专利名称：2－碘代苯基－6－三氟甲基咪唑并[1,2－a]吡啶－3－乙酰胺类化合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物技术领域的化合物及其制备方法，具体是一种2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物及制备方法。
背景技术：
在中枢神经系统中，GABAA-BZR受体有三种亚型(即BZ1、BZ2和BZ3)。在基底神经节的两个输出结构苍白球腹侧及黑质网状结构部分，BZ1受体的密度最高；尾状核和豆状核BZ2受体优势。额顶区皮层和丘脑BZ1和BZ2都存在。在室管膜，脉络膜，嗅球，胶质细胞BZ3受体有低浓度分布。通常使用的苯二氮卓类药物(如安定)对GABAA-BZR受体亚型(即BZ1、BZ2和BZ3)选择性较差。二十多年来一直用于脑部生化、生理及药效研究的放射性配体(11C)flumazenil和(123I)iomazenil却不能区分GABAA-BZ1和BZ2受体亚型。许多咪唑并[1，2-]吡啶-3-乙酰胺类药物(包括唑吡坦和阿吡坦)药理学机制是专一性作用于BZ1受体，且体外(14C)Zolpidem及(3H)Zolpidem均显示BZ1受体高选择性和亲和性。令人意外的是(11C)Zolpidem被制备并于rodents和primates体内评价时，显示出低的血脑屏障通透性而不能用于BZ1亚型检测。因此急待寻求对GABAA-BZR受体亚型(即BZ1、BZ2和BZ3)高选择性和亲和性配体。
经对现有技术的文献检索发现，A.Katsifis等在《Life Sciences》2006，79(3)287-294上发表的文章“Pharmacological evaluation of an[123I]labeled imidazopyridine-3-acetamide for the study of benzodiazepinereceptors”(生命科学，2006，79(3)287-294，[123I]标记的咪唑并吡啶-3-乙酰胺用作苯二氮卓受体药理评价的研究)，该文提出用碘取代甲基，制得(123I)Zolpidem(分子结构式如下)，并用于体内BZ1亚型检测。结果仍然显示低的脑摄取。不能在体内示踪GABAA-BZR受体亚型(即BZ1、BZ2和BZ3)在脑内的分布。
检索中还发现，F.Mattner等在《Eur J Nucl Med Mol I》2005，32(5)557-563上发表的文章“Evaluation of a radiolabelled peripheralbenzodiazepine receptor ligand in the central nervous systeminflammation of experimental autoimmune encephalomyelitisa possibleprobe for imaging multiple sclerosis”(欧洲核医学分子影像杂志，2005，32(5)557-563，放射性标记外周苯二氮卓受体配体在中枢神经系统炎症所致脑脊髓炎自体免疫实验评价一种多型性硬化显像的潜在探针)。该文采用的放射性配体为用氯取代了(123I)Zolpidem的另一甲基，制备了123I-CLINDE(分子结构式如下) 通过体外放射自显影和免疫组化比较表明123I-CLINDE可作为潜在的SPECT示踪剂用于体内中枢神经系统中炎症和多行性硬化的显像研究，而且在炎症状态下，123I-CLINDE有一定的脑渗透能力，当然脑对123I-CLINDE的摄取量仍不足以示踪GABAA-BZR受体亚型(即BZ1、BZ2和BZ3)在脑内的分布。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中上述碘标记咪唑并吡啶类配体的不足，提供一种2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物及制备方法，在123I-CLINDE分子中用三氟甲基取代氯，进一步改善123I-CLINDE疏水性和稳定性等，提高其透血脑屏障的能力和脑摄取量，而且三氟甲基的引入使产物制备简便易行。本发明可高产率合成系列新型2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物，该化合物可用作GABAA-BZR受体亚型(即GABAA-BZ3)显像剂。此外，由于GABAA-BZ3受体在神经系统退行性疾病如帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿舞蹈病(HD)及多发性硬化(MS)等神经性紊乱时其表达和密度增加，而且在不同肿瘤(包括实体瘤，如结肠、乳腺、卵巢、食道和脑的肿瘤)也表现出过量表达和密度增加。因此，本发明提供的高亲和性和选择性GABAA-BZ3受体配体，可用于对GABAA-BZ3受体介导的相关疾病(如肿瘤和神经退行性疾病)的诊断(显像)和治疗(包括放疗)。
本发明是通过以下技术方案实现的本发明提供了一类2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物。本发明所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物，其分子结构式如下 其中I*分别为123I、124I、125I、127I、130I、131I或132I.
R1和R2独立地或同时为1)H；2)C1-C6烷基，一或二羟基化C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，C3-C4环烷基，环烷基取代C1-C6烷基，氮杂环取代C1-C6烷基；3)芳基，其中芳基代表苯基，吡啶基，被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰酰基或CN的取代基任意取代；
4)芳基取代的C1-C6烷基，基中芳基代表苯基，吡啶基，被一个或多个选自卤素，C1-C6烷，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰酰基或CN的取代基任意取代；本发明还提供了一种2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，经对溴苯基-3-溴-4-酮酰胺与5-三氟甲基-2-氨基吡啶缩合、三烷基锡化、碘脱锡化而得。具体步骤如下第一步以对溴苯基-3-溴-4-酮酰胺为原料，与5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶剂中反应，加或不加添加剂，制得2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第二步2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与烷基锡，在金属钯催化剂催化下制得2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第三步2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与碘化物反应制得2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第四步2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物在有氧化剂存在下得到[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
第一步反应中，所述惰性溶剂为N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、正丁醇、环己酮、环丁砜、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基异丁基酮或其混溶剂。所述添加剂为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、硫酸镁、醋酸钠、三乙胺或四丁基溴化铵。第一步反应温度为90-180度，反应时间2-24小时。
第二步反应中，所述烷基锡是氯代三甲基锡、氯代三丁基锡、双三甲基锡或双三丁基锡。所述金属钯催化剂是四(三苯基磷)钯、二氯二(三苯基膦)钯/三苯基磷或三对苄基丙酮二钯/三叔丁基磷。
第三步反应中，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘单质、碘酸钠或碘酸钾及其混合物。
第四步反应中，所述放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物为碘化钠、碘化钾、碘单质、碘酸钠或碘酸钾及其混合物。所述氧化剂为过氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、过氧叔丁酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢或次氯酸钠。
本发明所述的2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物制备工艺简单，产物分离纯化方便，放化得率好，产物纯度高。易于透过血脑屏障。本发明制备的2-碘苯基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物可作为GABAA-BZ3受体显像剂的应用，并可用于对GABAA-BZ3受体介导的相关疾病(如肿瘤和神经退行性疾病)的诊断(显像)和治疗(包括放疗)。
图1为本发明制备方法合成路线图具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。如图1所示，本实施例方法步骤如下1.以对溴苯基-3-溴-4-酮酰胺为原料，与5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶剂中反应制得产物a2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
2.2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与烷基锡，在金属钯催化剂催化下制得产物b2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
3.2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与碘化物的亲电取代的碘脱锡化反应得产物c2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
4.2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物的亲电取代的碘脱锡化反应得放射性核素碘标记物d[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
实施例一实施例1a.N，N-二乙基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
将4克N，N-二乙基-3-溴-3-(4-溴苯甲酰基)丙酰胺和1.6克5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶于200毫升甲基异丁基酮，氮气保护下于80-90度反应2小时，冷却至25度，加入0.8克碳酸氢钠，回流4小时。减压去溶剂。剩余物以氯仿200毫升，水洗涤，有机相干燥。去溶剂。剩余物以乙醇和水结晶，得产物2.8克白色针状晶体。熔点199-200度。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；1.17(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.30(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.45(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；4.34(2H，s，-CH2CO)；7.53(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.78(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.82(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z456，454，455，457。
实施例1b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺将N，N-二乙基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺0.45克溶于15毫升二氧六环，加入六正丁基二锡1.16克和二氯二(三苯基膦)钯50毫克和三苯基磷100毫克后，氮气保护下回流10小时，冷却后减压去溶剂，剩余物经硅胶柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(6∶4，V/V)洗脱，得6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺产物。熔点60-64度。
1H NMR(CDCl3))δ0.75-1.02(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04(3H，t，J＝7.1Hz，-NCH2CH3)；1.17(3H，t，J＝7.1Hz，-NCH2CH3)；1.24(18H，s，-CH2)；3.24(2H，q，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2；3.30(2H，q，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2)；4.10(2H，s，-CH2)；7.24(1H，dd，J1＝1.7Hz，J2＝7.6Hz，arom)；7.50-7.60(5H，m，arom)；8.30(1H，d，J＝1.7Hz，arom).MS(ESI)m/z664，666，662，665。
实施例1c.N，N-二乙基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺
6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺(0.32克)溶于醋酸1毫升，加入碘化钠(0.20克)及过氧叔丁酸(1.5克).25度反应5分钟.向反应体系加入0.1M焦硫酸钠1毫升，加入1M碳酸氢钠1毫升。以5毫升氯仿甲烷萃取三次。合并有机相以无水硫酸钠干燥后，旋蒸去溶剂，得类白色粉末。熔点198-199度。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；1.17(3H，t，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.32(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；3.40(2H，q，J＝6.9Hz，-CH2CH3)；4.35(2H，s，-CH2CO)；7.57(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.78(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.83(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z503，501，502。
实施例1d.[123/124/125/130/131/132I]-N，N-二乙基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺溶于醋酸(10微升，1毫克/毫升)，加入Na[123/124/125/130/131/132I]及过氧叔丁酸.25度反应5分钟.向反应体系加入0.1M焦硫酸钠20微升，加入1M碳酸氢钠1毫升。反应混合物经HPLC半制备柱分离纯化，流动相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脱得产物。
实施例二实施例2a.N，N-二甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
将3.51克N，N-二甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲酰基)丙酰胺和1.62克5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶于200毫升环己酮，0.6克醋酸钠，氮气保护下120度反应15小时。减压去溶剂。剩余物以氯仿200毫升，水洗涤，有机相干燥。去溶剂。剩余物以乙醇和水重结晶，得产物2.6克白色晶体。熔点216-218度。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(3H，s，-NCH3)；3.03(3H，s，-NCH3)；4.10(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.70(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.53(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z426，428，429，427，430。
实施例2b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺将N，N-二甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。0.43克溶于15毫升乙二醇二甲醚，加入六正丁基二锡1.16克及三对苄基丙酮二钯100毫克和三叔丁基磷200毫克后，氮气保护下回流14小时，冷却后减压去溶剂，剩余物经硅胶柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(8∶2，V/V)洗脱，得6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺产物，为类白色固体0.32克。
熔点103-105度。
1H NMR(CDCl3))δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；3.04(3H，s，-NCH3)；3.30(3H，s，-NCH3)；4.12(2H，s，-CH2)；7.36(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.45(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.62(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.66(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，d，J＝1.7Hz，arom).MS(ESI)m/z636，638，633，635，939。
实施例2c.N，N-二甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
取1M 6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺500微升，0.2M盐酸500微升，0.1M氯胺T500微升，碘化钠5毫克。25度反应5分钟，加入0.1M焦硫酸钠500微升，加入1M氨水100微升中和后，以5毫升二氯甲烷萃取三次。合并有机相以无水硫酸镁干燥后，旋蒸去溶剂，得棕色固体。熔点215-217度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；3.13(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.45(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.51(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z473，475，474。
实施例2d.[123/124/125/130/131/132I]N，N-二甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺。
取1M6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N，N-二甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，0.2M盐酸10微升，0.1M氯胺T10微升，Na[123/124/125/130/131/132I]适量。25度反应5分钟，加入0.1M焦硫酸钠10微升，加入1M氨水5微升。取样经HPLC半制备柱分离纯化，流动相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脱得产物。
实施例三实施例3a.N-甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例1a类似方法，由N-甲基-3-溴-3-(4-碘苯甲酰基)丙酰胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶制得标题化合物。熔点306-308度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.03(2H，s，-CH2CO)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.64(1H，d，J＝1.8Hz，arom)。MS(ESI)m/z412，414，413。
实施例3b.6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N-甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例1b类似方法，由N-甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和六正丁基二锡及四(三苯基磷)钯制得标题化合物。熔点176-178度。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；3.02(3H，s，-NCH3)；4.12(2H，s，-CH2)；7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.64(1H，d，J＝1.81Hz，arom)。MS(ESI)m/z622，620，624。
实施例3c.N-甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例1c类似方法，由6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N-甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化钠制得标题化合物。熔点230-232度。熔点302-303度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.03(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.68(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.54(1H，d，J＝1.8Hz，arom)。MS(ESI)m/z459，461，460。
实施例3d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例1d类似方法，由6-三氟甲基-2-(4-三正丁基锡基苯基)-3-(N-甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和Na[123/124/125/130/131/132I]制得标题化合物。
实施例四实施例4a.N-甲基，N-对氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺将4克(10.5毫摩尔)N-甲基，N-对氟苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲酰基)丙酰胺和2.2克(10.5毫摩尔)5-三氟甲基-2-氨基吡啶溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺，及50毫克四丁基溴化铵。氮气保护下回流12小时。减压去溶剂。剩余物以氯仿150毫升稀释，水洗涤，有机相干燥。去溶剂。剩余物以二氯甲烷和正己烷结晶，得产物。熔点182-184度。
实施例4b.N-甲基，N-对氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺将N-甲基，N-对氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺0.49克溶于15毫升甲苯，加入双正三丁基锡1.16克和四(三苯基磷)钯100毫克后，氮气保护下回流6小时，冷却后减压去溶剂，剩余物经硅胶柱层析，以乙酸乙酯/正己烷(6∶4，V/V)洗脱，得N-甲基，N-对氟苯基-6-氯-8-三正丁基锡基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺产物。熔点72-74度。
实施例4c.N-甲基，N-对氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺取N-甲基，N-对氟苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺500微升，0.2M盐酸500微升，0.1M氯胺T500微升，碘化钠5毫克。25度反应15分钟，加入0.1M焦硫酸钠500微升，加入1M氨水100微升中和后，以5毫升二氯甲烷萃取三次。合并有机相以无水硫酸镁干燥后，旋蒸去溶剂，得固体。熔点179-181度。
实施例4d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-对氟苯基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-对氟苯基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，0.2M盐酸10微升，0.1M氯胺T10微升，[123/124/125/130/131/132I]碘化钠适量。25度反应15分钟，加入0.1M焦硫酸钠10微升，加入1M氨水5微升。取样经HPLC半制备柱分离纯化，流动相甲醇∶水(76∶24，V/V)洗脱得产物。放化得率68％，放化纯度大于98％。
实施例五实施例5a.N-甲基，N-苯基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺将4克(10.5毫摩尔)N-甲基，N-苯基-3-溴-3-(4-溴苯甲酰基)丙酰胺和2.2克(10.5毫摩尔)5-氯-3-溴-2-氨基吡啶溶于150毫升正丁醇，氮气保护下回流16小时。后处理同实施例1a.制得标题化合物。熔点196-198度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z488，490，489，487。
实施例5b.N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基锡基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺将N-甲基，N-苯基-2-(4-氯苯基)-6-氯-8-溴-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺0.49克溶于15毫升甲苯，加入双三正丁基锡1.16克和三对苄基丙酮二钯100毫克和三叔丁基磷200毫克后，氮气保护下回流12小时。后处理同实施例1b.制得标题化合物。熔点82-86度。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-1.12(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.04-1.24(18H，m，-CH2)；2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z684，686，682，683。
实施例5c.N-甲基，N-苯基-6-三氟甲基-2-(4-碘苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基锡基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺500微升，醋酸500微升，5％过氧乙酸500微升，碘化钠5毫克。25度反应30分钟。后处理同实施例1c.制得标题化合物。熔点189-192度。
1H NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s，-NCH3)；4.23(2H，s，-CH2CO)；7.30(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.70(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z436，435，437。
实施例5d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-苯基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺取1M N-甲基，N-苯基-6-氯-8-三正丁基锡基-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺10微升，醋酸10微升，5％过氧乙酸10微升，[123/124/125/130/131/132I]碘化钠适量。25度反应30分钟。后处理同实施例1d.制得标题化合物。
实施例六实施例6a.N-甲基，N-环己基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例2a类似方法，由N-甲基，N-环己基-3-溴-3-(4-溴苯甲酰基)丙酰胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶在甲基异丁基酮中回流反应24小时，制得标题化合物。熔点226-229度。
1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.24(m，2H，CH2)，1.26-1.48(m，2H，CH2)，1.58-1.98(m，6H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.93(s，2H，CH2CO)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z496，494，495，497。
实施例6b.N-甲基，N-环己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例2b类似方法，由N-甲基，N-环己基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和双三正丁基锡及四(三苯基磷)钯反应制得标题化合物。熔点90-92度。
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.08(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.24-1.34(18H，m，-CH2)；1.38-1.48(m，6H，CH2)，1.58-1.78(m，4H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.93(s，2H，CH2CO)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z702，700，704，703。
实施例6c.N-甲基，N-环己基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例2c类似方法，由N-甲基，N-环己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化钠，经醋酸和过氧化氢法制得标题化合物。熔点217-230度。
1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.26(m，2H，CH2)，1.38-1.48(m，2H，CH2)，1.58-1.98(m，6H，CH2)，2.90(3H，s，-NCH3)，3.68-3.84(m，1H，CH)，3.90(s，2H，CH2CO)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H，Ar).MS(ESI)m/z542，546，541，543。
实施例6d.[123/124/125/130/131/132I]N-甲基，N-环己基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例2d类似方法，由N-甲基，N-环己基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺及[123/124/125/130/131/132I]碘化钠，经醋酸和过氧化氢法制得标题化合物。
实施例七实施例7a.N-苯甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例1a类似方法，由N-苯甲基-3-溴-3-(4-溴苯甲酰基)丙酰胺和5-三氟甲基-2-氨基吡啶及碳酸氢钠，在正丁醇中回流2小时，制得标题化合物。熔点178-182度。
1H NMR(CDCl3)δ4.20(2H，s，-CH2CO)；4.32(d，J＝7.65Hz，2H，CH2-Ar)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.58(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.60-7.64(5H，m，arom)；7.76(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.81(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.34(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z474，476，475，473，477。
实施例7b.N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例2b类似方法，由N-苯甲基-2-(4-溴苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺和双三正丁基锡及四(三苯基磷)钯反应制得标题化合物。熔点134-138度。
1H NMR(CDCl3)δ0.88-1.14(9H，m，-(CH2)3CH3)；1.24-1.28(18H，m，-CH2)；4.23(2H，s，-CH2CO)；4.32(d，J＝7.65Hz，2H，CH2-Ar)，7.44(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.58-7.62(5H，m，arom)；7.76(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.80(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.33(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z670，668，672，679。
实施例7c.N-苯甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例1c类似方法，由N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和碘化钠和碘酸钾混合物，经过氧叔丁酸法制得标题化合物。熔点156-158度。
1H NMR(CDCl3)δ4.22(2H，s，-CH2CO)；4.42(d，J＝7.60Hz，2H，CH2-Ar)，7.34(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；7.56(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.61-7.68(5H，m，arom)；7.78(2H，d，J＝8.4Hz，arom)；7.83(1H，d，J＝9.3Hz，arom)；8.32(1H，s，arom)。MS(ESI)m/z522，521，524，523。
实施例7d.[123/124/125/130/131/132I]-N-苯甲基-2-(4-碘苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2a]吡啶-3-乙酰胺依照实施例1d类似方法，由N-苯甲基-6-三氟甲基-(4-三正丁基锡基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺和[123/124/125/130/131/132I]碘化钠和碘酸钾混合物，经过氧叔丁酸法制得标题化合物。
权利要求
1.一种2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物，其特征在于，分子结构式如下 其中I*分别为123I、124I、125I、127I、130I、131I或132I，R1和R2独立地或同时为1)H；2)C1-C6烷基，一或二羟基化C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，C3-C4环烷基，环烷基取代C1-C6烷基，氮杂环取代C1-C6烷基；3)芳基，其中芳基代表苯基，吡啶基，被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰酰基或CN的取代基任意取代；4)芳基取代的C1-C6烷基，基中芳基代表苯基，吡啶基，被一个或多个选自卤素，C1-C6烷，C1-C6烷氧基，CF3，OH，硝基，氨基，C1-C6烷-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，羰酰基或CN的取代基任意取代。
2.一种如权利要求1所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤第一步以对溴苯基-3-溴-4-酮酰胺为原料，与5-三氟甲基-2-氨基吡啶在惰性溶剂中反应，制得2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物；第二步2-溴代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与烷基锡，在金属钯催化剂催化下制得2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺；第三步2-三丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与碘化物反应制得2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺；第四步2-三正丁基锡苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺与放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物在有氧化剂存在下得到[123/124/125/130/131/132I]2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺。
3.如权利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法，其特征是，第一步反应中，所述反应惰性溶剂为N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、正丁醇、环己酮、环丁砜、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基异丁基酮或其混溶剂。
4.如权利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制备方法，其特征是，第一步反应中，加入添加剂，所述添加剂为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、硫酸镁、醋酸钠、三乙胺或四丁基溴化铵。
5.如权利要求2或3或4所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，其特征是，第一步反应，反应温度为90-180度，反应时间为2-24小时。
6.如权利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，其特征是，第二步反应中，所述烷基锡为氯代三甲基锡、氯代三丁基锡、双三甲基锡或双三丁基锡。
7.如权利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，其特征是，第二步反应中，所述反应金属钯催化剂是四(三苯基磷)钯、二氯二(三苯基膦)钯/三苯基磷或三对苄基丙酮二钯/三叔丁基磷。
8.如权利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，其特征是，第三步反应中，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘单质、碘酸钠或碘酸钾及其混合物。
9.如权利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，其特征是，第四步反应中，所述放射性核素[123/124/125/130/131/132I]碘化物为碘化钠、碘化钾、碘单质、碘酸钠或碘酸钾及其混合物。
10.如权利要求2所述的2-碘代苯基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物的制备方法，其特征是，第四步反应中，所述反应氧化剂为过氧乙酸、氯胺T、氯甘脲、过氧叔丁酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢或次氯酸钠。
全文摘要
本发明涉及一种医用工程技术领域的2－碘代苯基－6－三氟甲基咪唑并[1，2－a]吡啶－3－乙酰胺类化合物，其化合物的结构通式如右，其中I
文档编号A61K49/10GK1948311SQ20061011811
公开日2007年4月18日 申请日期2006年11月9日 优先权日2006年11月9日
发明者李斌, 黄钢 申请人:上海交通大学