专利名称：一种口服、快速起效的镇痛药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含氯诺昔康药物的口服制剂，具体地说是提供一种专供胃肠道给药的口服、稳定的液体氯诺昔康制剂。
背景技术：
氯诺昔康是由Nycomed公司开发的非甾体抗炎镇痛药，于1997年10月首次在丹麦上市。它通过抑制环氧化酶的活性抑制前列腺素(PGs)的合成。临床试验显示氯诺昔康可替代盐酸吗啡、盐酸哌替啶和盐酸曲吗多等止痛药，减轻外科病人术后疼痛，可有效地减轻骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等疾病的疼痛。
目前为止，临床上只有固体形式的氯诺昔康制剂存在，例如片剂、冻干粉针。因为氯诺昔康的性质极其不稳定，包括对热、光、以及氧。CN97197619提供一种，芬诺昔康与EDTA-2Na形成盐，以增加其溶解度、稳定性，降低浊度的方法。而CN02129254是把氯诺昔康与烟酰胺形成络合物，以便增加其溶解度和稳定性。他们虽然都可以制备成溶液形式，但是二者同时强调了是水溶液，并且给药途径为“肠外或者眼部适用的药物组合物”，说明这类制剂不适合用于口服。二者为了提高氯诺昔康在水溶液中的稳定性，都将酸碱度定在7.5以上，如果采用此溶液用于口服，会大大的刺激胃肠道，显著降低患者的耐受性。
发明内容
本发明提供一种专供胃肠道给药的口服液体的氯诺昔康制剂，它能显著增强氯诺昔康的有益效果，比目前市售产品有显著的稳定性和治疗优点。同时，本发明提供了一种选择，它提供了一种新的安全产品作为现有技术的替代，这种剂型将是医生高度认可并着力推荐的。
本发明具有如下特性本发明提供氯诺昔康口服液体制剂，该液体含有大量的可食用的油。以油为基膜，将不稳定的、容易被氧化的氯诺昔康包裹起来，可以避免氯诺昔康与氧气的接触；油类物质中同时含有大量易氧化成份，起到天然抗氧剂的作用，大大提高其稳定性。而且这种外部包裹油性基膜的药物，具有亲脂性，在体内可以快速穿过呈脂溶性的细胞膜而进入细胞内部，达到快速抑制疼痛的目的。同时，采用油性基质为载体，可以显著提高口服氯诺昔康的生物利用度。其高度的分散性，优良的贮存稳定性，制剂的不稳定及劣化被抑制。更为有利地的是，显著提高了病人对治疗的顺从性。
本品可以选择目前已知的任何一种可以供口服的液体制剂形式，如口服液(包括口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂)、滴剂、液体硬胶囊剂、软胶囊剂、喷雾剂，优选软胶囊剂，该剂型不但可以具有软胶囊剂型自身的许多优势，同时对于氯诺昔康本身来讲，也具有比其他口服液体制剂更显著的优势与其他剂型相比，软胶囊剂具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观等特点；对于患者而言，携带、服用都很方便；可以在胶囊皮中加入遮光材料，克服氯诺昔康对光不稳定的缺点；整个制备过程无需加热，克服了氯诺昔康对热的不稳定。
采用以聚乙二醇为基质也比较适合本发明中的软胶囊剂型，包括包合。
下面将进一步对本发明作非限制性描述。
活性成分按氯诺昔康重量计，每粒含0.5～50mg，优选1～25mg，更优选2～16mg。为更有效的达到提高制剂的溶出速度，更有利的是对活性成分进行预处理，将其粉碎至100目以上，优选120目以上，更优选180目以上，甚至微粉化。
基质经过大量的实验筛选，本发明的软胶囊中基质优选为植物油，包括药用级色拉油、大豆油、氢化大豆油、花生油、玉米油、芝麻油、橄榄油或它们的混合体系，以占内容物总重计，其用量为50-99％，优选70-97％，更优选为80-95％。
该液体以溶液形势存在，也可以是混悬液、乳液等。根据存在形式不同，应加入适当的助溶剂、助悬剂和乳化剂，选自吐温-80、司盘-60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克、泊洛沙姆、中链脂肪酸甘油三酯、硬脂酸甘油酯、蜂蜡、木蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、椰子油、氢化椰子油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，优选吐温-80、司盘-60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油脂、蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕桐油、椰子油、氢化椰子油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，更优选吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蜂蜡、氢化棕榈油、氢化椰子油、卵磷脂、豆磷脂或它们的混合体系；以占内容物总重计，其用量为2-30％，优选3-15％，更优选为4-10％。
为更进一步提高产品质量，再溶液中加入稳定剂、抗氧化剂以及防腐剂；稳定剂包括甘油、丙二醇、甘油三酯，或它们的混合体系。优选甘油、丙二醇或它们的混合体系。以占内容物总重计，其用量为2-30％，优选3-15％，更优选为4-10％。
抗氧剂包括各种硫酸的钠盐，BHA，维生素E，EDTA-2Na，EDTA-CaNa，以占内容物总重计，其用量为0.05-15％，优选0.5-10％，更优选为1-5％。。
目前临床上尚未有人暗示或明确教导同时包含氯诺昔康和其它活性成分的口服软胶囊。本发明提供了这种技术，成功地在氯诺昔康软胶囊中加入了其它活性成分，例如硫普罗宁、镇静药(安定、氯氮平、氯丙嗪等)、其他非甾体抗炎药物、镇痛药(如吗啡、曲马多、咖啡因、利多卡因、丁卡因)、阿斯匹林、抗菌消炎药物、中药提取物或其提取物活性成分等，以提高氯诺昔康的疗效，和/或克服口服氯诺昔康后的不良反应，和/或达到协同作用。
本发明软胶囊囊材以适宜弹性为宜，包括胶料和溶剂，胶料包括植物胶和动物胶，如阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、褐藻胶、淀粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)胶、江米粟(糯米)、粟玉米、明胶等，优选明胶；一般选择水为溶剂；为解决软胶囊稳定性差、泄漏以及崩解慢的缺点，本发明采取对所选用的胶料控制粘度、含铁量和动力参数来达到严格筛选囊材的目的。
另外，醛类物质和明胶自氧化过程均可以使明胶发生交联而影响崩解，为克服这些影响因素，采用在囊材中加入适量增塑剂，经过大量的试验，成功地克服了上述软胶囊的缺陷。其中增塑剂包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、环糊精、淀粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)类、各种酸等，优选甘油、聚乙二醇、山梨醇(酐)、酒石酸、甘氨酸。为使胶囊更稳定以及感觉更好，可以在胶液中加入适量的防腐剂、抗氧剂、遮光剂、芳香剂和色素等。
本发明对软胶囊剂的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法，例如压制法或滴制法(滴丸法)。所述软胶囊的外观形状不作特定限制，可以是现有的任意形状。
以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
实施例1处方组分含量(mg/胶囊/粒)氯诺昔康5丙二醇 20花生油 150豆磷脂 20维生素E 5总计200工艺取氯诺昔康原料，粉碎，过200目筛后，备用。
取处方量丙二醇和维生素E，混合均匀后，加入上述备用的处方量的氯诺昔康，搅拌分散均匀后，加入处方量的花生油，搅拌均匀后，加入豆磷脂，搅拌均匀后，加工成软胶囊实施例2处方组分 含量(mg/胶囊/粒)氯诺昔康2甘油20玉米油 400卵磷脂 20亚硫酸氢钠 8总计450工艺取氯诺昔康原料，粉碎，过120目筛后，备用。
取处方量甘油和亚硫酸氢钠，混合均匀并溶解后，加入处方量的氯诺昔康，搅拌分散均匀后，加入备用的处方量的玉米油，搅拌均匀后，加入卵磷脂，搅拌均匀后，加工成软胶囊实施例3处方组分 含量(mg/胶囊/粒)氯诺昔康8甘油50甘油三酯20色拉油∶大豆油＝1∶1500氢化棕榈油 15蜂蜡8焦亚硫酸钠 7总计608工艺取氯诺昔康原料，粉碎，过180目筛后，备用。
取处方量甘油、甘油三酯和焦亚硫酸钠，混合均匀并溶解后，加入备用的处方量的氯诺昔康，搅拌分散均匀后，加入处方量的色拉油和大豆油的混合油，搅拌均匀后，加入蜂蜡和氢化棕榈油，搅拌均匀后，加工成软胶囊实施例4组分 含量(mg/胶囊/粒)氯诺昔康4丙二醇 41聚氧乙烯氢化蓖麻油 20吐温-80 30玉米油∶麻油＝3∶1 350EDTA-CaNa 10总计455工艺取氯诺昔康原料，粉碎，过280目筛后，备用。
取处方量聚氧乙烯氢化蓖麻油和EDTA-CaNa，加入上述氯诺昔康，完全分散后，加入丙二醇和吐温-80，充分搅拌至完全溶解，加入事先按比例调制的处方量的玉米油和麻油的混合油，搅拌均匀后，加工成软胶囊。
实施例5处方组分 含量(mg/胶囊/粒)氯诺昔康3氯氮平 5吐温-80 40甘油80花生油 300氢化卵磷脂 30BHA 20总计478工艺取氯诺昔康和氯氮平原料，粉碎，过200目筛后，备用。
取处方量甘油，加入上述氯诺昔康和氯氮平，分散均匀后，加入吐温-80，充分搅拌至完全，加入花生油、氢化棕榈油和BHA，搅拌均匀后，加工成软胶囊。
实施例6处方组分 含量(mg/胶囊/粒)氯诺昔康4玉米油 300豆磷脂 15BHA 6总计325工艺取氯诺昔康原料，粉碎，过200目筛后，备用。
取处方量玉米油，卵磷脂，BHA，充分搅拌至完全分散均匀，加入上述氯诺昔康原料，搅拌均匀后，加工成软胶囊。
实施例7处方组分 含量(mg/胶囊/粒)
氯诺昔康8色拉油 300单硬脂酸甘油酯 13氢化椰子油 20卵磷脂 15EDTA-2Na6焦亚硫酸钠 5总计367工艺取氯诺昔康，焦亚硫酸钠和EDTA-2Na原辅料，粉碎，过200目筛后，备用。
取处方量色拉油，单硬脂酸甘油酯，氢化椰子油，卵磷脂，加入上述氯诺昔康和焦亚硫酸钠以及EDTA-2Na，分散均匀后，充分搅拌至完全后，加工成软胶囊。
实施例8处方组分含量(mg/胶囊/粒)氯诺昔康8大豆油 300蜂蜡11氢化棕榈油 18大豆磷脂10EDTA-2Na8焦亚硫酸钠 7总计362工艺取氯诺昔康，焦亚硫酸钠和EDTA-2Na原辅料，粉碎，过120目筛后，备用。
取处方量大豆油，蜂蜡，氢化棕榈油，大豆磷脂，加入上述氯诺昔康和焦亚硫酸钠以及EDTA-2Na，分散均匀后，充分搅拌至完全后，加工成软胶囊。
权利要求
1.一种药物组合物，专供胃肠道给药的口服液体制剂，包括氯诺昔康和油性基质或者载体。
2.权利要求1所述的口服液体制剂，按氯诺昔康重量计，每个制剂单位含0.5～50mg，优选1～25mg，更优选2～16mg；
3.权利要求1所述的口服液体制剂，油性基质优选为植物油，包括药用级色拉油、大豆油、氢化大豆油、花生油、玉米油、芝麻油、橄榄油或它们的混合体系；
4.权利要求2所述的口服液体制剂，其活性成分至少粉碎至100目以上，优选120目以上，更优选180目以上，甚至微粉化；
5.权利要求3所述的口服液体制剂中的油性基质，以占内容物总重计，其用量为50-99％，优选70-97％，更优选为80-95％；
6.权利要求1所述的口服液体制剂，还包括助溶剂、助悬剂和乳化剂；选自吐温-80、司盘-60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克、泊洛沙姆、中链脂肪酸甘油三酯、硬脂酸甘油酯、蜂蜡、木蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、椰子油、氢化椰子油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，优选吐温-80、司盘-60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕榈油、氢化椰子油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，更优选吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蜂蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、豆磷脂或它们的混合体系；以占内容物总重计，其用量为2-30％，优选3-15％，更优选为4-10％。
7.权利要求1所述的口服液体制剂，还包括稳定剂；选自甘油、丙二醇、甘油三酯，或它们的混合体系。优选甘油、丙二醇或它们的混合体系。以占内容物总重计，其用量为2-30％，优选3-15％，更优选为4-10％。
8.权利要求1所述的口服液体制剂，还包括抗氧剂，选自各种硫酸的钠盐，BHA，维生素E，以占内容物总重计，其用量为0.05-15％，优选0.5-10％，更优选为1-5％；
9.权利要求1所述的口服液体制剂，优选软胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及包含氯诺昔康药物口服制剂，具体地说是提供一种专供胃肠道给药的口服、稳定的液体氯诺昔康制剂。它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。
文档编号A61P29/00GK1895221SQ20061008232
公开日2007年1月17日 申请日期2006年5月23日 优先权日2006年5月23日
发明者姚俊华 申请人:姚俊华