专利名称：一种苯甲酸利扎曲普坦片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗偏头痛的苯甲酸利扎曲普坦片剂，属于医药技术领域。
背景技术：
偏头痛是一种慢性的致衰弱疾病，严重影响着人们的生活质量。普通偏头痛侵扰总人口数的5％～17％，通常女性比男性高3～4倍。5-HT1受体激动剂是用于治疗中至重度急性偏头痛发作的一类药物。1991年2月，5-HT1B/1D受体激动剂(即曲普坦类药物，舒马曲普坦)作为治疗偏头痛的有效药物的成功开发为治疗偏头痛开辟了新途径。苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptan benzoate，Maxalt)为美国默克公司研制的选择性5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗偏头痛(Migraine headache)，是新型口服活性的5-HT受体激动剂。目前已在美国、荷兰、墨西哥、英国等国家上市，苯甲酸利扎曲普坦是第四个上市的曲普坦类药物，美国FDA的批准时间为1998年6月。从默克公司对曲普坦类药物的对比实验获知苯甲酸利扎曲普坦能有效的治疗偏头痛，并且在迅速缓解疼痛方面优于其他曲普坦类药物，与那拉曲普坦相比，苯甲酸利扎曲普坦在疼痛发作的早期治疗更有效。
苯甲酸利扎曲普坦目前的上市剂型为口服制剂，其规格有5mg和10mg，据报道，口服苯甲酸利扎曲普坦片的绝对生物利用度仅为45％，因此，急需提供一种可提高生物利用度的新的苯甲酸利扎曲普坦片。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶出度高、稳定性好、及生物利用度高的苯甲酸利扎曲普坦片剂。
本发明的技术方案如下一.苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及用量制备1000片苯甲酸利扎曲普坦片剂(相当于利扎曲普坦1.0g～15.0g)的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦 1.453g～21.795g乳糖 30.0g～150.0g微晶纤维素 10.0g～100.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 10～200ml可压性淀粉 10.0g～100.0g硬脂酸镁 1.0g～5.0g
二、本发明苯甲酸利扎曲普坦片剂的制备工艺为(1)将原料粉碎过100目筛；将乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉和硬脂酸镁分别过100目筛，备用。
(2)称量按处方量称取原辅料。
(3)配制粘合剂将聚乙烯吡咯烷酮加入到一定量的95％乙醇中，搅拌使溶解完全，得到所需浓度的粘性溶液用作粘合剂。
(4)制软材将原、辅料混合均匀，并向其中分次加入适量的粘合剂，制备适宜的软材。
(5)制粒用20目尼龙筛制粒。
(6)干燥将湿颗粒平铺于不锈钢托盘中，厚度适中，温度控制在60℃左右。
(7)整粒向干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛整粒。
(8)半成品检验。
(9)压片。
(10)成品全检。
三、苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及组分的选择依据1、辅料的选择辅料多属于化学惰性物质，但是若选择配伍不当，往往影响片剂的质量(包括外观、机械强度、药物溶出速率和生物利用度等)。所以，辅料的选择很重要。片剂的常用辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
本发明药物组合物在制成片剂时，可选择的稀释剂选自淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、可压性淀粉等；可选择的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
如上所述的稀释剂优选为乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉，所述的崩解剂优选为微晶纤维素、可压性淀粉，所述的粘合剂优选为聚乙烯吡咯烷酮，所述的润滑剂优选为硬脂酸镁。
(1)主药与辅料的相互作用将原料与各辅料按一定的比例混合均匀，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光(4500±500LX)、高温(60℃)和高湿(相对湿度90±5％)的条件下放置10天，用HPLC法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。
原料与辅料的混合比例，原料∶淀粉1∶10、原料∶乳糖1∶10、原料∶微晶纤维素1∶5、原料∶可压性淀粉1∶5、原料∶聚乙烯吡咯烷酮1∶5、原料∶硬脂酸镁10∶1。
实验结果如下表1原料与辅料的相互作用
结论主药和辅料按实验中设定的比例混合后，经光照、高温和高湿10天后其性状未明显的改变，含量和有关物质的变化也不明显。实验结果表明所选辅料对主药没有明显的影响。
(2)制备工艺的选择由于本制剂的规格较小，为使含量均匀度符合规定，本实验采用等量递加法进行原辅料的混合；原料对湿不敏感，采用“湿法制粒”；干燥温度为60℃；用20目尼龙筛制粒，18目筛整粒。
(3)辅料用量筛选微晶纤维素用作稀释剂时常用量为5％～20％，用作崩解剂时常用量为5％～15％；可压性淀粉用作稀释剂时常用量为5％～75％，用作崩解剂时常用量为5％～10％，硬脂酸镁用作润滑剂时的常用量为0.5％～1.0％。
按照“正交实验”对各辅料的用量进行筛选。将微晶纤维素的用量定为5％～20％，可压性淀粉的用量定为5％～20％，硬脂酸镁的用量定为0.5％～1.0％。在本实验中，用淀粉、微晶纤维素和可压性淀粉制备的片剂较脆，硬度不好，后将淀粉改为乳糖。用10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作粘合剂时，制得的颗粒较散，后改用20％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作粘合剂。
因素水平表和正交设计表如下表2因素水平表
表3正交设计表
从硬度和溶出度两个方面考察微晶纤维素、可压性淀粉和硬脂酸镁的用量。对片剂进行分析，分析数据如下表4实验结果分析表
结论从分析数据可以得知，在硬度方面，可压性淀粉(A)的R值最大，是影响片剂硬度的主要因素，并且随用量的增加片剂的硬度增加，因此将可压性淀粉的用量定为20％；在溶出度方面，微晶纤维素(B)的R值最大，是影响片剂溶出度的主要因素，并且随用量的增加片剂的溶出度增加，因此将微晶纤维素的用量定为20％；硬脂酸镁的用量对片剂的硬度和溶出度都没有明显的影响，但随用量的增加颗粒的流动性增强，因此将硬脂酸镁的用量定为1.0％。
2、苯甲酸利扎曲普坦片的稳定性试验具体试验方法及结果如下(1)样品、对照品、试剂及仪器试验用样品苯甲酸利扎曲普坦片，规格5mg(以利扎曲普坦计)，按中试规模制备3批。
对照品苯甲酸利扎曲普坦(按干燥品计算，含量为99.8％)来源昆明全新生物制药有限公司。
试剂乙腈(色谱纯)TEDIA；庚烷磺酸钠山东禹王实业有限公司禹城化工厂；磷酸(AR)天津市化学试剂一厂；乙酸(AR)山东莱阳经济技术开发区精细化工厂；三乙胺(AR)广东·汕头西陇化工厂；重蒸水自制。
仪器美国TSP高效液相色谱仪，UV-1000紫外-可见分光光度计，Anastar色谱工作站，RCZ-5A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；UV-6010紫外分光光度计。
(2)考察项目性状、溶出度、有关物质、标示含量。并在加速试验和长期试验期末增加微生物限度检查。
(3)试验内容对本品进行加速试验和长期试验。
3.1加速试验取中试样品三批，按上市包装，置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较。结果见表5、表6。
表5苯甲酸利扎曲普坦片加速试验考察结果
表6加速试验6个月期末微生物限度检查结果
结论在拟上市包装条件下，苯甲酸利扎曲普坦片在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加，含量略有降低外，性状由白色片变为类白色片，其他各项指标均无明显变化，加速试验6个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明苯甲酸利扎曲普坦片在加速条件下基本稳定。
3.2长期试验取中试样品三批，按上市包装，置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置24个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较。结果见表7、表8。
表7苯甲酸利扎曲普坦片长期试验考察结果
表8长期试验24个月期末微生物限度检查结果
结论在拟上市包装条件下，苯甲酸利扎曲普坦片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标均无明显变化，长期试验24个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明苯甲酸利扎曲普坦片在长期试验条件下基本稳定。
本发明的苯甲酸利扎曲普坦片剂与现有技术相比，具有如下优点1、硬度适中、外观色泽好、稳定性好、溶出度高(＞90％)的特点，显著高于市售的片剂(溶出度为85％)。
2、生物利用度高，起效快，副作用小。
3、本发明的苯甲酸利扎曲普坦片剂，经加速试验放置6个月，长期试验放置24个月，产品质量基本不变，大大提高了本品的贮存期。
具体实施例方式实施例1制备1000片(规格5mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦 7.265g(相当于利扎曲普坦5.0g)乳糖 65.0g微晶纤维素30.0g可压性淀粉30.0g
20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 80ml硬脂酸镁 1.5g制备工艺为(1)将原料粉碎过100目筛；将乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉和硬脂酸镁分别过100筛，备用。
(2)称量按处方量称取原辅料。
(3)配制粘合剂将聚乙烯吡咯烷酮加入到的95％乙醇中，搅拌使溶解完全，得到浓度为20％的粘性溶液用作粘合剂。
(4)制软材将原、辅料混合均匀，并向其中分次加入适量的粘合剂，制备适宜的软材。
(5)制粒用20目尼龙筛制粒。
(6)干燥将湿颗粒平铺于不锈钢托盘中，厚度适中，温度控制在60℃。
(7)整粒向干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，过18目筛整粒。
(8)半成品检验。
(9)压片。
(10)成品全检。
实施例2同实施例1，不同外之处为制备1000片(规格5mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦 7.265g(相当于利扎曲普坦5.0g)乳糖 50.0g微晶纤维素 40.0g可压性淀粉 40.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 80ml硬脂酸镁 1.0g实施例3同实施例1，不同外之处为制备1000片(规格10mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦 14.53g(相当于利扎曲普坦10.0g)乳糖 100.0g微晶纤维素 50.0g
可压性淀粉 50.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 100ml硬脂酸镁 2.0g实施例4同实施例1，不同外之处为制备1000片(规格10mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦 14.53g(相当于利扎曲普坦10.0g)乳糖 120.0g微晶纤维素 80.0g可压性淀粉 50.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 100ml硬脂酸镁 2.0g实施例5同实施例1，不同外之处为制备1000片(规格1mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦 1.453g(相当于利扎曲普坦1.0g)乳糖 50g微晶纤维素 30g可压性淀粉 20g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 60ml硬脂酸镁 1g实施例6同实施例1，不同外之处为制备1000片(规格15mg/片)苯甲酸利扎曲普坦片剂的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦 21.793g(相当于利扎曲普坦15.0g)乳糖 120g微晶纤维素 100g可压性淀粉 80g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 120ml硬脂酸镁 5g
权利要求
1.一种苯甲酸利扎曲普坦片剂，由苯甲酸利扎曲普坦和辅料用常规方法制备，其特征在于每1000片苯甲酸利扎曲普坦片剂采用的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦1.453g～21.795g乳糖30.0g～150.0g微晶纤维素 10.0g～100.0g20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 10～200ml可压性淀粉 10.0g～100.0g硬脂酸镁1.0g～5.0g。
全文摘要
本发明涉及一种抗偏头痛的苯甲酸利扎曲普坦片剂，属于医药技术领域。本发明的苯甲酸利扎曲普坦片剂，由苯甲酸利扎曲普坦和辅料用常规方法制备，其中每1000片苯甲酸利扎曲普坦片剂采用的原料及用量为苯甲酸利扎曲普坦1.453g～21.795g、乳糖30.0g～150.0g、微晶纤维素10.0g～100.0g、20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10～200ml、可压性淀粉10.0g～100.0g、硬脂酸镁1.0g～5.0g。本发明的苯甲酸利扎曲普坦片剂具有如下优点硬度适中、外观色泽好、稳定性好、溶出度高(＞90％)；生物利用度高，起效快，副作用小，及贮存期长等优点。
文档编号A61P25/00GK1868472SQ200610010990
公开日2006年11月29日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者朱光荣 申请人:朱光荣