专利名称：治疗呼吸道相关疾病的药物及其制备方法和应用的制作方法
所属领域本发明涉及治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物，具体地，涉及含有糖胶树醇提取物或酸水提取物或糖胶树总生物碱为有效物质的药物，以及该药物的制备方法，及其在制药领域中的应用。
背景技术：
糖胶树(Alstonia scholaris(L.)R.Br.)属于夹竹桃科(Apocynaceae)鸡骨常山属植物，别名灯台树。在云南西双版纳地区傣族作为止咳、退烧药而广泛应用。灯台叶曾收载于地方药志如《陆川本草》、《云南中草药选》中，并为《云南省药品标准》(1974)和《中华人民共和国药典》(1977年版一部)所收载。灯台叶“可清热化痰止咳，用于痰热阻肺所致的咳嗽，咯痰，及慢性支气管炎，百日咳见上述证候者”。目前，现有技术中的灯台叶制剂的原料药主要以云南生长的灯台树为原料，经加水煎煮，醇沉，过滤、溶液浓缩干燥而得。所得灯台叶制剂临床服用量大，但效果不理想。从民间应用历史、药理研究表明糖胶树疗效确切，然而，现有技术临床和药理研究报道的结果停留在植物的水提取物上，其有效活性成分没有报道。中国专利“灯台树提取物及其制备方法和应用”(CN00113130.3)，以云南生长的灯台树为原料，经加水煎煮，过滤、浓缩，再用醇浸提而得，存在提取物成分不清，药材和制剂之间无活性成分的相关性；因为药材中总生物碱主要为脂溶性成分，在水中溶解性差，水提制备方法对糖胶树的活性成分总生物碱提取率低，因而药物原料利用率低，产品不能完全真实反映该药的疗效等缺点。因此，针对现有技术的缺陷，进一步研究糖胶树中止咳、平喘、化痰、抗炎和镇痛活性物质，研究发现糖胶树总生物碱为其中的活性物质，在此基础上进一步研究提取工艺和剂型，是本发明的主要目标。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的就是提供更为有效、有效成分更为清楚的治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物，以及该药物的制备方法；及其有效提取物和总生物碱在制备治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物中的应用。因此，本发明通过活性跟踪分离糖胶树Alstoniascholaris的叶提取物，经药理实验证明糖胶树总生物碱具有显著的止咳、平喘、化痰、抗炎、抗菌和镇痛活性。并在此基础上，改进了现有技术中所涉及到的水提取等工艺，从而完成了本发明。
为了实现本发明的目的，本发明提供了如下的技术方案含有治疗有效量的糖胶树醇提取物或酸水提取物或糖胶树总生物碱的治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物。
所说的药物中糖胶树醇提取物或酸水提取物含有经HPLC含量测定不低于0.5％的鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物。
所说的药物中糖胶树醇提取物或酸水提取物含有经生物碱特异性吸附离子交换法含量测定不低于10％的总生物碱。
所说的上述药物可以糖胶树醇/酸水提取物进一步提取分离得到的糖胶树总生物碱为活性成分，加上药学上可接受的载体或辅料制备而成。
所述药物可选用以糖胶树为原料的乙醇提取物按药物常规制备方法制成；也可选用以糖胶树为原料的酸水提取物按药物常规制方法制成。
所述药物可选用以糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经碱水调节pH8～10之间，以乙酸乙脂萃取，乙酸乙脂层减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
也可选用以糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经酸水调节pH3～6之间，酸水溶液通过离子交换树脂，并以水洗脱，然后以乙醇-氨水洗脱，收集乙醇-氨水洗脱液，减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
本发明还提供了制备本发明药物的方法，以糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经碱水调节pH8～10之间，用乙酸乙脂萃取，乙酸乙脂层减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
本发明提供的另一种制备本发明药物的方法，以糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经酸水调节pH3～6之间，酸水溶液通过离子交换树脂，并以水洗脱，然后以乙醇-氨水洗脱，收集乙醇-氨水洗脱液，减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
此外，本发明提供了所述的糖胶树醇提取物或酸水提取物或糖胶树总生物碱在制备治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物中的应用。
本发明的上述技术方案是基于下面的基本原理提出的本发明人对糖胶树的化学成分和药理进行了系统研究，并对糖胶树醇提取物(P1)、酸水提取物(P2)、总生物碱(P4、P5)进行了药理试验，同时与现有技术糖胶树水提取物(P3)做为对照，多项药理试验结果表明本发明中所涉及的糖胶树有效物质醇提取物(P1)、酸水提取物(P2)、总生物碱(P4、P5)有显著的止咳、平喘、化痰、抗炎、抗菌和镇痛活性；而现有技术糖胶树水提取物制剂(P3)多项药理活性均弱于本发明中所涉及的有效物质(P1、P2、P4、P5)，这是因为药材中总生物碱主要为脂溶性成分，在水中溶解性差，现有技术糖胶树水提取物中活性成分总生物碱提取率低，因此产品中活性物质含量低，活性较差，疗效低，不能完全真实反映药材的疗效。这是由于现有技术并未研究糖胶树活性物质所造成的结果，因而现有技术尽管其产品有一定疗效，但是药物原料利用率低，提取方法不尽合理。所以本发明提供了治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物，该药物含有治疗有效量的糖胶树(Alstonia scholaris(L.)R.Br.)的醇提取物或酸水提取物或糖胶树总生物碱。该药物可用于治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的治疗，疗效显著，使用安全方便。同时提供该药物的制备方法，该方法工艺简便，成本低廉，有效成分含量高，清楚。本发明的优越性在于本发明研制的药物以含有治疗有效量的经生物碱特异性吸附离子交换法含量测定不低于10％的糖胶树总生物碱的糖胶树醇提取物或酸水提取物，糖胶树总生物碱。总生物碱活性成分基本清楚，并建立了以HPLC定性、定量分析的质量标准，其产品质量稳定可控，生产工艺合理，总生物碱得率高，为1.0-1.5％，而现有技术总生物碱提取得率仅为0.5％左右。此外，本发明首次发现从糖胶树中分离得的鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物具有显著的止咳、平喘、化痰、抗炎和镇痛活性，为糖胶树中的活性成分，而且含量较高，占药材的0.1％左右。可用于在制备治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物的质量指标控制。因此，本发明的药物止咳、平喘、化痰、抗炎、抗菌和镇痛活性高，疗效好，服用剂量小，提高了药材原料利用率，降低了成本，达到安全有效，符合中药现代化要求。
本发明通过大量的工艺实验研究，结果表明糖胶树叶的乙醇提取物(P1)和糖胶树叶的酸水提取物(P2)的总生物碱提取率高，而水提物(P3)中总生物碱提取率均明显低于以上两种方法。
含糖胶树总生物碱的活性部位(P1或P2)经碱水调节pH8～10之间，以乙酸乙脂萃取，乙酸乙脂层减压浓缩回收溶剂，干燥后得到糖胶树总生物碱(P4)；含糖胶树总生物碱的活性部位(P1或P2)(见实施例)经酸水调节pH3～6之间，酸水溶液通过离子交换树脂，并以水洗脱，然后以乙醇-氨水洗脱，收集乙醇-氨水洗脱液，减压浓缩回收溶剂，干燥后得到糖胶树总生物碱(P5)。
本发明对用两种提取方法所获得的提取物(P1，P2)和两种方法所获得的糖胶树总生物碱(P4，P5)(见实施例)进行了药理实验(见试验例)，进一步证实了糖胶树总生物碱有显著的生理活性。
本发明的有效提取物糖胶树醇提物或酸水提物，以及有效部位糖胶树总生物碱可直接作为药物使用，其余辅料为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的药用载体或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、超填料以及药物制品辅剂。将所述的有效提取物或有效部位以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和口腔喷雾两种形式给药。
口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、酊剂、糖浆、滴丸剂等。
口腔喷雾可用其固体或液体制剂。
本发明药物可用于治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病。与现有市售药物相比，本发明药物具有疗效非常显著，起效快，服药量低，方便患者等优点。
具体实施例方式以下通过试验例来进一步阐明本发明所述药物的显著疗效。这些试验例包括了本发明药物(P1、P2、P4、P5)和现有技术药物(P3)对照药效学试验。
试验例1本发明药物和现有技术药物对氨水致小鼠咳嗽的影响(表1)动物来源ICR小鼠，20～22g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号SCXK(滇)2005-0008。
给药途径灌胃给药2次，20ml/kg，末次给药后30min开始致咳实验。
阳性对照克咳胶囊，0.3g/粒，贵州益佰制药股份有限公司出品，批号060108；
表1试验样品对氨水致小鼠咳嗽的影响
与空白对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01试验例2本发明药物和现有技术药物对拘缘酸钠致豚鼠咳嗽的影响(表2)动物来源普通级豚鼠，265～355g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号SCXK(滇)2005-008。
给药途径经口灌胃给药1次，10ml/kg，45min后开始致咳实验。
样品配制样品直接用水配制。
表2 试验样品对拘缘酸钠致豚鼠咳嗽的影响
与空白对照组相比*P＜0.05；**P＜0.01试验例3本发明药物和现有技术药物对组织胺致豚鼠哮喘的影响(表3)动物来源普通级豚鼠，280～350g，雌雄各半，由昆明医学院实验动物中心供给，许可证号SCXK(滇)2005-008。
给药途径经口灌胃给药1次，10ml/kg，60min后开始致喘实验。
样品配制样品直接用水配制。
表3 试验样品对组织胺致豚鼠哮喘的影响
与空白对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01试验例4本发明药物和现有技术药物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀度的影响(表4)动物来源SPF级ICR小鼠，18～22g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号SCXK(滇)2005-008。
给药途径灌胃给药1次，20ml/kg，30min致炎，1h处死动物，以两耳片重之差作为肿胀度指标。
阳性对照阿司匹林肠溶片，100mg/片，Bayer Vital GmbH出品，批号BTA4EB5；样品配制所有样品均用纯水配制。
表4 试验样品对二甲苯致小鼠耳廓肿胀度的影响
与空白对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01试验例5.本发明药物对小鼠祛痰作用的影响(酚红法，表5)动物来源SPF级ICR小鼠，18～24g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号SCXK(滇)2005-008。
给药途径灌胃给药2次，20ml/kg，末次给药30min后腹腔注射5％酚红，间隔30min后处死动物取气管，用酶标仪测定吸光度。
阳性对照氯化铵，0.3g/粒，天津市力生制药厂出品，批号9908004-23；克咳胶囊，0.3g/粒，贵州益佰制药股份有限公司出品，批号060108；神奇强力枇杷露，120ml/瓶，贵州神奇制药有限公司出品，批号20051006。
样品配制所有样品均用纯水配制。
表5 试验样品对对小鼠祛痰作用的影响(酚红法)
与空白对照组相比*P＜0.05试验例6.本发明药物和现有技术药物对镇痛作用(醋酸扭体法表6)动物来源SPF级昆明种小鼠，18～20g，雌雄各半，来源于昆明医学院实验动物中心，许可证号SCXK(滇)2005-008。
给药途径1次灌胃给药，30min后致痛，观察并记录各组动物15min内的扭体次数。
阳性对照阿司匹林肠溶片，100mg/片，Bayer Vital GmbH出品，批号BTA4EB5。
样品配制所有样品均用纯水配制。
表6 试验样品的镇痛作用(醋酸扭体法)
与空白对照组相比*P＜0.05；**P＜0.01
试验例7本发明药物和现有技术药物的体外抑菌试验培养基营养琼脂培养基蛋白胨5克，牛肉膏3克，氯化钠5克，琼脂15克，加蒸馏水至1000毫升，15磅30分钟灭菌。
主要仪器PYX-DHS-40x50隔水式电热恒温培养箱，上海跃进医疗器械一厂；LDZX-40BI立式自动电热压力蒸汽灭菌器，上海申安医疗器械厂；BCD-225E冰箱，青岛海尔冰箱厂。
方法与结果指示菌先在营养肉汤37℃温箱中活化16h～18h。取经消毒灭菌的直径为90mm的培养皿，每皿加入菌悬液0.1ml，然后再加入冷却至40～45℃的营养琼脂培养基混匀，待培养基凝固后，按照等距离放置牛津杯，将待测样品加入牛津杯中，置37℃恒温培养箱中培养24h～48h后观察结果，根据抑菌圈直径大小判定结果。
1、体外抑菌实验结果表明P3对乙型溶血性链球菌、甲型溶血性链球菌、伤寒杆菌、铜绿假单孢杆菌、藤黄八叠球菌有不同程度的抑制作用，其最小抑菌浓度分别是31.25mg/ml、125.0mg/ml、125.0mg/ml、500mg/ml、500mg/ml。
2、体外抑菌实验结果表明P4对乙型溶血性链球菌、甲型溶血性链球菌、志贺氏菌、藤黄八叠球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌有不同程度的抑制作用，其最小抑菌浓度分别是12.5mg/ml、25.0mg/ml、25.0mg/ml、50.0mg/ml、50.0mg/ml、50.0mg/ml。
3、体外抑菌实验结果表明P5对甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、伤寒杆菌、志贺氏菌有不同程度的抑制作用，其最小抑菌浓度分别是1/16(62.5mg/ml)、1/16(62.5mg/ml)、1/16(62.5mg/ml)、1/8(125mg/ml)原液。
附图的简要说明从下面给出的实施例结合附图，本发明的目的和特征将变得明了。其中
图1糖胶树乙醇提取物的HPLC图谱；图2糖胶树酸水提取物的HPLC图谱；图3糖胶树水提取物的HPLC图谱。
以下通过实施例来进一步阐明本发明药物组成及制备方法
实施例1含糖胶树总生物碱的活性提取物(P1)的制备以糖胶树Alstonia scholaris的叶10kg为原料，用工业乙醇回流提取4次，减压浓缩得浸膏，浸膏用0.2-2％盐酸浸泡4次。所得酸水溶液浓缩并干燥得到1kg的提取物。
实施例2含糖胶树总生物碱的活性提取物(P2)的制备以糖胶树Alstonia scholaris的叶10kg为原料，用0.2-2％盐酸浸泡4次。所得酸水溶液浓缩并干燥得到1.1kg的提取物，经HPLC检测，实施例1和2所得到的活性提取物的HPLC指纹图谱几乎一致，并且鸭脚树叶碱含量相当，可以认为实施例1和2能够得到等效的活性提取物(见图1和2)。
实施例3含活性成分鸭脚树叶碱(Picrinine)的糖胶树活性提取物(P1)的制备以糖胶树Alstonia scholaris的叶10kg为原料，用工业乙醇回流提取4次，减压浓缩得浸膏，浸膏用0.2-2％盐酸浸泡4次。所得酸水溶液浓缩并干燥得到1kg的提取物。
实施例4含活性成分鸭脚树叶碱(Picrinine)的糖胶树活性提取物(P2)的制备以糖胶树Alstonia scholaris的叶10kg为原料，用0.2-2％盐酸浸泡4次。所得酸水溶液浓缩并干燥得到1.1kg的提取物，经HPLC检测，实施例3和4所得到的活性提取物的HPLC指纹图谱几乎一致，并且鸭脚树叶碱含量相当，可以认为实施例3和4能够得到等效的活性提取物(见图1和2)。
实施例5糖胶树总生物碱活性部位(P4)的制备经实施例1或2或3或4所得到的活性提取物0.5kg以水溶解后，用碱水(包括氨水、NaOH或Na2CO3水溶液等)调节pH8～10之间，以乙酸乙脂萃取3次，乙酸乙脂层减压浓缩回收溶剂，干燥后得到活性提取物50g。
实施例6糖胶树总生物碱活性部位(P5)的制备经实施例1或2或3或4所得到的活性提取物0.5kg以水溶解后，用酸水(包括HCl或H2SO4水溶液等)调节pH3～6之间，酸水溶液通过离子交换树脂，并以水洗脱，然后以乙醇-氨水洗脱，收集乙醇-氨水洗脱液，减压浓缩回收溶剂，干燥后得到活性提取物78g。
实施例7按实施例1或2或3或4制得活性提取物，按活性提取物与赋形剂重量比1∶1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例8按实施例5或实施例6制得有效部位总生物碱，按有效部位与赋形剂重量比1∶2的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例9按实施例1或2或3或4制得有效部位，按常规胶囊制剂方法制成胶囊。
实施例10先按实施例5或实施例6制得糖胶树总生物碱，再按下述方法制成片剂片剂糖胶树总生物碱 100mg淀粉适量玉米浆 适量硬脂酸镁适量实施例11胶囊剂糖胶树总生物碱100mg淀粉 适量硬脂酸镁 适量制备方法将糖胶树总生物碱与助剂混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊。
实施例12鼻喷雾剂糖胶树总生物碱 80mg氯化钠 8mgEDTA1mg磷酸钠缓冲液(pH6.5) 10mg多乙氧基醚 10mg重蒸馏水 2ml
制备方法搅拌下于适当体积的重蒸馏水中每次加入一种成分，直至完全深解，然后再加入另一种成分。加水至2ml后，将该溶液在无菌过滤器上过滤，装入瓶中并按照适当的剂量分隔。
实施例13滴丸糖胶树总生物碱1g聚乙二醇6000 9g制法糖胶树总生物碱与聚乙二醇6000熔融液的制备按上述处方量称取糖胶树加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的聚乙二醇熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，静置于60℃水浴中保温30分钟，待气泡除尽，然后将除尽气泡的上述混匀熔融液转入贮液筒内，在保温80-85℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，等冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中或自然干燥即可。
权利要求
1.一种治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物，其特征是含有治疗有效量的糖胶树醇提取物或酸水提取物或糖胶树总生物碱。
2.如权利要求1所述的药物，其特征是所说糖胶树醇提取物或酸水提取物含有经HPLC法含量测定不低于0.5％的鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物。
3.如权利要求1所述的药物，其特征是所说糖胶树醇提取物或酸水提取物含有经生物碱特异性吸附离子交换法含量测定不低于10％的总生物碱。
4.如权利要求1所述的药物，其特征是所说糖胶树总生物碱可由糖胶树醇或酸水提取物进一步分离提取而得。
5.如权利要求1所述的药物，其特征是以糖胶树为原料所得的乙醇提取物/酸水提取物按药物常规制备方法制成。
6.如权利要求1所述的药物，其特征是以糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经碱水调节pH8～10之间，以乙酸乙脂萃取，乙酸乙脂层减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
7.如权利要求1所述的药物，其特征是以糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经酸水调节pH3～6之间，酸水溶液通过离子交换树脂，并以水洗脱，然后以乙醇-氨水洗脱，收集乙醇-氨水洗脱液，减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
8.如权利要求1所述的药物，其特征是所说糖胶树总生物碱含有经HPLC法含量测定不低于5％的鸭脚树叶碱(Picrinine)化合物。
9.制备权利要求1所述药物的方法，其特征是糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经碱水调节pH8～10之间，以乙酸乙脂萃取，乙酸乙脂层减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
10.制备权利要求1所述药物的方法，其特征是以糖胶树为原料的乙醇提取物或酸水提取物经酸水调节pH3～6之间，酸水溶液通过离子交换树脂，并以水洗脱，然后以乙醇-氨水洗脱，收集乙醇-氨水洗脱液，减压浓缩回收溶剂，干燥后得糖胶树总生物碱，再按药物常规方法制成。
11.权利要求1所述糖胶树醇提取物或酸水提取物或糖胶树总生物碱在制备治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物中的应用。
全文摘要
治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的药物，该药物含有治疗有效量的糖胶树(Alstonia scholaris(L.)R.Br.)的醇提取物或酸水提取物或糖胶树总生物碱。该药物可用于治疗感冒、发热及其所导致的呼吸道疾病的治疗，疗效显著，使用安全方便。同时提供该药物的制备方法，该方法工艺简便，成本低廉，有效成分清楚，含量高。
文档编号A61P11/10GK101084951SQ200610010940
公开日2007年12月12日 申请日期2006年6月7日 优先权日2006年6月7日
发明者罗晓东, 尚建华, 郝小江, 王京昆 申请人:中国科学院昆明植物研究所, 云南省药物研究所