的部分。
步骤2100g氢化棕榈油(Huls)，100g聚(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸乙酯)Acrycoat L100D和50g聚(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸甲酯)AcrycoatS100(NP Pharm)在热条件下溶解于异丙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
实施例14中第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质
-HCl，pH 1.4，-HCl，pH 1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
溶出曲线见图12。
实施例16含有溶胀剂的阿昔洛韦微囊的制备(压制+喷涂)步骤1590g阿昔洛韦，10g硬脂酸镁和400g交聚维酮用实验室搅拌机(Kitchen-Aid型)混合5分钟。该混合物然后用Alexanderwerk WP 120实验室压制机压制。然后用装配有500μm筛网的Erweka振动制粒机将获得的产物制粒。通过过筛选择100-500μm部分的产物。
步骤2100g氢化棕榈油(Huls)，100g聚(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸乙酯)Acrycoat L100D)和50g聚(甲基丙烯酸)(甲基丙烯酸甲酯)AcrycoatS100(NP Pharm)在热条件下溶于异丙醇中。将该溶液喷涂于750g上步制备的微粒上。
实施例14中第2步结束后获得的微囊根据欧洲药典第4版在II型溶出试验中检测，温度为37℃，以100转/分搅拌，使用以下介质-HCl，pH1.4，-HCl，pH1.4，2小时；然后KH2PO4/NaOH缓冲液介质，pH 6.8。
溶出曲线见图13。
实施例17具有多种释放曲线的微单位的混合物制备多种阿昔洛韦微单位，其中该微单位-25重量％的阿昔洛韦为实施例12第1步结束时获得的即释微单位的形式；-25重量％的阿昔洛韦为实施例10第2步结束时获得的缓释和延长释放微单位的形式；且-50重量％的阿昔洛韦为实施例12第2步结束时获得的缓释和延长释放微囊的形式。
在pH＞5.5时，实施例10制备的微囊开始快速释放内容物(使用EudragitL100-55)。
在pH＞6.5时，实施例12制备的微囊开始快速释放内容物(使用67％的EudragitL100-55和33％的EudragitS100)。
图14所示的曲线显示获得多种释放期，因此可以在吸收窗口之前优化活性成分的释放。
权利要求
1.一种口服药剂，其包含多个改进释放活性成分的微囊，至少部分所述微囊分别由微粒组成，该微粒包含至少一种活性成分，尤其是至少一种低溶解性活性成分(卡维地洛除外)，并包裹有至少一层用于改进释放活性成分的包衣，所述的释放由两种不同的触发机制控制，一种是基于pH的变化，另一种是使活性成分在胃内停留预定时间后释放，所述包衣使微囊具有下列体外溶出行为-在恒定pH1.4时，溶出曲线包含一个持续少于或等于7小时，优选少于或等于5小时，更优选1-5小时的延迟期，-pH从1.4转到7.0导致释放期无任何延迟时间地开始；其特征在于，-至少部分所述微囊包含至少一种溶胀剂，-在延迟期每小时释放的活性成分的重量分数少于或等于15重量％，优选少于或等于10重量％，更优选少于或等于5重量％。
2.权利要求1所述的药剂，其特征在于，所述溶胀剂至少含有一种药学上可接受的亲水性化合物，在25℃时，其在水中表现出大于或等于10重量％，优选大于或等于15重量％，更优选大于或等于20重量％的膨胀程度。
3.权利要求1所述的药剂，其特征在于，所述溶胀剂选自在体外溶出试验中使微囊在pH1.4下16小时后至少释放50重量％的活性成分的溶胀剂。
4.权利要求2所述的药剂，其特征在于，所述溶胀剂以微粒的形式存在，平均直径为5-200μm，优选10-50μm。
5.权利要求2所述的药剂，其特征是，所述溶胀剂的浓度(Cd)如下定义(相对于微囊总质量的重量百分比)-3≤Cd≤40，-优选4≤Cd≤30，-更优选5≤Cd≤25。
6.权利要求2或3所述的药剂，其特征在于，所述溶胀剂选自下列产品ο交联聚乙烯吡咯烷酮(如polyplasdone或交聚维酮)，ο交联羧烷基纤维素交联羧甲基纤维素(如交联羧甲基纤维素钠)，ο高分子量亲水性化合物(大于或等于100 000 D)，如■聚乙烯吡咯烷酮，■聚环氧烷(如聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)，■(羟基)(烷基)纤维素(如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，■羧烷基纤维素(如羧甲基纤维素)，■纤维素(粉末或微晶)，■改性淀粉(例如用乙醇酸钠改性)，■天然淀粉(例如玉米、小麦或马铃薯淀粉)，■藻酸钠，■波拉克林钾，■及其混合物。
7.前述任一项权利要求所述的药剂，其特征在于，至少包含一种湿润剂，优选选自下列产品ο阴离子表面活性剂，优选脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属盐或碱土金属盐，ο和/或非离子型表面活性剂，优选自下列亚组■聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，■聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，■聚氧乙烯化山梨聚糖酯，■聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，■硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌。■硬脂富马酸，优选硬脂富马酸钠，■甘油二十二烷酸酯，■及其混合物。
8.前述任一项权利要求所述的药剂，其特征在于，所述溶胀剂和/或湿润剂包含在活性成分的微粒中。
9.前述任一项权利要求之一所述的药剂，其特征在于，其中活性成分的微囊在体外溶出试验中在pH 7.0下12小时后至少能够释放80重量％的活性成分。
10.前述任一项权利要求之一所述的药剂，其特征在于，改进释放活性成分的至少部分微囊含有ο活性成分的微粒；其包裹有ο至少一种用于改进释放活性成分的包衣。
11.前述任一项权利要求之一所述的药剂，其特征在于，改进释放活性成分的至少部分所述微囊含有ο中性核心，ο至少一层含活性成分并包裹中性核心的活性层，和ο至少一种用于改进释放活性成分的包衣。
12.前述任一项权利要求之一所述的药剂，其特征在于ο用于改进释放活性成分的包衣包含一种复合材料，■该复合材料包含●至少一种亲水性聚合物A，其含有在中性pH条件下被离子化的基团，●至少一种疏水性化合物B，■其质量分数(相对于微囊总质量的重量％)≤40；且ο微囊的平均直径小于2000μm。
13.权利要求12所述的药剂，其特征在于，用于改进释放低溶解性活性成分的包衣的复合材料AB如下ο重量比B/A为0.2至1.5，优选0.5至1.0，ο疏水性化合物B选自为固态结晶且熔点MpB≥40℃，优选MpB≥50℃，更优选40℃≤MpB≤90℃的产品。
14.权利要求12和13所述的药剂，其特征在于，所述亲水性聚合物选自-A.a(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，及其混合物；-A.b纤维素衍生物，优选纤维素醋酸酯、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素琥珀酸酯及其混合物，更优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及其混合物。-及其混合物。
15.权利要求12-14之一所述的药剂，其特征在于，化合物B选自下列产品-B.a植物蜡，单独或混合使用；-B.b氢化植物油，单独或混合使用；-B.c甘油和至少一种脂肪酸的单和/或二和/或三酯；-B.d甘油和至少一种脂肪酸的单酯、二酯、三酯的混合物；-B.e及其混合物。
16.权利要求15所述的药剂，其特征在于，化合物B选自下列产品氢化棉籽油，氢化大豆油，氢化棕榈油，甘油二十二烷酸酯，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，黄蜡，硬脂或可用做栓剂基质的脂肪，无水乳脂，羊毛脂，棕榈酰硬脂酰甘油酯，硬脂酸甘油酯，月桂酸聚乙二醇甘油酯，十六烷基醇，多聚甘油二异硬脂酸酸酯，二甘醇单硬脂酸酯，乙二醇单硬脂酸酯，Omega 3及其任意混合物，优选选自下列产品氢化棉籽油，氢化大豆油，氢化棕榈油，甘油二十二烷酸酯，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯及其任意混合物。
17.权利要求16所述的药剂，其特征在于，化合物B选自ο以下列商标出售的产品Dynasan，Cutina，Hydrobase，Dub，Castorwax，Croduret，Compritol，Sterotex，Lubritab，Apifil，Akofine，Softtisan，Hydrocote，Livopol，SuperHartolan，MGLA，Corona，Protalan，Akosoft，Akosol，Cremao，Massupol，Novata，Suppocire，Wecobee，Witepsol，Lanolin，Incromega，Estaram，Suppoweiss，Gelucire，Precirol，Emulcire，Plurol diisostéarique，Geleol，Hydrine和Monthyle及其混合物；ο也选自具有下列代码的添加剂E 901，E 907，E 903及其混合物；ο优选选自以下列商标出售的商品DynasanP60，Dynasan114，Dynasan116，Dynasan118，CutinaHR，Hydrobase66-68，DubHPH，Compritol888，SterotexNF，SterotexK，Lubritab及其混合物。
18.权利要求12-17中任一项所述的药剂，其特征在于，改进释放活性成分的微囊包衣包括含有复合AB的单层包衣膜。
19.一种口服药剂，其包含多个改进释放活性成分的微囊，至少部分所述的微囊分别由微粒组成，该微粒包含至少一种活性成分，尤其是至少一种低溶解性活性成分(卡维地洛除外)，并包裹有至少一层用于改进释放活性成分的包衣，所述释放由两种不同的触发机制控制，一种是基于pH的变化，另一种是使活性成分在胃内停留预定时间后释放，所述包衣ο还使微囊具有下列体外溶出行为-在恒定pH1.4时，溶出曲线包含一个持续少于或等于7小时，优选少于或等于5小时，更优选1-5小时的延迟期，-pH从1.4转到7.0导致释放期无任何延迟时间地开始；ο并且包含一种复合材料，该复合材料包含至少一种带有在中性pH条件下被离子化的基团的亲水性聚合物A，和至少一种疏水性化合物B；其特征在于，至少部分所述微囊含有至少一种释放促进剂，该释放促进剂能够增加用于改进释放活性成分的包衣的通透性，并且在延迟期每小时释放的活性成分的重量分数少于或等于15重量％，优选每小时少于或等于10重量％，更优选每小时少于或等于5重量％。
20.权利要求19所述的药剂，其特征在于所述释放促进剂由至少一种溶胀剂组成。
21.权利要求19或20所述的药剂，其特征在于，所述微囊的包衣使其具有下列体外溶出行为在pH1.4下16小时后至少释放50重量％的活性成分。
22.权利要求1-20中任一项所述的药剂，其特征在于，该药剂包括各种含有除卡维地洛以外的活性成分的微单位群体的混合物，对于1.4-7.4之间的至少一个pH值而言，这些群体的体外溶出曲线各自彼此不同。
23.权利要求21以及前述其他权利要求中的至少一项所述的药剂，其特征在于，所述微单位是改进释放活性成分的微囊和任选用于立即释放活性成分的微单位。
24.权利要求22所述的药剂，其特征在于，改进释放活性成分的微囊群体在其各自的触发pH上不同。
25.权利要求22所述的药剂，其特征在于，改进释放活性成分的微囊群体在其各自的触发时间上不同。
26.权利要求22所述的药剂，其特征在于，它包含i.至少一种包含即释活性成分的微单位群体；ii.至少一种用于改进释放活性成分的微囊群体P1；和iii.至少一种用于改进释放活性成分的微囊群体P2，而且，P1和P2各自的触发pH至少相差0.5个pH单位，优选相差至少0.8个pH单位，更优选至少相差0.9个pH单位。
27.权利要求22所述的药剂，其特征在于，改进释放活性成分的各个微囊群体各自的触发pH为5-7。
28.权利要求22所述的药剂，其特征在于，它包含i.至少一种包含即释活性成分的微单位群体；ii.至少一种微单位群体P1’，其含有活性成分，由用于改进释放活性成分的微囊组成，其触发pH等于5.5；且iii.至少一种微单位群体P2’，其含有活性成分，由用于改进释放活性成分的微囊组成，其触发pH等于6.0或6.5。
29.权利要求22-28中任一项所述的药剂，其特征在于，在体外释放试验中测定的释放曲线具有下列特征ο在pH＝1.4下2小时后释放少于20％的活性成分；ο在pH＝1.4下16小时后释放至少50％的活性成分。
30.权利要求22-29中任一项所述的药剂，其特征在于，该至少包含一种含即释活性成分的微单位群体，其在体外溶出试验中的行为是在1.4-7.4之间的任一pH下1小时后至少释放80％的活性成分。
31.权利要求22-30中任一项所述的药剂，其特征在于，所述含活性成分的微单位中低溶解性活性成分的比例(用相对于微单位总质量的基于干重的重量百分比表示)为5-80，优选10-70，更优选15-60。
32.权利要求22-31中任一项所述的药剂，其特征在于，含有即释活性成分的微单位是未包衣的微粒。
33.前述权利要求之一所述的药剂，其特征在于它是每天单次口服剂量的形式，含有5000-500 000个包含活性成分的微单位。
34.前述权利要求之一所述的药剂，其特征在于，它是每天单次口服剂量的形式，含有5000-500 000个用于改进释放活性成分的微囊。
35.前述权利要求之一所述的药剂，其特征在于，它是微囊粉末的囊剂、微囊的液体悬浮剂、由微囊获得的片剂或含有微囊的明胶胶囊的形式。
36.前述权利要求之一所述的药剂，其特征在于，所述活性成分选自至少一种下列主要活性物质类别，如抗溃疡药，抗糖尿病药物，抗凝血剂，抗血栓药，降血脂药，抗心律失常药，血管扩张药，抗心绞痛药，抗高血压药物，血管保护剂，生育促进剂，子宫分娩抑制剂和诱导剂，避孕药，抗生素，抗真菌药，抗病毒药，抗癌药，抗炎药，镇痛药，抗癫痫药，抗帕金森病药，神经镇静药，催眠药，抗焦虑剂，精神兴奋药，抗偏头痛药，抗抑郁药，镇咳药，抗组胺药或抗变态反应药，抗充血性心力衰竭、心绞痛、左心室肥大、心律失常、心肌梗死、反射性心动过速、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、糖尿病相关的高血压、门静脉高血压、眩晕、心动过缓、动脉血压过低、水钠潴留、急性肾功能不全、直立性低血压和脑充血的药物，及其混合物。
37.前述权利要求之一所述的药剂，其特征在于，所述活性成分选自下列产品乙酰水杨酸，卡马西平，己酮可可碱，哌唑嗪，阿昔洛韦，硝苯地平，地尔硫卓，萘普生，布洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，吲哚美辛，双氯芬酸，双苯噻酸，雌二醇戊酸酯，美托洛尔，舒必利，卡托普利，西米替丁，齐多夫定，尼卡地平，特非那定，阿替洛尔，沙丁胺醇，卡马西平，雷尼替丁，依那普利，辛伐他汀，氟西汀，阿普唑仑，法莫替丁，更昔洛韦，泛昔洛韦，螺内酯，5-asa，奎尼丁，培哚普利，吗啡，喷他佐辛，对乙酰氨基酚，奥美拉唑，兰索拉唑，甲氧氯普胺，氨基水杨酸，萘啶酸，阿莫西林，阿莫西林和克拉维酸钾，氨苄西林，氨苄西林和舒巴坦，阿奇霉素，巴氨西林，卡茚西林钠(及其他羧苄西林盐)，卷曲霉素，头孢羟氨苄，头孢唑林，头孢氨苄，头孢噻吩，头孢匹林，cephacelor，头孢罗齐，吐根酚碱，头孢孟多，头孢尼西，头孢雷特，头孢呋辛，头孢克肟，头孢哌酮，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢他啶，头孢布烯，头孢唑肟，头孢曲松，头孢吡肟，头孢美唑，头孢替坦，头孢西丁，环丙沙星，克拉霉素，克林霉素，氯法齐明，氯唑西林，磺胺甲基异 唑，环丝氨酸，双氯西林，地红霉素，红霉素(和红霉素盐，如丙酸酯月桂硫酸酯，琥珀酸乙酯，葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐，硬脂酸盐)，乙胺丁醇-HCl和其他盐，乙硫异烟胺，磷霉素，亚胺培南，异烟肼，左氧氟沙星，洛美沙星，氯碳头孢，甲氧西林，乌洛托品，甲硝哒唑，甲氧氯普胺，美洛西林，萘夫西林，硝基呋喃妥因，诺氟沙星，新生霉素，氧氟沙星，苯唑西林，青霉素V，青霉素盐，青霉素复合物，喷他脒，哌拉西林，哌拉西林和三唑巴坦，司帕沙星，磺胺乙胞嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，柳氮磺吡啶，磺胺异唑，磺胺吡嗪，磺胺嘧啶，磺胺甲 唑，磺胺吡啶，替卡西林，替卡西林和克拉维酸钾，甲氧苄啶，曲美沙特，醋竹桃霉素，万古霉素，维拉帕米及其混合物。
38.前述权利要求之一所述的药剂，其特征在于，所述活性成分为一种或多种低溶解性活性成分。
39.权利要求1-38任一项所述改进释放活性成分(卡维地洛除外)的微囊和任选含有即释成分的微单位在制备优选为适合口腔分散片剂、粉末或明胶胶囊形式的药用或饮食用微粒口服制剂中的用途。
40.按照上述权利要求中任一项所述的微囊。
全文摘要
本发明的领域特别是包括一种或多种活性成分的类型的口服药物或药物组合物。本发明的目的是提供一种改进的口服药物，其以每日一次或几次剂量给药，并且能够改进释放活性成分(特别是一种活性成分)，由此改进所述药物的预防和治疗效果。通过本发明的多微粒药物制剂形式实现了这一目的，其中活性成分的释放由双释放触发机制控制“时间－依赖性释放”和“pH－依赖性释放”。所述药物包括提供改进释放活性成分的微囊，每一个微囊都包括包含活性成分的核心和一种或多种溶胀剂和至少一种用于改进释放活性成分的包衣。
文档编号A61K9/50GK101094658SQ200580045905
公开日2007年12月26日 申请日期2005年11月2日 优先权日2004年11月24日
发明者F·甘贝尔托, C·卡斯唐, R·梅吕埃克斯, G·苏拉 申请人:弗拉梅技术公司