专利名称：大规格清开灵滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗中风及其产生的后遗症、高热、肺炎、上呼吸道感染、脑膜炎、脑出血、腮腺炎、感冒、肝炎等多种病症的一种药物组合物，特别涉及以含有胆酸、脱氧胆酸、黄芩苷、水牛角粉、栀子、珍珠母粉、金银花、板兰根等8味中药活性成分的提取物为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
清开灵是安宫牛黄丸的改型制剂，其主要成分为牛黄、金银花、栀子、黄芩、水牛角、珍珠母、板蓝根等，其中牛黄的主要有效成分为胆酸和脱氧胆酸，具有开窍、清热、安神；水牛角、珍珠母具有保肾水、安心体、清热解毒的作用；黄芩、栀子等属苦寒药，能清热泻火、凉血解毒；金银花、黄芩有较强的广谱抗菌作用；板蓝根、栀子有较强的抗病毒作用，诸药合用对于外感邪热、热入营血、持续高热不退有很好的解热作用。现代药理研究表明急性呼吸道感染以病毒感染为多，但病毒感染后，呼吸道黏膜失去了抵抗力，细菌可乘虚而入，所以急性呼吸道感染常为病毒和细菌的混合感染。由于清开灵对病毒和细菌感染均有较强的作用，因而具有良好的退热效果，尤其是对病毒感染出现的高热，疗效更为显著[1]。
清开灵具有较强的对抗病毒，抑制细菌生长的作用，对抗细菌所产生的内毒素，从而减轻呼吸道炎症的渗出、水肿。另外清开灵可兴奋患者的呼吸，并能增加呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。从而达到解痉、平喘，改善肺通气的功能。清开灵联合抗生素治疗小儿肺炎与病毒唑合用抗生素对比，前者疗效好，治愈率高达96％，且在退热、止咳、平喘、罗音消除时间及缩短病程优于对照组，使用方便安全，值得大力推广使用[2]。
在全国防治非典型肺炎指挥部科技攻关组公布的八种防治非典型肺炎的中成药中，清开灵注射液被列为首选。同时在全国各大报刊推荐的部分抗非典药物中，清开灵制剂也被一致推荐为具有确切疗效治疗药物[3、4]。
1.吕丽华.清开灵注射液治疗急性呼吸道感染临床观察.山西职工医学院学报2002；11-12(4)P.25-262.王化珍.清开灵注射液治疗小儿肺炎.医药论坛杂志2003，5-24(9)P.14-163.2003.5.23.中国中医药报第一版4.中日友好医院.晁恩祥.《非典型肺炎中医诊治初步意见》.中国中医药报2003.5.21.
利用现有技术得到的清开灵滴丸，与传统的口服剂型相比，具有溶散时限短、溶出度高、吸收好、生物利用度高和无肝肠首过效应等优点，受到广大患者和医务工作者的欢迎而畅销。然而，现有的滴丸制备技术，其滴制原理都是依靠含有药物活性成分和基质的熔融液(或乳浊液、混悬液)自身重力所形成的药滴滴入冷凝液中遇骤冷收缩而成，所形成药滴的大小，很大程度上依赖药物本身的特性，如熔融液的温度、密度及粘度等；同时现有的滴丸制备技术中冷凝剂的选择也很难满足大规格滴丸的成型要求，因此无法制备出100mg以上的大规格滴丸，至于超过200乃至300mg以上的滴丸，在现有的工艺和设备条件下就更加无法实现。传统中药剂型现代化的一大障碍，就在于其方剂复杂，用药量大。清开灵滴丸每次需服用10～20粒，这给患者服用带来很大的不便。尤其是老年患者，大多手抖眼花，要他们一粒粒的数出几十粒小药丸再顺利的放进口吞咽下去绝非易事。
张善玉，李凤龙.滴丸在中药制剂中的应用.延边医学院学报1996，19(1)P.59-62李臻等.清开灵滴丸治疗感冒临床疗效研究.内蒙古医学杂志2002，34(1)-18-20发明内容本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供丸重规格大于100mg的清开灵滴丸及其制备方法；本发明所涉及的大规格清开灵滴丸，同时还具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小的优点。采取下述制备方法即可制得本发明所涉及的大规格清开灵滴丸。
1.原料含有胆酸、脱氧胆酸、黄芩苷、水牛角粉、栀子、珍珠母粉、金银花、板兰根等8味中药活性成分的提取物稠膏或干粉；2.基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、β-环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物∶基质＝1∶0.5～1∶5；更为实用的比例是药物提取物∶基质＝1∶2～1∶3；4.按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用北京长征天民高科技有限公司联合设计、生产的大规格专用滴丸机，预先设定好所需滴丸的规格，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成形，即得。
(1)按照重量份计，取胆酸13份，脱氧胆酸15份，黄芩苷20份，水牛角粉100份，栀子100份，珍珠母粉200份，金银花240份，板兰根800份，将上述八种中药制备成含有所述中药有效成分的提取物，备用；(2)基质是聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、β-环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶中的一种或两种以上的混合物；(3)按照重量份计，所述提取物与所述基质的比例是1∶0.5～1∶5；(4)按照上述配方称取所述提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有所述提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；(5)调整大规格专用滴丸机的温度控制系统，使滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃；(6)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别稳定达到所述温度状态时，将含有所述药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于大规格滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成形，即得。
注1冷凝剂选用大于100号的二甲基硅油。
注2制备方法5所称的“大规格专用滴丸机”，是北京长征天民高科技有限公司生产的DDW-2型大规格专用滴丸机。
注3制备方法5所称的“大规格专用滴丸机”，也可采用CN 1586454A中所公开的一种专用的滴头装置，与现有技术中的滴丸机之冷凝部分相结合，即可完成本发明所涉及的大规格清开灵滴丸的制备过程。
(1)按照重量份计，取胆酸13份，脱氧胆酸15份，黄芩苷20份，水牛角粉100份，栀子100份，珍珠母粉200份，金银花240份，板兰根800份；(2)板兰根饮片和栀子加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，加乙醇适量，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25，备用；(3)金银花加热水浸泡30分钟，过滤，药渣加水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏状，放冷，加乙醇适量，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25，备用；(4)水牛角粉加到2mol/L氢氧化钡溶液中，加热水解，水解液滤过，备用；
(5)珍珠母磨粉，加到2mol/L硫酸溶液中，加热水解，趁热滤过，放冷后除去析出结晶，滤液在温热条件下加到水牛角水解液中，加氢氧化钡调pH值至4，放置，除去沉淀，滤液浓缩至适量，放冷，用20％氢氧化钠溶液调pH值至7.5，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，加乙醇适量，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，将药液浓缩至相对密度为1.20～1.25，备用；(6)胆酸、猪去氧胆酸加乙醇适量，调pH使溶解，静置，滤过，滤液回收乙醇，加水适量，静置，加入黄芩苷，调pH值使溶解，浓缩至适量；(7)加入上述药材提取液与水解液，调pH值至5.0～8.5，滤过，滤液在40℃～85℃的条件下浓缩至相对密度为1.15～1.55的稠膏，或继续使干燥，粉碎成干粉，即得。
以上数据供参考，在不同的原材料及环境条件下，可能会稍有不同。
清开灵是安宫牛黄丸的改型制剂，其主要成分为牛黄、金银花、栀子、黄芩、水牛角、珍珠母、板蓝根等，其中牛黄的主要有效成分为胆酸和脱氧胆酸，具有开窍、清热、安神；水牛角、珍珠母具有保肾水、安心体、清热解毒的作用；黄芩、栀子等属苦寒药，能清热泻火、凉血解毒；金银花、黄芩有较强的广谱抗菌作用；板蓝根、栀子有较强的抗病毒作用，因而具有良好的退热效果，尤其是对病毒感染出现的高热，疗效更为显著[1]。
利用现有技术得到的清开灵滴丸，与传统的口服剂型相比，具有溶散时限短、溶出度高、吸收好、生物利用度高和无肝肠首过效应等优点，受到广大患者和医务工作者的欢迎而畅销。然而，现有的滴丸制备技术，其滴制原理都是依靠含有药物活性成分和基质的熔融液(或乳浊液、混悬液)自身重力所形成的药滴滴入冷凝液中遇骤冷收缩而成，所形成药滴的大小，很大程度上依赖药物本身的特性，如熔融液的温度、密度及粘度等；同时现有的滴丸制备技术中冷凝剂的选择也很难满足大规格滴丸的成型要求，因此无法制备出100mg以上的大规格滴丸，至于超过200乃至300mg以上的滴丸，在现有的工艺和设备条件下就更加无法实现。
本发明所涉及的大规格清开灵滴丸，与利用现有技术制备而得的清开灵滴丸相比具有以下有益效果
1.本发明所涉及的大规格清开灵滴丸，以定量滴制法为基础，再经过大量实验选择合适的冷凝剂，制备出丸重超过100mg的大规格滴丸，从而解决了服用粒数过多的不足，给患者服用带来了更大的方便。
2.本发明所涉及的大规格清开灵滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有胆酸等8味中药活性成分的提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
3.本发明所涉及的大规格清开灵滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
4.本发明所涉及的大规格清开灵滴丸，把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
5.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
6.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述大规格清开灵滴丸的制备方法作进一步说明1.药物提取物的制备按照[附录1]制得清开灵药物提取物干粉备用；2.基质聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯+聚乙二醇、泊洛沙姆+聚乙二醇、羧甲基淀粉钠+聚乙二醇、β-环糊精+聚乙二醇；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物∶基质＝1∶0.5～1∶5；4.将滴丸机滴头的容积分别设定在100mg、200mg、300mg、400mg；5.根据所设定的规格，参照[附录2]选择并设定冷凝剂的标号及温度，按照[制备方法]4～6给出的过程进行制备，即可得到不同规格的大规格清开灵滴丸。
试验1设定大规格清开灵滴丸的规格等于100mg，采用100号的二甲基硅油作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为75℃，冷凝剂上部温度为20℃，底部温度为5℃，药物提取物与上述基质的配比分别为1∶0.5、1∶2、1∶4，按照制备方法中规定的步骤进行制备，即可得到三组分别以17种不同单一或复合载体作为基质的实验结果，见表1。
试验2设定大规格清开灵滴丸的规格为200mg，采用200号的二甲基硅油作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为75℃，冷凝剂上部温度为25℃，底部温度为5℃，药物提取物与上述基质的配比分别为1∶0.5、1∶1.5、1∶4，按照制备方法中规定的步骤进行制备，即可得到三组分别以17种不同单一或复合载体作为基质的实验结果，见表2。
试验3设定大规格清开灵滴丸的规格为300mg，采用300号的二甲基硅油作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为75℃，冷凝剂上部温度为28℃，底部温度为0℃，药物提取物与上述基质的配比分别为1∶0.5、1∶1.5、1∶4，按照制备方法中规定的步骤进行制备，即可得到三组分别以17种不同单一或复合载体作为基质的实验结果，见表3。
试验4设定大规格清开灵滴丸的规格为400mg，采用500号的二甲基硅油作为冷凝剂，滴丸机滴头温度为75℃，冷凝剂上部温度为35℃，底部温度为-5℃，药物提取物与上述基质的配比分别为1∶0.5、1∶1.5、1∶4，按照制备方法中规定的步骤进行制备，即可得到三组分别以17种不同单一或复合载体作为基质的实验结果，见表4。
表1 100mg的清开灵滴丸制备实验结果冷凝剂100号二甲基硅油，滴头温度为80℃，冷凝剂上部温度为22℃，底部温度为5℃，药物提取物∶基质＝1∶0.5、1∶2、1∶4
表2 200mg的清开灵滴丸制备实验结果冷凝剂200号二甲基硅油，滴头温度为80℃，冷凝剂上部温度为25℃，底部温度为5℃，药物提取物∶基质＝1∶0.5、1∶2、1∶4
表3 300mg的清开灵滴丸制备实验结果冷凝剂300号二甲基硅油，滴头温度为80℃，冷凝剂上部温度为28℃，底部温度为0℃，药物提取物∶基质＝1∶0.5、1∶2、1∶4
表4 400mg的清开灵滴丸制备实验结果冷凝剂500号二甲基硅油，滴头温度为80℃，冷凝剂上部温度为30℃，底部温度为-5℃，药物提取物∶基质＝1∶0.5、1∶2、1∶4
权利要求
1.一种大规格清开灵滴丸，以胆酸、脱氧胆酸、黄芩苷、水牛角粉、栀子、珍珠母粉、金银花、板兰根为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其特征在于(1)将上述八种中药制备成含有所述中药有效成分的提取物，备用；(2)所述基质是聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、β-环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶中的一种或两种以上的混合物；(3)按照重量份计，所述提取物与所述基质的比例是1∶0.5～1∶5；(4)按照上述配方称取所述提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有所述提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；(5)调整大规格专用滴丸机的温度控制系统，使滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂温度冷却并形成自上而下逐渐衰减的温度梯度，上部温度为15℃～35℃，底部温度为-5℃～10℃；(6)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别稳定达到所述温度状态时，将含有所述药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于大规格滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成形，即得。
2.如权利要求1所述的大规格清开灵滴丸，其特征在于所述滴丸的丸重规格每粒大于或等于100mg。
3.如权利要求1所述的大规格清开灵滴丸，其特征在于含有所述8味中药有效成分的提取物由下述方法制备而得(1)按照重量份计，取胆酸13份，脱氧胆酸15份，黄芩苷20份，水牛角粉100份，栀子100份，珍珠母粉200份，金银花240份，板兰根800份；(2)板兰根饮片和栀子加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，加乙醇适量，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25，备用；(3)金银花加热水浸泡30分钟，过滤，药渣加水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至流浸膏状，放冷，加乙醇适量，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25，备用；(4)水牛角粉加到2mol/L氢氧化钡溶液中，加热水解，水解液滤过，备用；(5)珍珠母磨粉，加到2mol/L硫酸溶液中，加热水解，趁热滤过，放冷后除去析出结晶，滤液在温热条件下加到水牛角水解液中，加氢氧化钡调pH值至4，放置，除去沉淀，滤液浓缩至适量，放冷，用20％氢氧化钠溶液调pH值至7.5，冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，放冷，加乙醇适量，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，将药液浓缩至相对密度为1.20～1.25，备用；(6)胆酸、猪去氧胆酸加乙醇适量，调pH使溶解，静置，滤过，滤液回收乙醇，加水适量，静置，加入黄芩苷，调pH值使溶解，浓缩至适量；(7)加入上述药材提取液与水解液，调pH值至5.0～8.5，滤过，滤液在40℃～85℃的条件下浓缩至相对密度为1.15～1.55的稠膏，或继续使干燥，粉碎成干粉，即得。
4.如权利要求1所述的清开灵滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。
5.如权利要求1所述的清开灵滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。与硬脂酸聚烃氧40酯的混合物。
6.如权利要求1所述的清开灵滴丸，其特征在于所述含有8种中药有效成分的提取物与基质的混合比例为1∶2～1∶3。
7.如权利要求1所述的清开灵滴丸，其特征在于所述冷凝剂是大于100号的二甲基硅油。
全文摘要
本发明公开了一种丸重在100mg以上的大规格清开灵滴丸。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种方便患者服用的大规格清开灵滴丸及其制备方法；本发明所涉及的大规格清开灵滴丸，同时还具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小的优点。
文档编号A61P1/00GK1899430SQ20061009064
公开日2007年1月24日 申请日期2006年6月30日 优先权日2006年6月30日
发明者曲韵智 申请人:曲韵智