专利名称：参坤养血颗粒及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，特别涉及用黄芪，党参，丹参，当归，益母草，北败酱，糊精，甜菊素组方制备的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
参坤养血颗粒已经有产品上市，为益气养血，活血化瘀药物。在临床施治中，该药常用于妇女顺产、引产、流产和剖腹产后生体的康复及子宫复旧，减少并发症。对各种附件炎、子宫内膜炎、上环出血增多有辅助治疗作用。同时，对气血失调，与血内阻所引起的妊娠斑，褐斑，面色黧黑可起到调节、消除作用。
现有上市产品主要为颗粒和口服液，由于组方中含有的成分，使其必须加入大量的蔗糖来掩盖制剂中的苦味，目前市场上的参坤养血颗粒和口服液都是以蔗糖作为矫味剂，由于蔗糖易吸湿，颗粒不稳定，加入量大，操作困难，使用人群受限制，为改变上述缺陷，本发明选择了糊精，甜菊素来调节颗粒制剂口味，同时通过提取工艺的改进和制剂工艺的改进，使本发明的颗粒剂包装量减少，服用更方便，口感更好，溶解快，没有残渣，同时可用于不愿意服用含糖物质的健身妇女、糖尿病、肥胖病和老年患者。取得了意想不到的效果。
发明内容
本发明提供一种中药制剂，该制剂是用黄芪，党参，丹参，当归，益母草，北败酱，糊精，矫味剂组方经过提取加工过程制备而成的。所述矫味剂选自蛋白糖、甜蜜素、甜菊素、糖精钠，最优选的是甜菊素。
本发明的制剂形式是口服制剂，优选的制剂形式是颗粒剂，可以含服或冲服。
本发明的制剂，其处方组成如下 黄芪300-600g 党参300-600g 丹参300-600g 当归200-500g 益母草200-500g 北败酱200-500g 糊精600-800g 甜菊素3-7g 优选的处方组成如下 黄芪400-500g 党参400-500g 丹参400-500g 当归300-400g 益母草300-400g 北败酱300-400g 糊精650-750g 甜菊素4-6g 最优选的处方组成如下 黄芪417.5g 党参417.5g 丹参417.5g 当归335g 益母草335g 北败酱335g 糊精700g 甜菊素5g 以上组成可制成本发明的颗粒剂1000g 本发明的颗粒剂，经过以下工艺步骤得到药物提取物，该提取物作为制备本发明颗粒剂的药物活性成分。
提取工艺为取黄芪，党参，丹参，当归，益母草，北败酱，加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩，放至室温，加入乙醇，静置，滤过，回收乙醇，浸膏加水，保温，冷藏，滤过，滤液浓缩至稠膏。该稠膏即本发明的提取物，即本发明颗粒剂的药物活性成分。
具体可以是 提取工艺为取黄芪、党参、丹参等6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(温度50-60℃，真空度0.03-0.05MPa)至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40(60℃)的稠膏。该稠膏即本发明的提取物，即本发明颗粒剂的药物活性成分。
本发明的提取工艺是经过筛选得到的，较现有技术优越。以下为筛选过程 一、原料中药材，按以下工艺要求筛选 黄芪除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥。
党参除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥。
丹参除去杂质及残茎，洗净，润透，切厚片，干燥。
当归除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥。
益母草 除去杂质，迅速洗净，润透，切段，干燥。
北败酱 除去杂质，喷淋清水，稍润，切段，干燥。
二、提取工艺 1、工艺条件的筛选 (1)提取次数与溶媒用量的确定 A、药材对溶媒吸收量的测定药材按两种粒度(饮片、最粗粉)加入2.5倍溶媒，每15分钟观察一次，直至浸透，滤出游离溶液，作三个平行试验，得出药材对溶媒的吸收量。
B、溶媒最小用量测定再利用上述三个浸透的药材继续加水以浸没药材2cm为度(试验所用容器的长径比与多功能提取罐相同，为1.2∶1)计算，得出溶媒最小加入量。结果见下表。药材对溶媒吸收量与溶媒最小加入量测定结果 C、提取次数与溶媒用量的确定 假定中药提取均符合Hawley的三项假定，用解析法求出提取次数与溶媒用量如下 ①选定提取次数为二次(n＝2) ②拟定药材可浸出物的浸出率不少于98％(E＝98％) ③由验得出药材队溶媒的吸收量W分别为饮片1.35倍；最粗粉1.06倍 ④依浸出率公式可得溶媒加入量(G)的计算公式G＝W(1/1-E)1/n ⑤代入拟定数据和试验数据溶媒用量为饮片9.55倍；最粗粉7.50倍 将以上计算所得数据圆整，且考虑煎煮过程中溶媒的散失，第一次提取时药材对溶媒吸收，同时考虑下一步工艺优化试验的可比性，诸因素确定为提取二次，加水量分别为10倍、8倍，以上确定的溶媒加入量，均大于实测溶媒最小量，说明此加入量在实践中可行。
(2)药材粒度与提取时间、醇沉浓度的确定 A、粒度的确定 按以上确定的提取次数与溶媒量进行试验，其结果如下 对上述试验进行分析，收膏率无显著差别，但由于粗粉及最粗粉在过滤时较难，故饮片为最佳粒度选择。
B、水提时间的确定 按上述的规定加水量和提取次数，用饮片进行试验，结果见下表 试验结果表明以浸出物的干浸膏重比较，第一次、第二次均以2.5小时煎出最多，但考虑到能源的消耗及效率的提高，故将第一次、第二次的煎煮时间均定为2小时。
C、醇沉浓度的确定 根据以上确定的工艺参数进行试验，按处方3倍量投入药材，煎煮，减压浓缩至相对密度1.10(60℃热测)，浓缩液分成三份，分别加入95％乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，然后浓缩至相对密度1.35-1.40(60℃热测)，分别测定水分，结果见下表 由上表可以看出，提取率试验1、2无显著差异、但试验1乙醇回收率较低，且实验中发现上清液与沉淀物分离效果差，试验3与试验1、2比较提取率低，因此65％为醇沉的最佳选择。
为了进一步验证该提取工艺的可行性和成熟性，取处方10倍量的药材，按照上述确定的工艺条件重复做三次试验，结果见下表 三批试验验证结果 结果表明，该提取工艺合理，浸膏收率、原儿茶醛含量基本稳定。
用本发明的提取物，作为药物活性成分，进一步加工成本发明的颗粒剂。
本发明的颗粒剂，其配方组成是经过筛选得到的，筛选过程如下 (一)矫味剂的选择 1、不同矫味剂制成颗粒的口感及外观性状比较 为了提高颗粒的稳定性和改善其口感，消除苦味，易为病人所接受，我们选择了蛋白糖、甜蜜素、甜菊素、糖精钠作为甜味剂，并分别按不同的添加浓度，制成样品，请有关人员品尝与含蔗糖型口感比较，并按药典规定检查了外观、溶化性，结果如下 “+”表示较好 “++”表示好 “+++”表示很好 结果表明，选择蛋白糖、甜蜜素、甜菊素、糖精钠作为甜味剂，外观、溶化性均符合规定，但制成颗粒剂溶化后以甜菊素口感最好，蛋白糖、甜蜜素次之，糖精钠略带苦味，水溶液放置后甜度降低，口感最差。相同浓度比较，甜菊素既可改善颗粒剂的味道，又不影响外观性状及溶化性，初步确定以0.5％的用量为最佳。
2、不同矫味剂制成的颗粒的稳定性考察 不同矫味剂制成的颗粒稳定性考察结果
“+”表示较好 “++”表示好 “+++”表示很好 结果表明蛋白糖吸湿性强，易粘结成块；甜菊素甜味纯正，残留时间长，后味可口，制成制剂稳定性好；甜蜜素口感较好，但不稳定；以甜菊素作为矫味剂质量最稳定，故选择之。
(二)稀释剂的选择 本发明提取的浸膏粘度大，制粒难度大，干燥时易结块，为了克服这些困难，解决忌糖患者的用药局限，我们选择了几种辅料1.糊精、2.可溶性淀粉、3、甘露醇、4、乳糖，以相同用量作为稀释剂，制成样品。考察成粒的难易程度、吸湿性、颗粒的性状、溶化性，并与含糖型参坤养血颗粒进行比较，具体试验如下 成型率(％)＝(通过一号筛而不能通过四号筛的颗粒/样品颗粒重)×100％ 吸湿率(％)＝(吸湿后重量-吸湿前重量/吸湿前重量)×100％ 颗粒吸湿性试验方法将制成的颗粒平铺在纸上，在室温、相对湿度75％的环境中放置24小时，观察颗粒外观，测定。
粒度(％)＝(通过五号筛而不能通过一号筛的颗粒/样品颗粒总重)×100％ 单一稀释剂筛选方案 试验结果 本发明的无蔗糖型与有蔗糖型参坤养血颗粒比较 “+”表示较好“++”表示好“+++”表示很好 以上试验结果可见选择糊精、甘露醇作为稀释剂均可取得满意结果，且外观性状均符合规定，成型率高，吸湿性小，稳定性好，耐贮藏，且各项指标均优于有蔗糖型参坤养血颗粒，但考虑到生产实际，甘露醇价格昂贵，糊精廉价实用，故选择糊精作为无糖型参坤养血颗粒的稀释剂。
(三)润湿剂的选择 因本制剂浸膏粘性大，需采用合适的润湿剂制软材，本发明选择了乙醇并用不同浓度的乙醇制软材进行合适润湿剂的筛选，14目尼龙网制粒，60℃干燥，结果见下表。
不同浓度乙醇试验结果 结果表明，95％乙醇制得的颗粒均匀，色泽一致，故选用。
综上所述，本制剂工艺确定为取处方量的本发明提取物稠膏，加入处方量的糊精、甜菊素，混匀，加乙醇制成松软适宜的软材，用14目尼龙网制粒，60℃干燥，10目尼龙网整粒，分装(每袋装6g)，即得。其中加入乙醇的量为适量，加入量属于现有技术，以湿颗粒手握恰好成团为宜。所得干颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感为宜。
(四)无蔗糖型与有蔗糖型参坤养血颗粒成本比较 无蔗糖型与有蔗糖型参坤养血颗粒成本情况比较 结论从上述试验结果可以看出，无蔗糖型参坤养血颗粒成本明显低于含蔗糖型，并且无蔗糖型与含蔗糖型相比，具有不易吸湿，便于贮藏，适用于糖尿病等忌糖或不愿意服用含糖物质的患者服用的优点，适用人群范围明显扩大。
具体实施例方式 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1、提取工艺 黄芪417.5g 党参417.5g 丹参417.5g 当归335g 益母草335g 北败酱335g 提取工艺为取黄芪、党参、丹参等6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(温度50-60℃，真空度0.03-0.05MPa)至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40(60℃)的稠膏。
实施例2、颗粒剂的制备 处方 黄芪417.5g 党参417.5g 丹参417.5g 当归335g 益母草335g 北败酱335g 糊精700g 甜菊素5g95％乙醇适量 以上组成制成本发明的颗粒剂1000g 提取工艺为取黄芪、党参、丹参等6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(温度50-60℃，真空度0.03-0.05MPa)至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40(60℃)的稠膏。取稠膏，加入处方量的糊精、甜菊素，混匀，加乙醇制成松软适宜的软材，用14目尼龙网制粒，60℃干燥，10目尼龙网整粒，分装(每袋装6g)，即得。
实施例3、颗粒剂的制备 处方 黄芪600g 党参600g 丹参600g 当归500g 益母草500g 北败酱500g 糊精800g 甜菊素7g 95％乙醇适量 以上组成制成本发明的颗粒剂1000g 提取工艺为取黄芪、党参、丹参等6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(温度50-60℃，真空度0.03-0.05MPa)至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40(60℃)的稠膏。取稠膏，加入处方量的糊精、甜菊素，混匀，加乙醇制成松软适宜的软材，用14目尼龙网制粒，60℃干燥，10目尼龙网整粒，分装(每袋装6g)，即得。
实施例4、颗粒剂的制备 处方 黄芪300g 党参300g 丹参300g 当归200g 益母草200g 北败酱200g 糊精600g 甜菊素3g 95％乙醇适量 以上组成制成本发明的颗粒剂1000g 提取工艺为取黄芪、党参、丹参等6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(温度50-60℃，真空度0.03-0.05MPa)至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40(60℃)的稠膏。取稠膏，加入处方量的糊精、甜菊素，混匀，加乙醇制成松软适宜的软材，用14目尼龙网制粒，60℃干燥，10目尼龙网整粒，分装(每袋装6g)，即得。
实施例5、颗粒剂的制备 处方 黄芪500g 党参500g 丹参500g 当归400g 益母草400g 北败酱400g 糊精750g 甜菊素6g 95％乙醇适量 以上组成制成本发明的颗粒剂1000g 提取工艺为取黄芪、党参、丹参等6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(温度50-60℃，真空度0.03-0.05MPa)至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40(60℃)的稠膏。取稠膏，加入处方量的糊精、甜菊素，混匀，加乙醇制成松软适宜的软材，用14目尼龙网制粒，60℃干燥，10目尼龙网整粒，分装(每袋装6g)，即得。
实施例6、颗粒剂的制备 处方 黄芪400g 党参400g 丹参400g 当归300g 益母草300g 北败酱300g 糊精650g 甜菊素4g 95％乙醇适量 以上组成制成本发明的颗粒剂1000g 提取工艺为取黄芪、党参、丹参等6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(温度50-60℃，真空度0.03-0.05MPa)至相对密度为1.10-1.20(60℃)的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40(60℃)的稠膏。取稠膏，加入处方量的糊精、甜菊素，混匀，加乙醇制成松软适宜的软材，用14目尼龙网制粒，60℃干燥，10目尼龙网整粒，分装(每袋装6g)，即得。
权利要求
1.一种益气养血，活血化瘀的中药颗粒剂，其特征在于，由以下配比的原料制成
黄芪300-600g党参300-600g 丹参300-600g
当归200-500g益母草200-500g北败酱200-500g
糊精600-800g矫味剂3-7g
所述矫味剂选自蛋白糖、甜蜜素、甜菊素或糖精钠。
2.权利要求1的颗粒剂，其特征在于，由以下配比的原料制成
黄芪400-500g党参400-500g 丹参400-500g
当归300-400g益母草300-400g北败酱300-400g
糊精650-750g矫味剂4-6g
所述矫味剂选自蛋白糖、甜蜜素、甜菊素或糖精钠。
3.权利要求1的颗粒剂，其特征在于，由以下配比的中药原料制成
黄芪417.5g 党参417.5g丹参417.5g
当归335g益母草335g北败酱335g
糊精700g矫味剂5g
所述矫味剂选自蛋白糖、甜蜜素、甜菊素或糖精钠。
4.权利要求1-3的任何一项颗粒剂，其特征在于，所述矫味剂为甜菊素。
5.权利要求1-4任何一项颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤取黄芪，党参，丹参，当归，益母草，北败酱，加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩，放至室温，加入乙醇，静置，滤过，回收乙醇，浸膏加水，保温，冷藏，滤过，滤液浓缩至稠膏，取稠膏、糊精、甜菊素，加乙醇制成软材，制粒，整粒，分装即得。
6.权利要求5的制备方法，其特征在于，其中所述加水煎煮是加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时；其中所述加入乙醇是加95％的乙醇；其中所述保温，冷藏是在80℃保温30分钟，冷藏12小时。
7.权利要求5的制备方法，其特征在于，经过以下步骤取黄芪，党参，丹参，当归，益母草，北败酱6味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20的清膏，放至室温，加入95％乙醇使药液含醇量达65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浸膏加水2倍量，在80℃保温30分钟，冷藏12小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35-1.40的稠膏；取稠膏、糊精、甜菊素，加乙醇制成软材，制粒，整粒，分装即得。
8.权利要求5的制备方法，其特征在于，其中所述加乙醇制成软材是加95％的乙醇。
全文摘要
本发明涉及一种新剂型参坤养血颗粒及其制备方法，特别涉及用黄芪，党参，丹参，当归，益母草，北败酱，糊精，甜菊素组方制备的中药制剂及其制备方法。
文档编号A61K9/16GK1947741SQ20061013856
公开日2007年4月18日 申请日期2006年11月9日 优先权日2006年11月9日
发明者林念良, 李本毅, 常恒, 金博鸽, 庞锐 申请人:陕西白鹿制药股份有限公司