专利名称：：测量涂覆量的方法和预测溶出行为的方法
技术领域：
：本发明涉及在颗粒、片剂等上施用涂覆液时测量涂覆量的方法，该测量使用已涂在涂覆对象上的添加剂在800至1100纳米波长范围内的光吸收或散射进行，还涉及根据通过上述方法测得的涂覆量预测药理有效成分从颗粒等中溶出的行为的方法。
背景技术：
：可以在口服制剂(例如颗粒或片剂)上施用各种单层或多层涂覆物，以用于例如保质、掩味、或控制溶出性能，例如肠溶行为、緩释行为。这些涂覆物通常通过薄膜涂覆、粉末涂覆或压涂的方法施用。由于涂覆物的量的轻微差别会影响例如制剂的特性、质量等，从质量管理角度看，必须对涂覆对象(例如颗粒或未涂覆片剂)上的涂覆物的量进行相当严格的控制。此前用于测量涂覆量的方法包括由涂覆工艺之前和之后获取的制剂平均重量测定涂覆量.式进行。这些评测方法是破坏性试验，不能在所有试验材料上进行。例如，Martin等人的论文(非专利参考文献1)和Peter等人的论文(非专利参考文献2)提到了克服这些问题的技术。非专利参考文献1涉及一种在线方法，使用近红外光镨测量施用在丸片上的涂层厚度。非专利参考文献2/>开的结果表明，有可能能够通过近红外光谦测量预测卡马西平药片的溶出行为。非专利参考文献lMartinAndersson等人，"QuantitativeAnalysisofFHmCoatinginaFluidizedBedProcessbyIn画LineNIRSpectrometryandMultivariateBatchCalibration"Anal.Chem.2000，72，2099-2108。非专利参考文献2PeterN.Zannikos等人，"SpectrophotometricPredictionoftheDissolutionRateofCarbamazepineTablets"PharmaceuticalResearch,1991，8，974-978。
发明内容由涂覆工艺之前和之后获取的制剂平均重量测定涂覆量的方法在已经收集测量样品之后进行测量，因此不能在生产过程中测量涂覆量的实时变化。此外，药品使用多种成分，而不仅是药物成分本身，且来自各种成分的吸收在观察分子振动(例如C-H、N-H和O-H)的吸收的近红外区域中交迭。因此，使用近红外光谱的评测方法通常具有低的特异性，特别在痕量成分的评测中遇到困难。因此，尽管有一些使用近红外光镨测量法评测涂覆量和预测溶出行为的报道(非专利参考文献1和2)，但这没有U成用于检测涂覆量的通用技术。非专利参考文献l的技术实际上使用近红外区域的长波长区域(1100至2500纳米)中的近红外线作为其测量波长。该波长区域内的吸收的强度强于在低波长区域内(400至1100纳米).但是，由于这是紧邻基本振动的区域，它们很有可能与多种振动的综合频和一级和二级倍频交迭。因此产生了特异性差的问题。在非专利参考文献2中仍使用近红外的长波长区域(1100至2500纳米)，该才艮道也限于使用卡马西平药片作为测量对象。为了解决上述问题，本申请的发明人进行了深入和广泛的研究，意外发现，通过使用例如被涂覆液(该涂覆液含有例如聚乙二醇和/或含长链烃进行测量，可以非常精确地测量涂覆量，且几乎不受由于基于其它成分的峰产生的干扰的影响。本发明提供了测量施用到涂覆对象上的涂覆物的量的方法，该方法基于通过测量涂在涂覆对象上的添加剂在800至1100纳米波长范围内的光吸收或"^射而得的测量值。本发明还提供了预测药理有效成分从涂覆对象中溶出的行为的方法，该方法基于通过上述涂覆物的量测量法获得的涂覆物的量。本发明进一步提供了测量施用到涂覆对象上的涂覆物的量的方法，该或散射。发明详述.明可以使用吸收或散射在800至1100納米波长药添加剂，例如增塑剂、润滑剂、流化剂、色料、稳定剂、遮蔽剂、涂布剂(涂料)，等等。可以使用含长链烃基的化合物作为添加剂。在本发明中，长链烃基是指含有至少6个碳的饱和或不饱和烃链，例如十六烷基、十八烷基、等等。含长链烃基的化合物可以高级醇、脂肪酸酯和脂肪酸盐为例。高级醇的具体例子可以有十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十九烷醇、二十二烷醇、和十八烷醇；脂肪酸酯的具体例子可以有甘油/脂肪酸酯和硬脂耽基富马酸钠；脂肪酸盐的具体例子可以有硬脂酸镁和硬脂酸钙。但是，本申请的发明可用的含长链烃基的化合物不限于前述这些。也可以使用聚乙二醇作为本发明中的添加剂.可以购得通过分子量分级的各种聚乙二醇，它们均可用于本发明。其中，优选使用Macrogol4000、Macrogo16000、Macrogol20000等等，更优选使用Macrogol6000。无论涂覆物功能性如何，都可以使用本发明，只要涂覆液含有吸收或散射在800至1100纳米波长范围内的光的添加剂即可。例如，可以使用掩味涂覆物、胃溶涂覆物、肠溶涂覆物、緩释涂覆物、用以增强制剂的化学稳定性或物理强度的其它类型的涂覆物，等等。本发明使用的近红外辐射具有800至1100纳米的波长。本文优选的波长为900至960纳米，而920至950纳米更优选。当使用含长链烃基的化合物进行评测时，920至940纳米更优选，当使用聚乙二醇进行评测时，930至950纳米更优选。这种近红外辐射可以通过鴒灯、面素灯、或其它已知工具产生。用于检测这种近红外辐射的检测器可以是硫化铅(PbS)的光电导探测器、硅(Si)光检测器、或其它已知检测器。本发明涉及根据近红外区域中的光镨测量颗粒或片剂涂覆对象的涂覆量；因此，除了基于吸收谱的测量外，还可以例如基于拉曼"R射光中存在的近红外区域的光谱测量涂覆量。可以通过本发明测量的试验材料的例子可以有片剂和包含,材料的颗粒(包括m^制剂)，例如颗粒涂覆对象或未涂覆的片剂，在它们上面通过例如薄膜涂覆、粉末涂覆或压涂的方法施用涂覆物。此外，由于使用容易透过试验材料的低波长区域(400至1100纳米)，该测量方法不限于JL^射，还可以使用透射、透射反射和其它已知技术。通it^试验材料产生的近红外区域光镨中提取与涂覆量和溶出行为有关的数学关系，在本发明中计算涂覆量和预测溶出行为。用于提^it种数学关系的技术包括光镨的预处理(例如归一化、示差光镨、二阶导数)、多元分析(例如多重线性回归或MLR、主要成分分析或PCA、偏最小二乘法或PLS)、和通过已知工具获得的其它方法.由于本申请的发明使用800至1100纳米波长范围内的光进行测量，因此能够在几乎不受基于其它成分的光镨的干扰影响的情况下测量涂覆量。此外，由于其测量波长范围限于低波长区域，因此本发明可以缩短测量所需的时间，还由于能够使用在紫外线区域工作的市售装置作为光源和/或检测器而可以降〗氐了测量仪器的成本。附图简述图l显示了在由含长链烃基的化合物和聚乙二醇产生的三级倍频吸收区域中，各种成分的吸收。图2显示了在由含长链烃基的化合物和聚乙二醇产生的二级倍频吸收区域中，各种成分的吸收。图3显示了在由含长链烃基的化合物和聚乙二醇产生的一级倍频吸收区域中，各种成分的吸收。图4显示了在由含长链烃基的化合物和聚乙二醇产生的基本振动区域中，各种成分的吸收。图5是实际涂覆量与由本发明测量涂覆量的方法测得的涂覆量之间的相关性的图。图6是通过本申请的发明获得的涂覆量与溶出时间之间的关系图。实施例下面描述本申请的发明的优选实施方案，但本申请的发明不限于此。试验例l(各种成分的光谦的测量试验)对于聚乙二醇、含长链经基的化合物、和药品中使用的各种成分测量近红外区域中的近红外吸收光镨。在基于长链烃基的^振动的吸收区域带附近的测量结果显示在图4中；在一级倍频振动的吸收区域带附近的结果显示在图3中；在二级倍频振动的吸收区域带附近的结果显示在图2中；在三级倍频振动的吸收区域带附近的结果显示在图1中。在这些图中，测量结果是用二阶导数(二次微分)处理的近红外光镨的那些结果。落"发明保护范围的含长链烃基的化合物(l-十四烷醇、l-十五烷醇、十六烷醇、l-十七烷醇、十八烷醇、l-十九烷醇、1-二十二烷醇、甘油/脂肪酸酯、硬月旨酸镁和硬脂酰基富马酸钠)和聚乙二醇产生的峰用粗线表示，由典型添加剂(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代度的羟丙基纤维素、NP-103_32_42、NP-1082001、聚乙烯基牝咯烷酮、聚乙烯聚处咯烷酮、结晶纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、玉米淀粉、甘露醇、滑石、柠檬酸三乙酯、和二氧化钛)产生的峰用细线表示。该试验例中的测量务泮列在表l中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从图1至4中清楚看出，在由含长链烃基的化合物和聚乙二醇产生的在900至960纳米的三级倍频吸收区域中，没有看见由其它成分产生的谱峰(图1)。相反，在下列波长观察到基于其它成分的#^:在2280至2340纳米(图4)，在此观察到基本振动；在1700至1750纳米(图3)，在此观察到^振动的一级倍频；在1185至1240纳米(图2)，在此观察到二级倍频。这些结果表明，在归因于含长链烃基的化合物和聚乙二醇的卯0至960纳米附近使用近红外辐射的测量能够实现高度特异性测量，其可以抑制基于其它成分的光i普的影响.试验例2(涂覆量的评测)使用十六烷醇评测片剂上的涂覆量，它是含长链烃基的化合物，常用作涂覆添加剂，并且其在药品中的应用已经被认可。在该试验中，通过薄膜涂覆在具有表2所示构成成分的未涂覆片剂上涂布含有表3所示成分的10、15、20、25、或30毫克涂覆液。片剂中十六烷醇的重量％为0.46至1.37%,通it^涂復之后每一单独片剂的片剂重量中减去15个片剂在涂覆之前的平均重量，计算15个片剂在每一用量下的涂覆量。表2_<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>测量条件使用表4所示的测量4Hf进行该试验中的测量。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在2310纳米附近(属于基本振动)、1727纳米附近(属于一级倍频)、1214纳米附近(属于二级倍频)和933纳米附近(属于三级倍频)观察到了由十六烷醇中的乙酰基产生的吸收。在这些波长对实际涂覆量和二阶导数镨之间的关系进行多重线性回归(MLR)分析。结果显示在表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>45中清楚地看出，在三级倍频(933纳米)的吸收区域的波长处获得与实际涂覆量的最佳相关性。如图5中所示，对于涂覆量与近红外光镨中吸收强度之间的相关性，在933纳米观察到具有极好相关性的关系。同时，在峰强度方面，在大约1214纳米、1727纳米和2310纳米波长处的吸收强于在大约933纳米波长，可认为由于基于表2和3中所列其它成分的吸收的影响，与实际涂覆量的相关性在前面那些波长处较差。相反，可认为，在大约933纳米波长处获得与实际涂覆量的良好相关性，因为在这些波长处，基于其它成分的吸收的影响很小，图5包含15个片剂的NIR测量结果，其中n-3，且在大约IO、15、20、25和30毫克的每一涂覆量下，实心圆数量为45(15个片剂x3)。试验例3(溶出时间的评测)使用前述试验例2中所用的片剂评测溶出时间。通it^具有表2所示构成成分的未涂覆片剂上薄膜涂覆IO、15、20、25或30毫克含有表3所示成分的涂覆液，获得这些片剂，通过这种薄膜涂覆物的量控制药理有效成分的溶出时间。在该试验中研究了药理有效成分从药片中溶出的速率达到5%所需的时间(滞后时间)与试验例2中获得的涂覆量之间的关系。结果显示在图6中。给出了在6个容器中进行溶出试验的结果，每种情况下的三角形数量为6。从图6中清楚看出，观察到在各个药片的滞后时间与根据本发明的测量涂覆量的方法之间存在具有良好相关性的关系。这种结果表明，通过根据本发明测量涂覆量的方法也可以预测溶出行为权利要求1.测量施用到涂覆对象上的涂覆物的量的方法，包括利用涂在涂覆对象上的添加剂测量800至1100纳米波长范围的光的吸收或散射，以获得测量值。2.根据权利要求l的方法，其中所述涂在涂覆对象上的添加剂是至少一种选自由聚乙二醇和含长链烃基的化合物组成的组的化合物。3.根据权利要求2的方法，其中所述含长链烃基的化合物是至少一种选自由高级醇、脂肪酸酯和脂肪酸盐组成的组的化合物。4.根据权利要求l的方法，其中所述添加剂是十六烷醇或十八烷醇。5.预测药理有效成分从涂覆对象中溶出的行为的方法，该方法基于通过根据权利要求1至4任一项的测量涂覆量的方法获得的涂覆量。全文摘要使用近红外光谱的评测方法通常具有低的特异性，并特别在痕量成分的评测中遇到困难。通过近红外光谱法精确测量涂覆物的量一直是困难的。为解决此问题，根据涂在涂覆对象上的添加剂在800至1100纳米波长范围内的光吸收或散射测量施用到涂覆对象(例如颗粒或未涂覆片剂)上的涂覆物的量。优选使用聚乙二醇或含长链烃基的化合物作为该添加剂。文档编号A61K9/30GK101107510SQ20068000274公开日2008年1月16日申请日期2006年2月2日优先权日2005年2月3日发明者横山诚,鹈饲宏治申请人:卫材R&D管理有限公司