注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法

专利名称：：注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，确切的说它是一种注射用尼莫地平冻千乳剂及其制备方法，该乳剂可用于各种原因引起的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。
背景技术：
：尼莫地平(nimodipine，NIM)，化学名为l-甲基乙基-2-曱氧乙基-1,4-二氬-2，6_二曱基_4_(3-硝_^^基)-3,5-p比咬二羧酸酯，衬式C21H26N20,，衬量418.5。尼莫地平是一种临床上广泛应用的l,4-二氢p比咬类钙离子拮抗剂，是目前心脑血管常用药。正常情况下，平滑肌的收缩^l负于Ca"ii7v细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca2+iiA细胞内、抑制平滑肌收缩，iiJ'j解除血管痉挛之目的。此外尚具有保护和^i^记忆、m智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤(张石革，孙定人新药临床药理与应用手册[M],化学工业出版社250-252)。但本品的理化性质决定了它在制剂过程中的难度。本品性质如下淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶(2.3|ag/ml，25°C)，因jH^制剂制备、体内吸收等方面均存在着很大的难点。目前临床上尼莫地平多以口服片剂、胶嚢剂给药，生物利用度极低，且有较强的肝首过作用，健康受试者*网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5%~13%和3%-28%。该药的生物半衰期"tM交短，约l.5-2.0h，患者须频繁给药，这种情况下，不仅使用不方便，而且血药浓度较低，容易出现"峰谷，，现象，因此大大降低了该药的有效性。而注射刻'J多用乙醇等有才處剂增溶，^Jf]时需用特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注，很不方便，由于尼莫地平必须以l-2mg/h的i4^慢速滴注，滴注10mg药物就需要至少5小时，而众多试^^L4明尼莫地平输液在与葡萄糖或生理盐水混合滴注过程中易出现浙晶现象，而且长期使用含较高浓度乙醇的制剂会对病人血管产生刺激作用，大大降低了病人的顺应性(张桂芳，朱家壁，庄妍，等.尼莫地平纳米脂质体制备工艺狄方优^^f究I[J]，中国药科大学学报，2003，34(1):25~28)。另外有人用环糊精将其制成包^4勿，^J不糊精用量大(至少大于30%)，也已经超过了安全范围。尼莫地平另外一^陷是遇光不稳定，因此，无论是在制剂制备过程中、贮存过程中，还是在临床应用过程中者睹求避光。脂肪乳是一种具有膜亲和性和通透性制剂，同时它还是一种给药载体。通常情况下是将药物溶解于某种油'性溶剂中作为油相，水相和油相再在适当辅料的作用下，通过特殊的工艺条件形成能够静脉注射的脂肪乳剂，当药物包入脂肪乳的乳滴中时，不仅降低了药物的毒副作用，提高了药物的生物利用度，还具有了一定程度的长效緩释和靶向作用。脂肪乳本身是一种能量补充药，是静脉营养的组成部分之一，为积^l是供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和'^1正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳在临床上应用广泛，其安全性高，并已被多年临床应用所证实。现将尼莫地平通过一定的手段制备成冻干乳剂，解决了其水不溶性和光不稳定性两大难题。现省技术中未见有关于尼莫地平冻干乳剂及其制备方法的相关文献报道。
发明内容本发明的目的之一是提供一种注射用尼莫地平冻干乳剂，它既能避免使用较高浓度的乙醇增;容，降低了其对病^ir管产生的刺激作用，又能i^免与生理盐水混注过程中产生的析晶和沉淀现象，因此大大提高了患者的顺应性。本发明的第二目的是提供一种制备注射用尼莫地平冻干乳剂的方法，其制备工艺简便、可靠，便于工业化，同时使药物^f:更加可控，提高了药物及辅料的稳定性。为广大患者提供了更安全、稳定、有效的冻干乳剂。本发明所述注射用尼莫地平冻干乳剂，其组成包含活性成分尼莫地平，还包括油性溶剂、乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中以质量体积百分比计算，它们分别为尼莫地平0.001~0.2%油性溶剂0.5~30%乳化剂0.1~5%冻干保护剂5%-40%等渗调节剂0.1~10%pH调节剂适量。在上述组分的勤出上，还可以包括金属全給剂0.1~1%稳定剂0.01~1%。上述油性溶剂选自植物油、动物油、中性类脂物(甘油一、二、三脂)、合成油脂、甾,汙生物等。植物油可以是大豆油、茶油、^bf览油、tt油、#^览油、红花油、棉籽油、玉米油等。动物油可以是鱼油、海狗油、海狸油等。实际应用时，可以是^H可种类油中的一种或一种以上按任意比例的混合物，其中优选大豆油、橄榄油或中链甘油三酸酯中的一种或一种以上拾任意比例的混合物，冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的油性溶剂賴一般在O.5%-30%范围内，其中优选2%-20%上述乳化剂可以是大豆磷脂、蛋黄磷脂、氬化大豆磷脂、氬化蛋黄磷脂、聚乙二醇-磷脂咖旦碱(PEG-PC)、聚乙二醇-磷月旨酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-J^划旨S^奔脂糊a喊(PEG-DSPC)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟JJ^旨酸酯，Polyethyleneglycol660hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或一种以上4斜壬意比例的混合物，其中优选大豆卵磷脂、蛋黄卵-舞脂、氬化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、吐温和泊洛沙姆中的一种或一种以上:^f壬意比例的混合物，乳化剂在体系中的用量为O.1-5%(W/V°/。),其中优选O.5%_2.5%。上述冻干保护剂可以是葡萄糖、l'L糖、半#(4唐、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯p比咯烷酮(PVP)等中的一种或一种以上拾任意比例的混合物，优选葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或一种以上4务任意比例的混合物，冻干保护剂在体系中的用量为5%-40%(W/V%)，更优选为5%-30%(W/V%)。等渗调节剂可以是甘油、葡萄糖、氯化钠等中的一种或一种以上4妇壬意比例的混合物，用量为O.1-10%(W/V%)。稳定剂可以^J旦固醇、无水亚硫酸(氢)钠、油酸、油酸钠、胆酸或脱刻旦酸及其钠盐、Vc、氮气、二丁基羟基曱苯、cc-生育酚、cc-生育酚醋酸酯、氮醌等中的一种或一种以上"t斜壬意比例的混合物，优选油酸、油酸钠、胆酸或脱im旦酸及其钠盐中的一种或一种以上4务f壬意比例的混合物，用量为O.01~1%(W/V%)。pH调节剂可以是氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸中的一种或一种以上按任意比例的混合物，pH范围是6-10，其中优选7~9。金属络合剂可以是乙二胺四乙酸类、^U也S臾钠4丐、去4失壽文等中的一种或一种以上才妇壬意比例的混合物,用量为O.1-1%(W麵。本发明还提供了尼莫地平冻干乳剂的制备工艺，工艺步骤如下1、将主药尼莫地平溶解于油性溶剂中作为油相；2、将等渗调节剂溶于水中作为水相；3、乳化剂既可分散于M目也可分散于油相，还可将乳化剂分成两部分同时溶于水相和油相；4、将油相在搅拌的条件下力口入水相中或水相在搅拌的条件下加入油相中，在20-90。C的恒温水浴条件下初乳化，并调节pH在6-10之间；5、初乳通过均质机均质，得到均匀的乳状液I;6、将冻千保护剂溶解得到溶液II;7、将溶液I与溶液II混合并定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，所得冻干乳剂复il^^的平均粒径在5Onm-5OOnm之间；8、根据需要可以在步骤l中加入油溶性稳定剂，或在步骤2中加入水溶性稳定剂或/和金属络合剂。将制得的冻干乳剂按需要量加注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液，7K^^展荡后复原成乳剂，供肌内注射或静月科t注。总结絲本发明具有以下几个优点1、使用油性溶剂作为溶解尼莫地平的溶剂，一是避免了使用有机容剂(如乙醇)对血管的刺激和伤害，使絲副作用得到一定程度的降低，二是避免^^]大量环糊精，这就使於性得到了保障，三是同时解决了其水不溶性和光不稳定性这两大难题；2、通,旨肪乳作为载体，克服了口月l制剂生物利用度j氐的缺点；3、可以与任意比例的注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出现^斤晶现象；4、大大提高了药物的稳定性。将尼莫地平^:于乳滴中，不但有利于增加尼莫地平的能力、延长其在体内的滞留时间，同时还提高了用药的安全性还可以将药物靶向到脑部血管从而提高其疗效，降低其毒副反应。为了解决传统乳剂的稳定性问题，在尼莫地平乳剂中加入适量的冻干保护剂制成冻干乳剂，更有助于提高尼莫地平及其辅料的稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长其贮存有效期，为广大患者提供更安全、稳定、有效的尼莫地平制剂。M实施方案实施例l:1、将10mg主药尼莫地平溶解于5gl^览油中作为油相；2、将l.Og大豆磷脂分散于水中，并加入5g甘油和lgVc作为7M目；3、将油相在搅拌的条件下加入JOf目，在卩(TC高速搅^H吏其初乳化，并用0.lmol/L的NaOH溶液调节pH至8.0，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I,将400g蔗糖溶角科寻到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000m1,经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例2:1、将500mg主药尼莫地平溶解于100g大豆油中作为油相；2、将20g蛋黄磷脂分散于水中，并加入^甘油作为水相；3、将油相在搅拌的^f牛下加入水相，在々(TC高速搅4朽吏其初乳化，并用0.lraol/L的柠檬酸钠緩沖液调节pH至7.5，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均质才几均质，得到均匀的乳状液I,将100g葡萄糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合，将溶^容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得千燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例3:1、将2.0g主药尼莫地平和25g蛋黄磷脂溶解于300g注射用大豆油中作为油相；2、将25g大豆磷月旨分散于水中，再加入2.Og氯化钠和lg油酸钠作为水相；3、将水相在搅拌的条件下加入油相，在90。C高速搅4ff吏其初乳化，并用0.5mol/L的柠檬酸緩沖液调节pH至8.0，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将200g麦芽糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液n';^，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例4:1、将S0mg主药尼莫地平和12g大豆磷脂溶解于50g鱼油中作为油相；2、将2g甘油、0.l和10g依地酸钠钙溶于水中作为水相；3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在70。C高速搅4ff吏其初乳化，并用0.5mol/L的NaOH溶液调节pH至10.0，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将400g甘露醇溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液n混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例5:1、将2000mg主药尼莫地平与18g氬化^磷脂溶于25gU油与25g中链甘油三酸酯的〉'F洽物中作为油相；2、将5g大豆磷脂和O.5g吐温^l于水中，并加入3g甘油和0.1g油酸钠作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在50。C高速4觉4抖吏其初乳化，并用0.lmol/L的NaOH溶液调节pH至8.5，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I,将150g乳糖溶解得到溶液II;5、将-容液I与;容液n';t給，将溶^^容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件的完成。实施例6:1、将100mg主药尼莫地平和12g氬化大豆磷脂以及油酸溶解于100g大豆油、100g^U览油和100g中链甘油三酸酯三者的混合物中；2、将2.5g甘油和lgEDTA-2Na溶于水中作为水相；3、将7M目在搅拌的条件下加入油相中，在70。C高速搅4ff吏其初乳化，并用0.lmol/LHCl调节pH至6.0,得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质机均质，得到均勾的乳状液I,将200g麦芽糖溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液n混合，将溶:fet容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得千燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的^f牛下完成。实施例7:1、将200mg主药尼莫地平、10g蛋黄磷脂和lg胆固醇溶解于200g中链甘油三酸酯中；2、将10g大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油和2gVc;3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在8(TC条件下高速搅4^H吏其初乳化，并O.lmol/L柠檬酸钠緩沖液调节pH至7.5,得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将50g乳糖溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂实施例8:1、将1000mg主药尼莫地平和0.3g油酸溶解于30g大豆油和30g中链甘油三酸酯的混^4勿中；2、将12g大豆磷脂^:于水中，并加入3g甘油；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在5(TC高速搅^H吏其初乳化，并0.1mol/LHCl调节pH至6.5,得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I,将100g乳糖溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液II〉V曰洽，将溶'^X容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。实施例9:1、将8OOmg主药尼莫地平与5Og氬化U磷脂溶于l5Og大豆油和l5Og中链甘油三酸酯的混合物中。2、将2.5g甘油和l.5g氯化钠溶于水中作为7M目；3、将油相在搅拌的^^牛下加入水相中，在75。C高速搅才科吏其初乳化，并用0.5mol/LNaOH调节pH至9.0，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I,将300g半乳糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液II混合并定容，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂实施例10:1、将200mg主药尼莫地平和50g大豆磷脂溶解于50g梯^览油和100g中链甘油三酸酯三者的〉V曰洽物中；2、将3g氯化钠、1.Og油酸钠和2g依地S臾钠钙溶于水中作为水相；3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在70。C高速搅4ff吏其初乳化，并调节0.lmol/L柠檬S臾钠緩冲液调节pH至7.5，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均质才儿均质，得到均匀的乳状液I，将100g右旋糖普溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液n混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻千燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件的完成。实施例ll:1、将S00mg主药尼莫地平溶解于20g大豆油与20g中链甘油三酸酯的混合油中；2、将10g大豆磷脂和2g泊洛沙姆^:于水中，并加入2.5g甘油和0.5g油g臾钠；3、将2在搅拌的^f牛下力口入l中，在60。C高速搅4科吏其初乳化，并调节pH至lO,得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均质才几均质，得到均匀的乳状液I,将120g葡萄糖和80g海藻糖溶解得到溶液n;5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件的完成。实施例12:1、将250mg主药尼莫地平和12g大豆磷脂溶解于25g中链甘油三酸酯中；2、将12g蛋黄磷脂、2.5g甘油溶于水中作为7j^目；3、将油相在搅拌的^f牛下加入水相中，在55。C高速搅4ff吏其初乳化，并调节pH至8.8，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均质才几均质，得到均匀的乳状液I，将100g麦芽糖溶解得到溶液II;5、将;容液i与;容液ir;^^,将溶';^容至iooomi，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的^f牛的完成。实施例13:1、将800mg主药尼莫地平和15g蛋黄磷脂、lg胆固醇以及O.3g油酸溶解于50g大豆油与5Og中链甘油三酸酯的混合物中；2、将5g氯化钠溶于水中作为水相；3、将2在搅拌的^f牛下加入l中，在70。C高速搅4ff吏其初乳化，并调节pH至9.0，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I,将400g麦芽糖溶解得到溶液II;5、将溶液I与溶液n混合，将溶;fet容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件的完成。尼莫地平含量和有关物质测定方法M测定照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)色if^f牛与系统适用性礼验用十八^J^封克键合石勤交为填充剂；曱醇-乙腈-水(35:38:")为流动相，检测波长为23711111。理i^反数按尼莫地平峰面积计算一般不低于8000，尼莫地平峰与相邻杂质峰的分离^z符合要求。测定法精密称>^品适量，加入异丙醇溶解、破乳，使溶液含主药^jug/ml，取该溶液10ml置20ml容量瓶中，力口入流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10m1注入色谱仪记录色谱图；另取尼莫地平对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定容稀辦'J成每lml中约含20pg的溶液，同'法测定，按外标法以峰面积计算，即得。有关物质取^J:测定项下的供试品溶液，精密量^it量，用流动相稀释制成2jag/ml的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下的色il条f牛，取JH"照品溶液lOwl注入色谱仪，调节抬，j灵敏复，^^成分色谱峰的峰高约为满量程的50%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各l0ja1，分别注入液相色i普仪，记录色谱图至主成分色语峰床留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除与主成分峰的保留时间小于O.45的色谱峰不计外，单个杂质的峰面积不得大于对照溶:^i峰面积，各杂质峰面积的和不得大于对照溶:^i峰面积的2倍。小结A、以上l3个实施例制备出的样品测定粒径分布情况表l尼莫地平冻干乳剂冻干前后粒径变化情况<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>以上^^l^吉果采用MalvernZetasizernano—ZS型斗立度观'J^/f义观'讨寻。从以上试验结果可以发现，以上l3个处方和制备工艺得到的粒径均符合要求且样品冻干前后平均粒径大小和粒径分布范围均没有明显改变，另外冻千品外观性状、复溶情况均较理想。B、尼莫地平冻干乳剂和"fit注射液与稀释液';^^后的溶液物理性质的变化情况以上样品与注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳分别按l:l和1:5混合，水合振荡后复原成乳剂，放置6小时均无析晶、分层或破乳现象。而普通的尼莫地平注射液与注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液分别按l:1和l:5"給均出现不同程度的析晶现象。c、尼莫地平冻干乳剂(实施例i2)与普通注射-;^定性考察结果表2尼莫地平注射液30001x强光照射H睑结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3尼莫地平冻干乳剂30001x强光照射式睑结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从尼莫地平冻干乳剂(实施例12)与普通注射^y急定性考察结果可以看出，冻干乳剂较普通注射液具有更好的i^急定性。D、冻干乳剂(实施例12)与普通注射液长期稳定性的理化性质比较表4尼莫地平普通注射液长期稳定(温度:25°C,湿度:60%)性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表5尼莫地平冻干乳剂长期稳定性(温度25°C,湿度:60"A验结果<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*pdl:polydispersionindex多^L指数(A^！于tf量粒度分布范围的指标)从尼莫地平冻干乳剂(实施例12)与普通注射液长期稳定性的理化性质比较结果可以看出，将尼莫地平制成冻干乳剂较普通注射液大大增加了样品的物理与化学稳定性。权利要求1、一种注射用尼莫地平冻干乳剂，该冻干乳剂的成分包含活性成分尼莫地平、油性溶剂、乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中以质量体积百分比计算，它们分别为尼莫地平0.001～0.2％，油性溶剂0.5～30％，乳化剂0.1～5％，冻干保护剂5～40％，等渗调节剂0.1～10％，另外还有适量的pH调节剂。2、根据权利要求1所述的注射用尼莫地平冻干乳剂，其特征在于在上述组分的1^出上，还包括金属络合剂0.1~1%,稳定剂0.01~1%。3、根据权利要求1所述的注射用尼莫地平冻干乳剂，其特征在于所述油性溶剂包括植物油、动物油、中性类脂物、合成油脂、甾醇书于生物中的一种或一种以上按任意比例的混合物；其中，植物油包括大豆油、茶油、橄榄油、蕙麻油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油；动物油包括鱼油、海狗油、海狸油。4、根据权利要求1或3所述的注射用尼莫地平冻干乳剂，其特征在于以冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比，所述油性溶剂用量为2%-20%。5、根据权利要求1所述的注射用尼莫地平冻干乳剂，其特征在于所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氮化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟l^tl旨酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、吐温、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇中的一种或一种以上按任意比例的混合物。6、根据权利要求1或5所述的注射用尼莫地平冻千乳剂，其特征在于按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比，乳化剂用量为0.5%_2.5%。7、根据权利要求1所述的注射用尼莫地平冻干乳剂，其特征在于所述冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意比例的混合物。8、根据权利要求1-7的任一项所述的注射用尼莫地平冻干乳剂，其特;(球于复溶后的平均粒径在50nm-500nm范围内。9、一种制备如权利要求1所述注射用尼莫地平冻千乳剂的方法，方法包括以下步骤1)、将尼莫地平均匀^:于油性溶剂中作为油相；2)、将等渗调节剂溶于水中作为水相；3)、将乳化剂分散于水相或分狀于油相，或将乳化剂分成两部分同时分散于水相和油相；4)、将油相在搅拌的条件下加入水相中，或水相在搅拌的条件下加入油相中，在20-90℃的恒温水浴条件下初乳化，并加入pH调节剂调节pH在610之间，得到初乳；5)、将初乳通过均质机均质，得到均匀的乳状液I;将冻干保护剂溶解得到溶液II;6)、将溶液I与溶液II混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼莫地平冻干乳剂。10、根据权利要求9所述的注射用尼莫地平冻干乳剂的制备方法，其特征在于在步骤l中加入油溶性稳定剂，或在步骤2中加入水溶性稳定剂或/和金属络合剂。全文摘要本发明涉及一种注射用尼莫地平冻干乳剂，该冻干乳剂按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比含有尼莫地平0.001％～0.2％、油性溶剂0.5％～30％、乳化剂0.1％～5％、冻干保护剂5％-40％、等渗调节剂0.1-10％。本发明还涉及所述尼莫地平冻干乳剂的制备方法。本发明的优点是避免使用乙醇，降低刺激性；产品可以与任意比例的注射用水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出现沉淀或析晶现象；另外冻干乳剂较脂肪乳剂更有助于提高尼莫地平及其辅料的稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长有效期。文档编号A61K31/4422GK101199522SQ20061009529公开日2008年6月18日申请日期2006年12月15日优先权日2006年12月15日发明者莉柴,熊迎新申请人:重庆药友制药有限责任公司;重庆科美药友纳米生物技术开发有限公司