专利名称：：长春西汀口服自微乳化释药系统及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，是一种长春西汀的新的口服释药系统，确切地说是长春西汀口服自微乳化释药系统及其制备方法。
背景技术：
：长春西汀(Vinpocetine)是夹竹桃科植物小蔓长春花中提取的吲哚类生物碱长春胺的衍生物，系一种脑循环代谢改善剂，能够改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，对预防及治疗脑动脉硬化症、脑出血后遗症和高血压冠心病的高粘血症有很好的疗效，并可用于改善脑功能、增强记忆、改善情绪，改善衰老性的听觉和视觉异常，延缓脑衰老，长期应用安全性和耐受性高。长春西汀由匈牙利GedeonRichter公司在70年代首次开发成功，口服治疗剂量510mg/次，一日3次，在肝脏广泛代谢，组织中分布较广泛，原形药物可通过血脑屏障进入脑部。健康人空腹状态口服绝对生物利用度仅为6.7%，而饭后可达到60100%。造成长春西汀生物利用度低的原因可能有①长春西汀几乎不溶于水，严重影响了药物溶出和吸收；②肝脏的首过效应；③食物效应大大影响药物的吸收，长春西汀口服绝对生物利用度可由空腹状态的6.7%上升到饭后的60%100%,说明餐后食物会刺激胆汁的分泌，胆汁中的胆汁酸盐和卵磷脂会明显增加，通过胶束增溶作用和增加药物润湿性耐增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，促进了药物在小肠上皮的吸收，同时增加小肠的淋巴吸收从而减少肝脏的首过代谢。关于长春西汀的剂型研究，据国内外文献和专利报道，有片剂、缓释骨架片、微丸、注射剂、贴片剂和外用乳剂。该药是90年代在我国获得批准的，仅有原料、片剂和注射剂上市。目前，仅有关于长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺(申请号CN200410046419.7)和长春西汀脂质体(申请号CN200410054738.2)的有关剂型进行了中国专利申请。长春西汀显著的治疗效果和低毒副作用受到了临床的肯定，但生物利用度低，服用次数多，剂型单一，为解决长春西汀制剂产品在临床应用方面的欠缺，亟待进行深度和广度的二次开发。自微乳化释药系统(Self-microemulsifyingDrugDeliverySystem,SMEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的热力学稳定、均一、透明或半透明、各相同性的溶液，在环境温度(通常指37'C左右)和温和搅拌的情况下，自发乳化形成通常粒径〈100nm的乳剂。SMEDDS作为一种新型药物载体，其剂型特点与优势在于①体系中同时含有油相、乳化剂和助乳化剂，可以尽可能的包容某些水难溶性药物，增加它们的溶解度；②能形成细小的乳剂粒子油滴，迅速均匀地分布于胃肠道中，依靠这些细小的巨大比表面积，可大大提高药物的溶出；③形成的微乳界面积大，表面张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收和提高生物利用度；④形成的微乳可经淋巴吸收，从而克服了首过效应以及通过胃肠道上皮细胞时的障碍；⑤可减免水不稳定药物的水解；⑥可避免药物与胃肠壁的直接接触而引起的胃肠道的不良刺激；⑦相对传统的乳剂而言，具有更高的稳定性，吸收更迅速，生物利用度更高；同时SMEDDS还具有体积小、剂量准确、服用方便、制备简单、适于工业化大规模生产的优点。⑧SMEDDS的形式多样，在SMEDDS的基础上，可进一步制成软胶囊、硬胶囊、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂等，相对于传统的片剂、胶囊剂相比，可快速、均一地将药物传递到吸收部位，使吸收更迅速，生物利用度更高。因此，SMEDDS为提高水难溶性/脂溶性药物的口服吸收及生物利用度提供了一个很有前景的新剂型。本发明采用自微乳化技术，显著提高了长春西汀的溶解度和溶出，提高其吸收和生物利用度，消除食物对长春西汀吸收和生物利用度的影响，提高药物的疗效，以期更加适合患者的需求，为长春西汀的开发利用提供更为广阔的前景。
发明内容本发明的目的是提供一种长春西汀口服自微乳化释药系统及其制备方法。口服后能在体内自发乳化形成粒径在10100nm的微乳，提高长春西汀的水中溶解度和吸收；提高长春西汀生物利用度；消除食物对长春西汀吸收和生物利用度的影响；提高药物临床疗效。长春西汀口服自微乳化释药系统是由长春西汀、油相、乳化剂和助乳化剂组成，各组分所占的质量比一般范围为长春西汀0.120%、油相1080%、乳化剂5%80%和助乳化剂045%。优选范围为长春西汀110%、油相2060%、乳化剂2570%和助乳化剂025%。口服后能在体内自发乳化形成平均粒径在10100nm的微乳。制得的长春西汀口服自微乳化释药系统可以尽可能的包容水难溶性药物一长春西汀(溶解度约5.0ug/ml)，使其溶解度增加2000倍以上；遇到胃肠液后，能形成具有巨大比表面积的细小乳剂粒子，大大提高药物的溶出；同时易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收和提高生物利用度；通过产生类似进食后胆盐增溶作用，促进了药物在小肠上皮的吸收，同时增加小肠的淋巴吸收从而减少肝脏的首过代谢以及减少食物对药物吸收的影响。长春西汀口服自微乳化释药系统的油相在本发明中所应用的油相有中链(C8C1C)脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT),油酸，大豆油，油酸甘油酯(Peceol，HLB=3)，亚油酸甘油酉旨(Maisine，HLB=3)，椰子油CVC,。甘油二酯(Captex355)可用于长春西汀口服自微乳化释药系统。本发明中可选择其中一种作为油相，也可以选择两种或以上的混合物作为油相，所占的质量比优选范围为油相2060%。本发明中优选中链脂肪酸甘油三酯与油酸的混合物为油相，质量比(W/W)为116:1。长春西汀口服自微乳化释药系统的乳化剂乳化剂要求是具有强的乳化能力，在胃肠道内自乳化并维持乳剂状态，本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态。一般采用高HLB(1115之间)的非离子型乳化剂，自乳化过程快，具有最佳溶出；同时，大量的乳化剂可能会刺激胃肠道，所以应充分考虑乳化剂的安全性，非离子型乳化剂比离子型乳化剂毒性低，只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。在本发明所应用的乳化剂有聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol，HLB=14)、椰子油CVdo聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10，HLB=10)。本发明中可选择其中一种作为乳化剂，也可以选择两种或以上的混合物作为乳化剂，所占的质量比优选范围为2570%。本发明中优选聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂。长春西汀口服自微乳化释药系统助乳化剂SMEDDS的助乳化剂要求是是降低界面张力，增加界面膜的流动性，可减少乳化剂的用量，调节HLB值，同时可以辅助溶解药物。在本发明所应用的助乳化剂有TranscutolP(乙二醇单乙基醚)、乙醇、异丙醇。本发明中可选择其中一种作为助乳化剂，也可以选择两种的混合物作为助乳化剂，所占的质量比优选范围为025%。本发明中优选TranscutolP(乙二醇单乙基醚)为助乳化剂。长春西汀口服自微乳化释药系统的制备方法本发明在长春西汀口服自微乳化释药系统的基础上，研制了长春西汀口服自微乳化软胶囊以及自微乳化口服液。制备方法如下本发明长春西汀口服自微乳化释药系统尤其适用于软胶囊剂型，即按比例加入油相、乳化剂、助乳化剂(也可加入抗氧剂)，充分混匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，制成软胶囊即可。方法简便易行，可工业化生产，便于储存运输。本发明长舂西汀口服自微乳化释药系统同样适用于口服液剂型，即在前述长春西汀口服自微乳化释药系统基础上，加入适宜的助溶剂及矫味剂，用水稀释后，得到口服液。具体实施例方式实施例l处方组成-长春西汀5gGTCC80g油酸20gCremophorEL80gTranscutolP20g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，制成软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。按以上处方制备可得到带负电的长春西汀口服自微乳化浓縮液(即(一)VIN—SMEDDS,简写为VIN—SMEDDS),当加入1%油胺后可得到带正电的长春西汀口服自微乳化浓縮液(即(+)VIN—SMEDDS),将进一步促进药物肠道吸收。制备的长春西汀自微乳化释药系统(浓縮液)的药剂学特征理化特性采用电位及激光散射测定仪测定负、正电荷长春西汀口服自微乳化浓縮液(VIN—SMEDDS)的粒径和；电位；采用粘度计测定VIN—SMEDDS的粘度。表l长春西汀自微乳化浓縮液的理化特性测定(37°C，n=5)指标(-)雨-SMEDDS(+)VIN-SMEDDS粒径(nm)40.16±5.5842.78±3.79;电位(mV)-32.30±2.44+4.35±1.85粘度(mPa-s)208.81±12.22206.4肚10.52自乳化时间<lmin<lmin沉降比(C3h/Q)hxl00%)99.38%±0.66%99.05%±0.75%电镜观察取VIN—SMEDDSl滴(约50mg)滴于10ml蒸馏水中，轻轻摇匀lmin，点样、负染，透射电镜观察，结果表明，VIN—SMEDDS经水稀释后形成大小均一的水包油球形乳滴，药物主要分布在由油相和乳化剂亲油性部分构成的疏水性核中。透射电镜扫描图见说明书附图1。溶出度测定按《中国药典》(2005版)附录XC中第三法规定进行，搅拌桨转速50^111^，水浴温度(37士0.5)。C，释放介质为人工肠液(pt^6.8)250ml。投入相当于长春西汀5mg的VIN—SMEDDS，分别于IO，30，60，90，120，180min取样2ml，0.22nm微孔滤膜过滤，同时补充同温度2ml的释放介质，取续滤液20nl进行HPLC测定。结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积释放百分率。结果表明长春西汀自微乳化软胶囊在人工肠液(pH-6.8)中2h累积溶出百分含量为卯.01X，是长春西汀原料粉末(11.07%)的8.1倍，是长春西汀市售片剂(21.85%)的4.1倍。长春西汀-SMEDDS电荷正负性对药物溶出也基本没有影响。长春西汀不同制剂体外溶出度比较图见说明书附图2。长春西汀口服自微乳化浓縮液的肠吸收特点采用大鼠在体肠循环吸收实验方法,进行长春西汀自微乳化浓縮液、市售片剂及原料药粉末(10mg七—1)循环液的大鼠空肠段在体肠吸收实验，条件为平衡循环速度为l.Omllin'，含药制剂以酚红K-R循环液稀释成药物浓度为10Mg'ml',于回流0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0h时取灌流液测定，计算吸收速率常数，见表2,结果表明长春西汀自微乳释药系统可促进了药物在小肠中的溶解和吸收，药物吸收速率常数Ka(h—')与原料药粉末、市售片剂相比，有着显著性差异。而市售片剂与原料药粉末相比，无显著性差异。表2长春西汀不同制剂大鼠空肠段在体肠循环4h的药物吸收比较(n=5)不同制剂药物吸收速率常数Ka(h—')吸收百分率(％)长春西汀自微乳化浓縮液0.151±0.018'65.71±8.16'长春西汀市售片剂(多力康)0.106±0.01145.26±5.45长春西汀原料药粉末0.091±0.01539.32±3.56与原料药粉末相比，*p<0.05长春西汀口服自微乳化浓縮液药代动力学特点取SD雄性大鼠，按剂量VIN10mg'kg'体重灌胃给予VIN—SMEDDS,于给药后30,60，90，120,亂240，300,360min分别从眼眶取血，5000rpm离心10min，取上层血浆测定药物浓度，以长春西汀市售片剂(多力康)、长春西汀原料粉末为对照，血药浓度一时间曲线见图3，与长春西汀原料药相比，长春西汀自微乳化制剂(VIN-SMEDDS)的相对生物利用度有了显著的增加，达到187.50%，而长春西汀市售片剂与其原料药相当。主要药动参数学参数见表3，结果表明长春西汀口服自微乳化释药系统与其市售片剂或原料粉末的参数C,，T,，AUC，CL/F，Vz/F间均有极显著性差异(P<0.01),而长春西汀市售片剂与其原料粉末药动学参数间无显著性差异(P>0.05)。大鼠灌胃给药各制剂(10mg/kg)平均血药浓度一时间曲线图见说明书附图3。表3VIN低剂量(10mg/Kg)ig各制剂在大鼠体内的主要药动学参数(n二3，J土"<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与市售片剂相比，*P<0.05,**P<0.01长春西汀口服自微乳化浓縮液灌胃给药大鼠体内分布特点在以上以长春西汀各制剂(相当药物10mg'kg')灌胃给药的药代动力学实验中，待眼眶取血后，断头处死，立即取出各制剂实验中各时间点的脑组织，用生理盐水制成组织匀浆，8000rpm离心10min,取上请液测定药物浓度进行比较。另外，取灌胃给药后30min，120min的大鼠各组织如脾、肺等，同法制成组织匀浆，测定药物的分布情况。结果见图4，结果表明VIN在大鼠体内分布较广，10mg/Kg给药剂量下，灌胃给药后30、120min药物在绝大部分组织中的浓度高于血浆，分布与其脂溶性有关，在脑中可测得原形药物，说明药物可通过血脑屏障到达脑部发挥作用，改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢VIN-SMEDDS与市售片剂或原料药相比，各组织均有不同程度的增加，其中在肺、肝、肠部增加得较为明显，市售片剂与原料药比较无显著性差异；VIN-SMEDDS灌胃给药后，与市售片剂相比，通过血脑屏障到达脑组织中不同时间点药物含量均有不同程度的增加，在360min脑组织中药物含量VIN-SMEDDS是片剂的3.4倍，原料药的3.l倍；而市售片剂与原料药比较无显著性差异。说明自微乳化制剂相对普通片剂而言，能更好地在脑部发挥药效作用。长春西汀不同制剂大鼠灌胃后各时间点脑组织中药物浓度见说明书附图4。图l长春西汀自微乳化释药系统(VIN-SMEDDS)透射电镜扫描图图2长春西汀不同制剂体外溶出度比较图(n=5)图3长春西汀不同制剂大鼠灌胃血药浓度一时间曲线图(n=4)图4长春西汀不同制剂大鼠灌胃后各时间点脑组织中药物分布图(n=4)实施例2处方组成长春西汀4gGTCC70g油酸5gCremophorEL90gTranscutolP50g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，制成软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例3处方组成长春西汀5gGTCC60g油酸10gCremophorEL95gTranscutolP30g异丙醇20g共制成000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，制成软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例4处方组成长春西汀8gGTCC80g油酸25gCremophorRH4080gTranscutolP30gVitE0.3g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，制成软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例5处方组成长春西汀中链甘油三酯70g油酸甘油酯20gCremophorEL80gLabrasol20gTranscutolP10g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，灌入软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例6处方组成长春西汀5g中链甘油三酯90g油酸10gCremophorEL80gLsbrasol30g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，灌入软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例7处方组成长春西汀4gGTCC80g亚油酸甘油酯10gCremophorRH4070gTranscutolP40gVitE0.3g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，灌入软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例8处方组成长春西汀5gGTCC80g油酸甘油酯20gCremophorRH4050gLabrafacCMlO40g无水乙醇10g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物,混匀lh左右使其充分溶解，灌入软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例9处方组成长春西汀5gGTCC70g亚油酸甘油酯30gLabrafacCMlO90gCremophorEL20g共制成1000粒软胶囊12制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再在室温搅拌下加入处方量的药物，混匀lh左右使其充分溶解，灌入软胶囊，即得长春西汀自微乳化软胶囊。实施例10处方组成(g):长春西汀10gCaptex35580g油酸甘油酯20gCremophorEL80gLabrasol20g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，室温搅拌下加入处方量的长春西汀，充分混匀lh左右使其溶解，制成软胶囊，即得自乳化软胶囊。实施例11处方组成长春西汀5g大豆油58g亚油酸甘油酯58gCremophorEL70g无水乙醇15ml共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再加入处方量的药物，室温搅拌F加入长春西汀，充分混匀lh左右使其溶解，制成软胶囊，即得自乳化软胶囊。实施例12处方组成长春西汀3g大豆油50g亚油酸甘油酯30gCremophorEL100gTranscutolP40g共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再加入处方量的药物，室温搅拌下加入长春西汀，充分混匀lh左右使其溶解，制成软胶囊，即得自乳化软胶囊。实施例12处方组成长春西汀10gGTCC100g油酸甘油酯10gCremophorEL70gTranscutolP15g尼泊金乙酯0.3g阿斯巴甜2g共制成1000瓶制备工艺称取处方量的各辅料，搅拌均匀后，得均一澄明油状液，再加入处方量的药物，室温搅拌下加入长春西汀，充分混匀lh左右使其溶解，最后加入尼泊金乙酯抑菌剂和阿斯巴甜，混匀后，直接分装入具刻度口服液瓶，即得长春西汀自乳化口服液油，加入适量水后轻摇自成水包油口服微乳，也可用时再加入水使成乳剂口服。权利要求1.一种长春西汀口服自微乳化释药系统，其特征在于包括长春西汀、油相、乳化剂和助乳化剂，各组分所占的质量比优选范围为长春西汀1～10％、油相20～60％、乳化剂25～70％和助乳化剂0～25％。2.根据权利要求1所述的长春西汀口服自微乳化释药系统，其特征在于乳化剂是非离子型乳化剂，选自下列一种，或两种或两种以上的混合物选择的有聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol，HLB=14)、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(LabrafacCM10,HLB,，所占的质量比为2570%。3.根据权利要求1所述的长春西汀口服自微乳化释药系统，其特征在于助乳化剂选自下列一种，或两种，或三种的混合物TranscutolP(乙二醇单乙基醚)、乙醇、异丙醇，所占的质量比为025%。4.根据权利要求1所述的长春西汀口服自微乳化释药系统，其特征在于油相选自下列一种，或两种或两种以上的混合物中链(C8CI())脂肪酸甘油酯(GTCC或MCT)，油酸，大豆油，油酸甘油酯(Peceol，HLB=3)，亚油酸甘油酯(Maisine,HLB=3)，椰子油Cg/C,o甘油三酯(Captex355),所占的质量比为2060%。5.根据权利要求1所述的长春西汀口服自微乳化释药系统，其特征在于内容物在含水介质中可以进行自微乳化，形成粒径在10100nm的微乳。6.根据权利要求1所述的长春西汀口服自微乳化释药系统，其制备特征在于准确称取处方量的油相、乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，得均一澄明油状液，再加入处方量的长春西汀，室温下充分搅拌lh左右使其溶解完全，即得长春西汀自微乳化浓縮液。7.根据权利要求1和权利要求6所述的长春西汀口服自微乳化释药系统，其特征在于它是一种口服给药的剂型，在长春西汀口服自微乳化浓縮液的基础上，可制成软胶囊和口服液。全文摘要本发明涉及的是长春西汀口服自微乳化释药系统及其制备方法。长春西汀口服自微乳化释药系统是由长春西汀、油相、乳化剂和助乳化剂组成，各组分所占的质量比百分数优选范围为长春西汀1～10％、油相20～60％、乳化剂25～70％和助乳化剂0～25％。长春西汀口服自微乳化释药系统口服后能在体内自发乳化形成粒径在10～100nm的微乳，从而促进药物的吸收，该释药系统具有如下的优点①提高长春西汀的水中溶解度；②提高长春西汀生物利用度；③消除食物对长春西汀吸收和生物利用度的影响。文档编号A61P25/28GK101103962SQ20061001961公开日2008年1月16日申请日期2006年7月13日优先权日2006年7月13日发明者斯陆勤,高李,鹰陈,黄建耿申请人:华中科技大学同济医学院