专利名称：地奥心血康软胶囊及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种地奥心血康软胶囊及其制备方法和用途，属中药领域。
背景技术：
地奥心血康及其胶囊制剂系卫生部1988年批准的中药二类新药。主要有效成份是从薯蓣属植物黄山药和穿龙薯蓣中提取的甾体总皂甙，包括薯蓣皂甙等八种甾体皂甙，每粒心血康含甾体总皂甙100mg。该药具有活血化瘀、行气止痛，扩张冠脉血管、改善心肌缺血，用于预防和治疗冠心病、心绞痛及瘀血内阻之胸痹、眩晕、气短、心悸、胸闷或痛等症。经10余年的临床应用，证明普通硬胶囊对冠心病、心绞痛疗效确切。但硬胶囊剂型较为单一，难以满足不同患者的需要，作为治疗心血管系统疾病的药物，更要求起效迅速，服用方便。软胶囊能够克服已有剂型的缺点，从薯蓣属植物黄山药和穿龙薯蓣中提取的甾体总皂苷制备成软胶囊尚未见报道过。
发明内容
本发明的技术方案提供了一种地奥心血康软胶囊，本发明还提供了该胶囊剂的制备方法和用途。
本发明提供了一种地奥心血康软胶囊，它是由甾体总皂苷、基质和囊壳制备而成，其中，活性成分甾体总皂苷是从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取，甾体总皂苷、基质和囊壳材料的重量配比为甾体总皂苷5～20份、基质15～30份、囊壳材料15～50份。
进一步地，所述的甾体总皂苷、基质和囊壳材料的重量配比为甾体总皂苷10份、基质25份、囊壳材料25份。
其中，所述的基质为聚乙二醇400、甘油、丙二醇、吐温80、异丙醇、水；所述的囊壳材料为明胶、阿拉伯胶、甘油、单糖浆、水。
所述的每粒软胶囊中甾体总皂苷含量不少于50～200mg。
更进一步地，所述的基质是由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水组成，重量比例为70～100∶0～10∶8～20∶2～10；软胶囊壳明胶、甘油、单糖浆、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶单糖浆∶水＝10∶4～6∶0～5∶10～14。
进一步优选地，所述的软胶囊壳明胶、甘油、单糖浆、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶单糖浆∶水＝10∶4～6∶2～5∶10～14。
更进一步地，所述的基质是由聚乙二醇400、丙二醇、水组成，重量比例为83∶12∶5；软胶囊壳由明胶、甘油、单糖浆、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶单糖浆∶水＝10∶5∶3∶10；或所述的基质由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水组成，重量比例为80∶5∶10∶5；。
或者，进一步优选地，所述的软胶囊由明胶、甘油、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶水＝10∶4.5∶10。
本发明还提供了该地奥心血康软胶囊的制备方法，包含下列步骤a、称取重量配比原料及基质；b、取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷过100目筛的细粉，与基质混合均匀后60℃～70℃水浴加热15min，不断搅拌至甾体总皂苷溶解后，得药液；c、称取重量配比囊壳材料，65±5℃化胶，过滤，胶液抽真空约30min～40min，胶液保温备用；d、将a药液压制成软胶囊，转笼内冷风定型干燥4h～6h，25℃、相对湿度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭净，冷风吹干，即得。
本发明还提供了地奥心血康软胶囊在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的用途。
软胶囊对原料性质要求高，并非所有的中药均能制备成软胶囊。地奥心血康所含成份较为复杂，主要为甾体总皂苷。皂苷极性较大，不溶于水，制成软胶囊内容物较多，制成混悬体或糊状体，这样易出现内容物形状不均，易分层等缺点，造成装量不准，影响药物的生物利用度、崩解时限等。通过大量的试验发现，地奥心血康药粉能与适量的聚乙二醇400，形成均匀、稳定、流动性好的溶液，因此，选择它作为主要基质成份是合理的，由于PEG为水溶性基质，具强吸水性，易引起囊壳水份向内容物中迁移，使囊壳脱水后变硬，崩裂，影响了软胶囊的稳定性。加入一定量的丙二醇、水等辅助剂，改善基质对囊壳的吸水性，避免囊壳脱水后变硬、崩裂而影响软胶囊的稳定性。另外，对囊壳配方进行了大量的试验研究，针对主药与辅料的特性，意外的筛选到了柔韧性好，抗撕裂能力强的囊壳配方，长期放置粒重稳定，不会出现中药软胶囊成型不好(拖尾、偏丸)、囊壳变硬、囊壳收缩崩裂药物泄漏、囊壳粘连等现象。
通过对辅料种类、配比的合理选择、质量控制，本发明的地奥心血康软胶囊满足该类剂型在外观、硬度、崩解度等和理化稳定性方面的标准，克服了已有剂型的缺点，具有很好的稳定性，生物利用度好、药物起效快、疗效更好，含量准确、外形美观、便于吞咽等特点。其制备方法具有工艺简单，易于控制。
综上，本发明软胶囊制剂可以促进现代制药技术与中药制剂的紧密结合，提高药品质量，进一步改善药物的生物利用度，使药物起效更快，疗效更好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
其中，实施例1-5为基质处方筛选试验实施例1地奥心血康软胶囊基质的制备甾体总皂苷100g基质350g(聚乙二醇400 350g)取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷(按中国药典2000版一部第441页地奥心血康项下的制备方法制备，且符合各项标准)过100目筛的细粉，与基质混合均匀后60℃-70℃水浴加热15min，不断搅拌至甾体总皂苷溶解后，得药液1。
称取重量配比囊壳材料，囊壳材料250g(明胶90g，甘油45g，单糖浆25g，水90g；该配比为实际用量，由于囊壳材料在制备过程中，利用率只有40～50％，制作时该比例扩大一倍)，65±5℃化胶，过滤，胶液抽真空约35±5min，胶液保温备用；药液压丸机分装，每粒内容物重350mg，喷体温度49℃-50℃，转速2.5r/min，压制成软胶囊，转笼内冷风定型干燥4h～6h，25℃、相对湿度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭净，冷风吹干，即得，共制成1000粒软胶囊1。
实施例2地奥心血康软胶囊基质的制备甾体总皂苷100g基质350g(聚乙二醇400 332g，甘油18g)制备方法同实施例1得药液2和软胶囊2。
实施例3地奥心血康软胶囊基质的制备甾体总皂苷100g基质350g(聚乙二醇400 315g，甘油35g)制备方法同实施例1得药液3和软胶囊3。
实施例4地奥心血康软胶囊基质的制备甾体总皂苷100g基质300g(聚乙二醇400 240g，甘油15g，丙二醇30，水15g)制备方法同实施例1得药液4和本发明软胶囊4。
实施例5地奥心血康软胶囊基质的制备甾体总皂苷100g基质250g(聚乙二醇400 207.5g，丙二醇30.0g，水12.5g)制备方法同实施例1得药液5和本发明软胶囊5。
表1基质处方筛选试验
注上述PEG均为PEG400。
上述PEG的均为聚乙二醇400，以上实施例分别对不同基质处方溶解药物的用量比、溶解条件、溶液性状及对囊壳吸水性影响等几方面进行考察，根据表1各项考察指标，确定处方4、5较为适宜。且处方5在基质用量较少的情况下，更优于处方4。证明甾体总皂苷、基质和囊壳材料的重量配比为甾体总皂苷10份、基质25份、囊壳材料25份，为最佳原辅料配伍。
实施例6软胶囊壳配方筛选按表2配方分别配料，放入500ml抽滤瓶中，70℃水浴加热1h，不断搅拌至完全溶化成胶液，用120目筛趁热过滤，滤液70℃保温，抽真空(真空度-0.09MPa)30min，所得胶液一部分用旋转式粘度计测动力粘度，一部分胶液在玻板上均匀辅约1mm的一薄层，放置成膜后观察其性状，并用快速水份测定仪测定胶皮水份，结果见表2。
表2软胶囊壳配方筛选
由上表可知，配方2及配方5较为适宜。
上述试验说明，选择辅料及辅料的用量并非是本领域技术人员简单的推论得到了，辅料的选择及用量决定于原料的性质，通过试验意外的发现在特定的配伍范围内，能达到较好的效果。
实施例7地奥心血康软胶囊的制备甾体总皂苷150g基质325g(聚乙二醇400 250g，丙二醇50g，水25g)囊壳材料400g(明胶200g∶甘油100g∶单糖浆60g∶水200g)参照实施例1方法制得。
实施例8地奥心血康软胶囊的制备甾体总皂苷75g基质180g(聚乙二醇400 150g，丙二醇22g，水8g)囊壳材料210g(明胶75g∶甘油40g∶单糖浆20g∶水75g)参照实施例1方法制得。
实施例9地奥心血康软胶囊的制备甾体总皂苷116g基质292g(聚乙二醇400 256g，丙二醇29g，水7g)囊壳材料292g(明胶83g∶甘油50g∶单糖浆42g∶水117g)参照实施例1方法制得。
实施例10地奥心血康软胶囊的制备甾体总皂苷100g基质300g(聚乙二醇400 230g，丙二醇46g，水24g)囊壳材料300g(明胶115g∶甘油46g∶单糖浆24g∶水115g)参照实施例1方法制得。
实施例11地奥心血康软胶囊的制备甾体总皂苷140g基质210g(聚乙二醇400 160g，甘油16g、丙二醇20g，水14g)囊壳材料350g(明胶130g、甘油65g、水155g)参照实施例1方法制得。
在上述基质和囊壳材料的基本辅料选择的基础上，基质中还有添加吐温80、异丙醇，囊壳材料中除了使用明胶外，还可使用阿拉伯胶，均能达到本发明的目的。
实施例12地奥心血康软胶囊的制备甾体总皂苷100g基质250g(色拉油200g蜂腊3g)取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷(按中国药典2000版一部第441页地奥心血康项下的制备方法制备，且符合各项标准)过100目筛的细粉，与基质混合均匀后60℃-70℃水浴加热15min，不断搅拌得悬浮液，得不到澄清药液。由于考虑制成软胶囊生物利用度不好，不作为候选配方。
实施例13地奥心血康软胶囊的制备甾体总皂苷100g基质250g(色拉油300g蜂腊5g)取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷(按中国药典2000版一部第441页地奥心血康项下的制备方法制备，且符合各项标准)过100目筛的细粉，与基质混合均匀后60℃-70℃水浴加热15min，不断搅拌得悬浮液，得不到澄清药液。由于考虑制成软胶囊生物利用度不好，不作为候选配方。
实施例12和实施例13属于本发明辅料的筛选试验，通过试验证明，并非所有的软胶囊辅料均能达到本发明的目的。本发明基质和囊壳的选择，并非是简单的推断就能达到的，基质和囊壳的特定选择达到了意想不到的效果。
以下通过试验证明本发明药物软胶囊的有益效果。
试验例1 本发明软胶囊的理化性质上述实施例中，由于囊壳中含明胶、蔗糖等成份均易染菌，因而在配胶时加入泥泊金类防腐剂，采用明胶量0.25％的对羟基苯甲酸甲酯及0.05％的对羟基苯甲酸乙酯混合使用，可发挥协同抑菌作用，增强抑菌能力。实施例5、7、8制得的地奥心血康软胶囊，放置7天后，胶壳、粒重稳定，未出现胶囊水份迁移现象，软胶囊稳定。包装放置两年质量稳定。
表3本发明地奥心血康软胶囊质量检测结果
表4本发明软胶囊与地奥心血康硬胶囊比较
试验例2本发明软胶囊剂制备工艺参数的选择根据地奥心血康的特点，对其软胶囊制备工艺条件进行了考察，确定了最佳工艺条件，包括基质药液的配制工艺、囊壳胶液配制温度、胶液水份和粘度控制、压丸及干燥条件。为利于药物在基质中分散及溶解，便于调配制剂，经试验筛选，确定药粉应为过100目筛的细粉，60℃-70℃水浴加热15min，并不断搅拌，易制成溶解均匀的溶液；通过不同化胶温度考察，确定化胶温度控制在65℃-75℃加热3小时，易形成均匀，澄明胶液，温度过低化胶时间过长，温度超过80℃会引起胶液老化、胶液颜色明显加深而影响胶皮质量；囊壳胶液需进行真空抽提处理，由于成膜后胶皮的质量与胶液的水份、粘度等参数直接有关，因而以水份值及粘度值作为抽真空限度的控制指标，胶液的水份及粘度考察，胶液抽真空约30min～40min待胶液水份为20～23％、粘度为27×103～30×103(mP.s)时较为适宜，在此范围外，胶液成膜性能不好，制成软胶囊太软；转笼内冷风定型干燥4h～6h，25℃、相对湿度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭净，冷风吹干为最佳。
以上可以看出，本发明软胶囊制剂，有很好的稳定性，生物利用度好、药物起效快、疗效更好，含量准确、外形美观、便于吞咽等特点。本发明的地奥心血康软胶囊与地奥心血康胶囊服用剂量不变，在甾体总皂苷300～600mg/天剂量范围内，分三次服用能达到稳定的药效，所以选择含甾体总皂苷75～200mg/粒制成软胶囊较为合理。
权利要求
1.一种地奥心血康软胶囊，其特征在于它是由甾体总皂苷、基质和囊壳制备而成，其中，活性成分甾体总皂苷是从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取，甾体总皂苷、基质和囊壳材料的重量配比为甾体总皂苷5～20份、基质15～30份、囊壳材料15～50份。
2.根据权利要求1所述的地奥心血康软胶囊，其特征在于甾体总皂苷、基质和囊壳材料的重量配比为甾体总皂苷10份、基质25份、囊壳材料25份。
3.根据权利要求1或2所述的地奥心血康软胶囊，其特征在于所述的基质为聚乙二醇400、甘油、丙二醇、吐温80、异丙醇、水；所述的囊壳材料为明胶、阿拉伯胶、甘油、单糖浆、水。
4.根据权利要求1或2所述的地奥心血康软胶囊，其特征在于所述的每粒软胶囊中甾体总皂苷含量不少于50～200mg。
5.根据权利要求1或2所述的地奥心血康软胶囊，其特征在于所述的基质是由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水组成，重量比例为70～100∶0～10∶8～20∶2～10；软胶囊壳明胶、甘油、单糖浆、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶单糖浆∶水＝10∶4～6∶0～5∶10～14。
6.根据权利要求5所述的地奥心血康软胶囊，其特征在于所述的软胶囊壳明胶、甘油、单糖浆、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶单糖浆∶水＝10∶4～6∶2～5∶10～14。
7.根据权利要求6所述的地奥心血康软胶囊，其特征在于所述的基质是由聚乙二醇400、丙二醇、水组成，重量比例为83∶12∶5；软胶囊壳由明胶、甘油、单糖浆、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶单糖浆∶水＝10∶5∶3∶10；或所述的基质由聚乙二醇400、甘油、丙二醇、水组成，重量比例为80∶5∶10∶5。
8.根据权利要求5所述的地奥心血康软胶囊，其特征在于所述的软胶囊由明胶、甘油、水组成，重量比例为明胶∶甘油∶水＝10∶4.5∶10。
9.一种制备如权利要求1～8任一项所述的地奥心血康软胶囊的方法，包含下列步骤a、称取重量配比原料及基质；b、取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷过100目筛的细粉，与基质混合均匀后60℃～70℃水浴加热15min，不断搅拌至甾体总皂苷溶解后，得药液；c、称取重量配比囊壳材料，65±5℃化胶，过滤，胶液抽真空30min～40min，胶液保温备用；d、将a药液压制成软胶囊，转笼内冷风定型干燥4h～6h，25℃、相对湿度25％～30％干燥18～24h，用95％乙醇拭净，冷风吹干，即得。
10.权利要求1-8任一项所述的地奥心血康软胶囊在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了地奥心血康软胶囊，它是由甾体总皂苷、基质和囊壳制备而成，其中，活性成分甾体总皂苷是从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取。甾体总皂苷、基质和囊壳材料的重量配比为甾体总皂苷5～20份、基质15～30份、软胶囊壳材料15～50份。通过软胶囊药液、软胶囊壳配方进行了筛选试验，及工艺条件等方面的研究，制得了地奥心血康软胶囊。本发明还公开了该软胶囊的制备方法，本发明制备方法简单，生产的软胶囊有很好的稳定性，生物利用度好、药物起效快、疗效更好，含量准确、外形美观、便于吞咽等特点。为预防和治疗心脑血管疾病提供了一种新的选择，以满足临床不同需要。
文档编号A61P9/00GK101015562SQ20061006457
公开日2007年8月15日 申请日期2006年12月30日 优先权日2006年12月30日
发明者刘瑜, 及元乔, 刘忠荣, 李伯刚 申请人:成都地奥制药集团有限公司