专利名称：丹参酮ⅱa磺酸钠注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药注射剂领域，具体涉及一种丹参酮IIA磺酸钠注射液及其制备方法。
背景技术：
超细化粉碎是近年来发展起来的一门新技术，本技术采用流化床气流粉碎磨中的特别冲击靶体汤姆逊效应，可强化对韧性物料超细粉碎效果，并采用后倾式叶片，使分级涡轮适应低比重中药材粉料的超细分级系统还采用防静电结构和防爆设计，这些措施有效的保证了药物超细化效果。固体药物的溶出度与制剂加上过程中的微粉化程度有密切关系。颗粒大小的量变，会带来粉体特性的质变进而产生出许多新的性能。应用粉体技术的原理和方法来改变药物在制剂中的存在状态以改善其溶出度是目前生物药学中的重要内容之一。
目前国内已有丹参酮IIA磺酸钠注射液的生产，其国家标准已公布，标准号为WS-10001-(HD-1014)-2002，规格为2ml:10mg，本品能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血。改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下能增强心肌收缩力。可用于冠心病、心绞痛、胸闷。丹参酮IIA磺酸钠注射液上市用的药品标准为地方药品标准上升的国家药品标准，虽然药品标准整体水平提高了。但在丹参酮IIA磺酸钠注射液的制剂稳定性的研究没有充分深入，丹参酮IIA磺酸钠水溶液稳定性差，易变浑浊。由于丹参酮IIA磺酸钠所治疗的病症涉及心脑血管危重疾病，其注射液的稳定性的重要性不言而喻。
有关丹参酮IIA磺酸钠注射液的专利公开得文献较多，如CN200310111509.5、CN200510064376.X、CN200310125178、CN200410002103.8、CN200310121026.3、CN200510040386.X、CN200510035691.X；其中与本发明的注射剂相关的有CN200410002103.8、CN200510040386.X和CN200510035691.X，但采用这3项专利文献的技术依然不能有效解决丹参酮IIA磺酸钠水溶液稳定性差，易变浑浊的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹参酮IIA磺酸钠注射液。
本发明的另一目的在于提供一种丹参酮IIA磺酸钠注射液的制备方法。
具体而言，本发明所述的丹参酮IIA磺酸钠注射液的原料由超细化粉碎的丹参酮IIA磺酸钠和注射剂可用的药用辅料组成。
所述超细化粉碎的丹参酮IIA磺酸钠的粒径为5-50微米，优选5-8微米。
所述的注射剂可用的药用辅料选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸盐酸盐、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇、甘油中一种或多种的组合。
所述的丹参酮IIA磺酸钠注射液可以制成针剂或输液剂。
本发明所述的丹参酮IIA磺酸钠注射液的制备方法为将丹参酮IIA磺酸钠超细化粉碎粒径为5-50微米后加入注射剂可用的药用辅料溶于注射用水，调节pH值，加入针用活性炭在搅拌吸附约，过滤脱炭；冷却后再加余下的注射用水至足量，过滤，灌封得到针剂或输液剂。
本发明中丹参酮IIA磺酸钠注射液的制备方法中所述的注射剂可用的药用辅料选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸盐酸盐、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇、甘油中一种或多种的组合。
通过实验证明，通过本发明所得的丹参酮IIA磺酸钠注射液在品质上与现有技术的产品相比，更加稳定、得率更高的突出优势。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1丹参酮IIA磺酸钠100g采用QWJ气流涡旋微粉机粉碎，得5-8微米的丹参酮IIA磺酸钠，制成小容量注射剂10000支(规格为2ml/支)。
在浓配罐中加适量注射用水，向浓配罐中加入处方量的超细化粉碎粒径为5-8微米的丹参酮IIA磺酸钠100g，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热到90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入5g丙氨酸，0.5g吐温-80，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为4.5±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于2ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例2
丹参酮IIA磺酸钠100g采用QWJ气流涡旋微粉机粉碎，得8-50微米的丹参酮IIA磺酸钠制成小容量注射剂10000支(规格为2ml/支)。
在浓配罐中加适量注射用水，向浓配罐中加入处方量的超细化粉碎粒径为5-8微米的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热到90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入5g氯化钠和3g亚硫酸钠充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为4.5±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于2ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例3丹参酮IIA磺酸钠42g采用QWJ气流涡旋微粉机粉碎，得5-8微米的丹参酮IIA磺酸钠。
配方5-8微米的丹参酮IIA磺酸钠40g、氯化钠900g、亚硫酸氢钠100g、0.1mol/L磷酸溶液适量(pH＝6)、注射用水100000ml。
制备方法(1)将输液瓶、胶塞、铝盖分别进行清洗、灭菌后备用；其中输液瓶的清、灭菌输液瓶先用洗瓶机清洗，接着用去离子水、注射用水清洗，再用洁净压缩空气吹干，最后通过温度达350℃的红外隧道烘箱灭菌5-8分钟，冷却。其中胶塞的清洗、灭菌丁基胶塞先用去离子水预洗、再用注射用水精洗，于125℃灭菌150分钟。其中铝盖的清洗、灭菌铝盖先经清洗剂清洗15分钟，接着用注射用水漂洗三次，每次30分钟，最后于120℃条件下经120分钟烘干。
(2)在10000级洁净区内，取处方量60％注射用水，加入5-8微米的丹参酮IIA磺酸钠原料40g，氯化钠900g、亚硫酸氢钠10g，溶解。
(3)按液体量加入0.2％针用活性炭，40℃条件下脱色30分钟，送入100级洁净区内，补足注射用水量，混匀，以0.1mol/L磷酸溶液调节pH值至6，经0.22-0.45微米微孔滤膜过滤后，分装、充氮、扣塞、扎盖、灭菌并检漏、灯检、包装成1000瓶。灭菌用115℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏采用亚甲蓝溶液，检验合格后贴合格品标签，用黑色纸包裹后装箱。
实施例4丹参酮IIA磺酸钠42g采用QWJ气流涡旋微粉机粉碎，得8-50微米的丹参酮IIA磺酸钠。
称取8-50微米的丹参酮IIA磺酸钠40g，25g依地酸钠钙，500g维生素C，12.5kg葡萄糖，加入注射用水200升，搅拌使溶解，加盐酸调节pH至5.21，测定含量后补加注射用水至25升，加0.05％活性炭，过滤，灌装至250ml输液瓶中，灭菌。成品外罩黑色塑料袋，密封保存。整个操作过程是在避光条件下进行。
实施例5丹参酮IIA磺酸钠40g采用QWJ气流涡旋微粉机粉碎，得8-50微米的丹参酮IIA磺酸钠。
8-50微米的丹参酮IIA磺酸钠0.4g，葡萄糖250g，抗氧剂亚硫酸氢钠5.0g，半胱氨酸盐酸盐1.0g，注射用水5000ml。在8-50微米的丹参酮IIA磺酸钠0.4g中加入注射用水4000ml，溶解；然后加入葡萄糖、亚硫酸氢钠和半胱氨酸盐酸盐，用0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值至4.5；用配制体积0.1％量的针用活性炭在80℃温度下保温搅拌吸附约30分钟，过滤脱炭；冷却后再加余下的注射用水至足量，测定含量合格后，用0.45微米微孔滤膜过滤；滤液灌装入500ml输液瓶中，放上涤纶薄膜，盖上胶塞并压盖，在105℃流通蒸汽下灭菌30分钟即得最终产品。由于本产品中加入了抗氧剂，以使产品稳定性好，同时须加入碱溶液调节pH值至4.5，符合国家药品标准规定的pH值3.5-5.5范围。
对比例1丹参酮IIA磺酸钠100g，制成小容量注射剂10000支(规格为2ml/支)。
在浓配罐中加适量注射用水，向浓配罐中加入处方量的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热到90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入5g丙氨酸，0.5g吐温-80，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为4.5±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于2ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
对比例2丹参酮IIA磺酸钠100g制成小容量注射剂10000支(规格为2ml/支)。
在浓配罐中加适量注射用水，向浓配罐中加入处方量的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热到90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入5g氯化钠和3g亚硫酸钠充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为4.5±0.2，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，灌封于2ml安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
对比例3(CN200510035691.X的实施例1)配方丹参酮IIA磺酸钠(以丹参酮IIA计)40g、氯化钠900g、亚硫酸氢钠100g、0.1mol/L磷酸溶液适量(pH＝6)、注射用水100000ml。
制备方法(1)将输液瓶、胶塞、铝盖分别进行清洗、灭菌后备用；其中输液瓶的清、灭菌输液瓶先用洗瓶机清洗，接着用去离子水、注射用水清洗，再用洁净压缩空气吹干，最后通过温度达350℃的红外隧道烘箱灭菌5-8分钟，冷却。其中胶塞的清洗、灭菌丁基胶塞先用去离子水预洗、再用注射用水精洗，于125℃灭菌150分钟。其中铝盖的清洗、灭菌铝盖先经清洗剂清洗15分钟，接着用注射用水漂洗三次，每次30分钟，最后于120℃条件下经120分钟烘干。
(2)在10000级洁净区内，取处方量60％注射用水，加入丹参酮IIA40g，氯化钠900g、亚硫酸氢钠10g，溶解。
(3)按液体量加入0.2％针用活性炭，40℃条件下脱色30分钟，送入100级洁净区内，补足注射用水量，混匀，以0.1mol/L磷酸溶液调节pH值至6，经0.22-0.45微米微孔滤膜过滤后，分装、充氮、扣塞、扎盖、灭菌并检漏、灯检、包装成1000瓶。灭菌用115℃流通蒸汽灭菌30分钟，检漏采用亚甲蓝溶液，检验合格后贴合格品标签，用黑色纸包裹后装箱。
对比例4(CN200510040386.X的实施例1)称取40g丹参酮IIA磺酸钠，25g依地酸钠钙，500g维生素C，12.5kg葡萄糖，加入注射用水200升，搅拌使溶解，加盐酸调节pH至5.21，测定含量后补加注射用水至25升，加0.05％活性炭，过滤，灌装至250ml输液瓶中，灭菌。成品外罩黑色塑料袋，密封保存。整个操作过程是在避光条件下进行。
对比例5(CN200410002103.8的实施例1)丹参酮IIA磺酸钠0.4g，葡萄糖250g，抗氧剂亚硫酸氢钠5.0g，半胱氨酸盐酸盐1.09，注射用水5000ml。在丹参酮IIA磺酸钠0.4g中加入注射用水4000ml，溶解；然后加入葡萄糖、亚硫酸氢钠和半胱氨酸盐酸盐，用0.1mol/L的氢氧化钠调节pH值至4.5；用配制体积0.1％量的针用活性炭在80℃温度下保温搅拌吸附约30分钟，过滤脱炭；冷却后再加余下的注射用水至足量，测定含量合格后，用0.45微米微孔滤膜过滤；滤液灌装入500ml输液瓶中，放上涤纶薄膜，盖上胶塞并压盖，在105℃流通蒸汽下灭菌30分钟即得最终产品。由于本产品中加入了抗氧剂，以使产品稳定性好，同时须加入碱溶液调节pH值至4.5，符合国家药品标准规定的pH值3.5-5.5范围。
实验例1实施例1-5与对比例1-5各400支(瓶)于0月和3月分2次进行澄明度检测，每次200支(瓶)。澄明度检测按照卫生部标准《澄明度检查细则和判断标准》的规定检查。采用伞棚式装置，日光灯，无色溶液注射剂采用照度为1000～2000Lx的装置，有色溶液注射剂采用照度为2000～3000Lx的装置，检品至人眼的距离为20～25cm。取检品数支，擦净安瓿外壁，集中置于伞棚边缘处，手持安瓿或输液颈部使药液轻轻翻转，用目检视药液中有无肉眼可见的玻屑、白点、纤维等异物。
表1实施例1-5与对比例1-5的澄明度比较
从表2中结果可见，与对比例的样品相比，本发明的丹参酮IIA磺酸钠注射液的澄明度有明显的提高，这是现有技术不能教导的。
实验例21.试验方法取各实施例1-5和对比例1-5的样品置于40℃C的恒温箱中放置6个月，分别于0月、3月、6月取样测定样品中含丹参酮IIA磺酸钠的含量。
2.测定样品处理每种样品各取10瓶，分别加适量水溶解，并完全转移到适当大小的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成含丹参酮IIA磺酸钠的浓度约为0.5-5μg/ml，即可作为测定丹参酮IIA磺酸钠的供试品溶液。同法，用水配制含丹参酮IIA磺酸钠的浓度约为0.5-5μg/ml的对照品溶液。
3.测定方法样品中的各成分照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
4.结果处理方法用以上方法测定各实施例和对比例的样品中的丹参酮IIA磺酸钠量，计算每瓶中各成分的平均绝对含量(毫克/瓶)。以0月的绝对含量为基准100％的相对百分含量，用3月或6月的绝对含量除以0月的绝对含量，即为3月或6月的相对百分含量(％)。
5.试验结果各实施例和对比例的样品置于400C的恒温箱中放置6个月，丹参酮IIA磺酸钠在3月、6月时的相对百分含量结果见表2。
表2实施例和对比例的样品在40℃*3月、40℃*6月的相对百分含量(％)
从表2中结果可见，与对比例的样品相比，发明的丹参酮IIA磺酸钠注射液的稳定性有明显的提高，这是现有技术不能教导的。
权利要求
1.一种丹参酮IIA磺酸钠注射液，其特征在于所述注射液的原料由超细化粉碎的丹参酮IIA磺酸钠和注射剂可用的药用辅料组成。
2.根据权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠注射液，其特征在于所述超细化粉碎的丹参酮IIA磺酸钠的粒径为5-50微米。
3.根据权利要求2所述的丹参酮IIA磺酸钠注射液，其特征在于所述超细化粉碎的丹参酮IIA磺酸钠的粒径为5-8微米。
4.根据权利要求1-3任一所述的丹参酮IIA磺酸钠注射液，其特征在于所述的注射剂可用的药用辅料选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸盐酸盐、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、甘露醇、甘油中一种或多种的组合。
5.权利要求1-4任一所述的丹参酮IIA磺酸钠注射液的制备方法，其特征在于所述的制备方法为将丹参酮IIA磺酸钠超细化粉碎粒径为5-50微米后加入注射剂可用的药用辅料溶于注射用水，调节pH值，加入针用活性炭在搅拌吸附约，过滤脱炭；冷却后再加余下的注射用水至足量，过滤，灌封得到针剂或输液剂。
全文摘要
本发明涉及一种丹参酮IIA磺酸钠注射液及其制备方法，本发明中的原料由超细化粉碎的丹参酮IIA磺酸钠和注射剂可用的药用辅料组成。本发明的注射液具有得率高、稳定性好的特点。
文档编号A61K47/16GK1875925SQ20061009062
公开日2006年12月13日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者张玉梅 申请人:阿尔贝拉医药(中国)有限公司