Qt间期控制的方法

专利名称：Qt间期控制的方法
技术领域：
本发明大体上涉及药学和心脏病学领域。特别是，本发明提供了改变心室去极化和复极化速率的方法。更具体地说，本发明提供了用某些氨基甲酸酯化合物治疗性地改变QT间期的方法。
相关技术介绍 心脏的跳动是被精确地控制的活动，其依靠心房和心室收缩的准确配合以获得最大的心泵效率。心肌兴奋和收缩的有规律的空间波起源于窦房结(SA结)并且以明确的方式传遍心脏。心电图(ECG或EKG)提供了关于机能状态和健康的有价值的情报，并且反应了心脏中所有电活动的总和。将电导线置于身体上的特定部位，由心脏去极化和复极化引起的电活动通过每根导线得到记录。
ECG的大小和方向取决于正在流动的电流的方向，并且取决于去极化的肌肉数量。因此，与心室收缩时相比，心房去极化(和收缩)时的波比较小。这是因为心房的质量要比心室小的多。心室的复极化(T-波)是与心室的去极化在同一方向上的(正的)。这是因为心室的去极化是由内至外的(由心内膜到心外膜)，而复极化是由外至内地发生的(由心外膜到心内膜)。
P-波心动周期始于自发地刺激窦房结中的细胞达到阈值并产生动作电位。该动作电位产生了去极化波，所述波通过心房物质向左和向下传播。超极化的心房突然地变成去极化，ECG记录到了正偏转。
当整个心房变成去极化时，所述波回到0。接着有约0.1秒的延迟，此时电流正穿过房室结(AV结)。在房室结被去极化时，其引发了Purkinje纤维的去极化。该组织将电流传遍心室从而使横穿整个心室的去极化同时发生。
接下来，心室的去极化产生了QRS综合波。3个峰是由于电流通过心室扩布的方式是由内至外的，并且因为左侧的组织质量比右侧的大。当心室得到完全去极化时，QRS综合波结束。
T-波心室的复极化产生了T波。虽然心室在复极化，但T波仍是正的。这是因为心脏的复极化是由外至内的，与去极化的方向(其是由内至外的)相反。这是心动周期的结束。
QT间期是QRS综合波开始和T波结束之间的时期。该间期代表了心室去极化和复极化所需的时间。心室去极化和复极化的持续时间可以受许多条件的影响，所述条件包括遗传变异、心脏病、电解质平衡和许多其它的有效药品。在很多情况中，QT间期的延长超过了某一点，在任何这样的条件下，都会导致下述的危险局面，即使心室处于可能致命的心律失常的危险中。因此，需要控制QT间期的持续时间的方法，尤其是缩短该持续时间的方法。
发明简介 本发明涉及，部分涉及，以治疗有效的方式，有效地控制心室去极化和复极化的持续时间和因此控制QT间期的方法和化合物。
因此，本发明提供了以治疗有效的方式改变对其有需要的个体的QT间期的方法，其包括向所述个体给药以预防或治疗有效量的包含至少一种式1或式2化合物，或其药物可接受的盐或酯的组合物
式1式2 其中R1，R2，R3和R4独立地是氢或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基未取代或被苯基取代，其中所述苯基未取代或被直至五个的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基，其中氨基任选地被C1-C4烷基、硝基或氰基单或双取代；X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢、氟、氯、溴或碘。本发明的实施方案包括式1或式2的化合物，其中X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢、氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢或氯。在其它实施方案中，X1选自氟、氯、溴或碘。在另一个实施方案中，X1是氯，X2，X3，X4和X5是氢。
在另一个实施方案中，R1，R2，R3和R4是氢。
本发明提供了式1或式2的对映体，其用于以治疗有效的方式在对其有需要的个体中控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期。在某些实施方案中式1或式2化合物是其单一对映体的形式。在其它实施方案中，式1或式2化合物是对映体混合物的形式，其中一种对映体相对于另一种对映体来说占多数。
在另一方面，占多数的对映体在约90％或更高以上。在更进一步的方面，占多数的对映体在约98％或更高以上。
本发明还提供了下述方法，所述方法包括向个体给药以预防或治疗有效量的包含至少一种式1或式2化合物的组合物的方法，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢或C1-C4烷基；X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢、氟、氯、溴或碘。
在本发明的实施方案中，对一种或多种式1或式2化合物的给药能够发生在对一种或多种治疗剂的给药之前、之后或同时发生。这些治疗剂包括本身可缩短QT间期的其它化合物，以及可以以加合或协同方式与发明化合物共同起作用的其它化合物，并且还可以包括具有不利副作用的治疗剂，所述不利副作用是使个体的QT间期以不希望的或甚至是危险的方式延长的不利特性。
本发明提供了下述方法，所述方法包括向个体预防性地或治疗性地给药以包含至少一种式1或式2化合物的组合物。
在本发明的某些实施方案中，用于以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的式1或式2化合物的预防或治疗有效量在从约0.01mg/Kg/剂到约150mg/Kg/剂的范围内。
在某些实施方案中，用于改变个体QT间期的包含一种或多种式1或式2化合物对映体的药物组合物，其预防或治疗有效量包括了混合物中对映体药物可接受的盐或酯的量，其中所述混合物具有药物可接受的载体或赋形剂，由此将这样的组合物给药于需要治疗的个体。将包括至少一种式1或式2化合物和一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药于需要它的个体。
在某些实施方案中，需要治疗的个体或患者在给药以发明化合物之前不具有异常的QT间期，其可以是由于计划给药以已知能够延长QT间期的药品或者是由于电解质异常或心脏病而被确定为处于发展为异常QT间期危险中的个体或患者。在一些实施方案中，需要治疗的个体或患者可以具有在正常范围内的QT或QTc间期，但由于已知或未知的原因，所述个体或患者可能因为遗传倾向或者因为个人或家族史和/或表明了这种危险的有效生物标志物而处于室性心律失常的危险中。
在另一方面，在给药期间，基于ECG或其它电生理学测试，个体或患者被确定为将要处于发展为延长的QT间期的危险中，其中所述延长的QT间期是危险的。
附图简介

图1，用测试化合物进行治疗的个体中QTc和血浆浓度随时间相对于基线的变化。
发明详述 本发明部分地基于发现某些氨基甲酸酯化合物，其也用作抗癫痫药品(AED)或抗惊厥剂，还能够在人类个体中缩短QTc间期。准确的作用机理尚不清楚，但出人意料的发现本发明的化合物能够以治疗有效的方式减少心室去极化和复极化的持续时间并因此减少QT间期。
其它公知的药品也能缩短QT间期。这些药品包括利多卡因，一种钠通道阻断剂、局部麻醉剂和1b类抗心律失常剂，和二苯乙内酰脲，一种抗癫痫药品(AED)，其也是1b类抗心律失常药物并且已经用于治疗由迪吉塔利引发的心室心律失常和与QT间期增加有关的多形心室性心博过速，即Torsade de point(Tdp)。
该药理特性使得发明化合物在QT间期延长成为问题的多种情况下是治疗有效的，其中所述QT间期延长达到了异常或可能有危险的程度。其包括QT间期被急性地或慢性地延长的情况。此外，其还包括基于遗传因素使QT或QTc延长的情况，即长QT综合征，或者由于药品的作用或心脏的病理学情况而引起的QT增长，所述心脏的病理学情况包括但不限于，心脏的局部缺血和所导致的心肌损伤。
因此本发明的一个方面提供了修正个体中由于遗传或先天原因而导致的QT延长的方法，其包括以治疗有效剂量单独给药以一种发明化合物或者将发明化合物与其它治疗有效化合物结合给药。这样的导致个体QT间期延长的遗传或先天原因包括，但不限于，长QT综合征。
本发明的其它方面是使患者QT间期缩短或正常化的方法，其中对所述患者给药以能够导致QT间期延长的其它药品。所述方法包括向由于另一种药品或治疗剂而使QT间期另外地被异常延长的个体给药以治疗有效量的一种或多种发明化合物。所述给药可以发生在QT延长药品给药之前或之后，或者将两种或更多种药品同时给药，所述给药既可以单独进行也可以用结合的固定剂量形式进行。
本发明的又一其它方面是在后天获得长QT的个体中使QT间期持续时间正常化或减少的方法，所述后天获得的长QT是由下述病理学情况而导致的，所述病理学情况包括但不限于；低钾血、低镁血、液体蛋白饮食(liquid protein diet)、饥饿、中枢性神经病和心脏病。这些方法包括向后天获得长QT综合征的个体单独给药以治疗有效剂量的一或多个本发明化合物，或者将所述化合物与其它治疗有效药品结合给药。
定义 这里所使用的术语“QT间期”的意思是指心室内发生去极化和复极化所需的时间。其在ECG上被测量为Q波(QRS综合波的始端)和T波末尾之间的时间间隔。
如在这里所使用的，术语“QTc”(修正的QT间期)的意思是指用几种可行的算法之一对心率进行了修正的测量的QT间期。一个公式是由Bazett在1920年假定的，该公式是如下计算的QTc(Bazett)＝QT/RR1/2，其中RR1/2是心率的平方根，所述心率以每分钟的心跳次数计。另一个公式是Friderica公式，其是如下计算的QTc(Friderica)＝QT/RR1/3，其中RR1/3是心率的立方根，所述心率以每分钟的心跳次数计。第三个公式是个体修正方法，其中测试药物后-剂量的QTc值是用公式QTc＝QT+bi(1-RR)确定的，其中bi是通过线性回归模型QT＝α+βRR为每个个体个体估算的斜率，所述线性回归模型是由从药物试验第0天的预治疗基线和从安慰剂治疗中所收集的数据确定的。
如在这里所使用的，术语“延长的QTc”的意思是指在女性中大于440毫秒，在男性中大于460毫秒的QTc(Friderica)。正常的QTc在成年女性中小于430毫秒，边缘值为431-450毫秒，超过500毫秒时显然应给予关注，在成年男性中正常的QTc小于450毫秒，边缘值为451-470毫秒，超过500毫秒时显然应给予关注。
如在这里所使用的，术语“长QT综合征”的意思是指先天的长QT综合征，其包括Jervell和Lange-Nielsen综合征、常染色体隐性且与先天的感觉神经性耳聋症有关的长QT综合征、和Romano-Ward综合征、常染色体显性且与正常听觉有关的长QT综合征、以及其它的先天长QT综合征。引起Romano-Ward综合征的遗传异常包括KVLQT1、BERG和SCN5A基因在染色体11、7和3上的各自的杂合突变；还可以包括染色体4上的位点。KVLQTI和BERG基因二者都是为钾通道编码的。使这些通道活化的失败通常会延长动作电位的持续时间并引起及早的后去极化。SCN5A基因是为钠通道亚单元编码的；使这些通道失活的失败也会延长动作电位的持续时间。KVLQTI基因中的杂合突变导致了Romano-Ward综合征，而纯合突变导致了Jervell和Lange-Nielsen综合征。虽然被作用的个体可能具有落入正常范围内的QT间期，但在长QT综合征中，修正的QT间期(QTc)通常在男人中大于460毫秒，在女人中大于470毫秒。锻炼通常不能缩短QT间期或者可能使其延长。患有长QT综合征的患者处于Torsadede point(TdP)的危险中，其可能会导致昏厥或心源性猝死。由于QT间期的心博徐缓-依赖性延长，慢的室率或心室暂停可以突然降低TdP；替代性地，在长QT综合征的一些形式中，邻苯二酚胺刺激，例如惊吓或疲劳，可以促进患得长QT综合征(TdP)。
如在这里所使用的，术语“Torsade de point(TdP)”的意思是指与昏厥或猝死有关的快速多形性室性心律失常。
如在这里所使用的，术语“后天患有的长QT综合征”的意思是指延长的QT间期的情况不是由上面所讨论的遗传条件所引起的，其通常与电解质异常例如低钾血和低镁血有关，或者是由液体蛋白饮食，饥饿，中枢神经系统疾病，和缓慢性心率失常或者由药物例如；三环抗忧郁药、吩噻嗪、非镇静抗组胺剂如特非那丁和阿司咪唑(其水平可以通过抑制肝脏新陈代谢的药品例如酮康唑而被提高)、大环内酯类抗生素例如红霉素、戊烷脒、双-硫代丙烷、西沙比利以及IA类和III类抗心律失常药物或其它药物所引起的，所述其它药物包括但不限于表1中所列的那些药物。后天患有的长QT综合征，不论其原因均可以使个体易于患上TdP。
如在这里所使用的，术语“心室纤维性颤动(VF)”是一种以紊乱的电活动为特征的恶性心律失常，其导致了连续心脏收缩的失败并且不能维持心输出量。VF能导致低氧血和最终的心源性猝死。
如在这里所使用的，术语“心室扑动”是一种极其快速的、血液动力学上不稳定的心室性心搏过速(VT)，其一般地会发展为VF。
在这里所使用的术语“个体”或“患者”是可互换的，如这里所使用的，它们的意思是指能向其给药以发明组合物的任何哺乳动物个体或患者。术语哺乳动物包括人类患者和非人类灵长类动物，以及实验动物例如兔、大鼠和小鼠以及其它动物。
如在这里所使用的，术语“需要治疗的个体”将包括由于任意原因而患有延长的QTc间期的任何个体，或者包括因为计划给药以已知具有延长QTc效果的药品而处于发展为延长QTc危险中的任何个体。此外，术语“需要治疗的个体”还包括可以从用本发明化合物进行的治疗中受益的任何个体，所述个体的临床情况或病状预断其可能发展为异常心节律。
如在这里所使用的，术语“治疗”，是指产生了任何下述标志的作用，所述标志是成功地预防或改善了延长的QT间期的标志。
因此，如在这里所定义和使用的，术语“治疗”意图包括改善、预防、反转或抑制QT延长病理过程的任何作用。症状的治疗或改善可以基于客观的或主观的参数；包括EKG或其它身体检查技术的结果。
如在这里所使用的，术语“治疗效果”，是指个体中QT间期的治疗学的改变。其包括，但不限于，个体QT间期的持续时间的减少，所述个体患有遗传或先天形式的长QT综合征，或者所述个体由于所用药物的不希望的副作用或由于电解质或心脏病理学而具有后天获得形式的其QT间期的延长。
如在这里所使用的，术语“治疗有效量”的意思是指足以使一种或多种发明化合物在如上所定义的需要这样的治疗的个体或患者中产生治疗效果的量。这样的治疗效果可以是个体QT间期的正常化，或者可以是治疗有效地缩短了延长的QT间期，即使没有使其回到正常范围内。
在一些实施方案中，本发明的化合物将以治疗有效的方式被用于制造以减少心室去极化和复极化的持续时间并因此减少QT间期为目的的药物。
在本发明的一些实施方案中，将适合用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物单独给药或与至少一种或多种其它化合物或治疗剂伴随给药，所述其它化合物或治疗剂是例如其它的抗心律失调药品或者是能改变QT间期的药品。在这些实施方案中，本发明提供了在患者中改变QT间期的方法。所述方法包括以下步骤；向需要治疗的患者给药以与有效量的一种或多种其它化合物或治疗剂结合的有效量的这里所公开的氨基甲酸酯化合物之一，所述其它化合物或治疗剂能够改变QT间期或者能够扩大发明化合物的QT改变效果。对这样的两种或更多种化合物的给药可以同时进行或顺序进行，即，“伴随给药”或“组合给药”。
如在这里所使用的，化合物、治疗剂或具有本发明化合物的已知药品的术语“伴随给药”或“组合给药”，意思是指在已知药品和化合物二者都具有治疗效果的时候对所述药品和一种或多种化合物进行给药。在一些情况中，该治疗效果将是协同的，在其它情况中，发明化合物之一的效果将与另一种治疗剂的不希望/不利的QT间期延长效果相反。这样的伴随给药可以包括对所述药品进行相对于本发明化合物给药的并发(即同时)、在先或在后给药。本领域普通技术人员能够毫无困难的为特定的药品和本发明的化合物确定合适的给药时间、顺序和剂量。
所述的一种或多种其它化合物或治疗剂可以选自具有一个或多个以下特性的的化合物；在个体中导致QT间期持续时间的增加，在患有长QT综合征的患者中或在患有其它形式的心脏疾病或障碍的患者中已经与导致心脏心律失常有关。此外，所述的一种或多种其它的化合物或治疗剂可以是已知能在个体中改变QT间期的任何试剂。
下表1列出了一些已知能导致QT延长的试剂和/或已知能增加个体发展为心脏心律失常例如Torsade de pointes或其它室性心率失常的可能性的试剂，其中所述个体患有遗传、先天或后天获得的QT综合征。
表1 可以导致QT间期延长的试剂(通用名和商标名) 舒喘宁(Ventolin，Proventil)，阿夫唑嗪(Uroxatral)，金刚烷胺(Symmetrel)，胺碘酮(Pacerone)，胺碘酮(Cordarone)，阿米替林(Elavil)，阿莫沙平(Asendin)，安非他明/右旋苯异丙胺(Adderall)，氨苄青霉素(Omnipen)，氨必西林(Principen)，三氧化二砷(Trisenox)，托莫西汀(Strattera)， 阿奇霉素(Zithromax)，苄普地尔(Vascor)，水合氯醛(Noctec)，氯喹(Arelan)，氯丙嗪(Thorazine)，环丙沙星(Cipro)，西沙必利(Propulsid)，克拉霉素(Biaxin)，氯米帕明(Anafranil)，古柯碱(可卡因)，去郁敏(Pertofrane)，右旋苯异丙胺(Dexadrine)，达舒平(Norpace)，多巴酚丁胺(Dobutrex)，多非利特(Tikosyn)，多拉司琼(Anzemet)，多潘立酮(Motilium)，多巴胺(Intropine)，多虑平(Sinequan)，达哌啶醇(Inapsine)，麻黄素(Broncholate)，麻黄素(Rynatuss)，肾上腺素(Bronkaid)，肾上腺素(Primatene)，红霉素(E.E.S.)，(Erythrocin)，非氨酯(Felbatrol)，苯氟拉明(Pondimin)，氟卡胺(Tambocor)，氟康唑(Diflucan)，氟苯氧丙胺(Prozac，Sarafem)，啉甲酸(Foscavir)，磷苯妥英(Cerebyx)，加兰他敏(Reminyl)，加替沙星(Tequin)，格拉司琼(Kytril)，卤泛曲林(Halfan)，氟哌啶醇(Haldol)，伊布利特(Corvert)，丙咪嗪(Norfranil)，吲达帕胺(LoZol)，异丙基肾上腺素(Isupres)，异丙基肾上腺素(Medihaler-lso)，伊拉地平(Dynacirc)，伊曲康唑(Sporanox)，酮康唑(Nizoral)，左沙丁胺醇(Xopenex)，左氧氟沙星(LevaquinLevomethadyl(Orlaam)，锂(Eskalith)，锂(Lithobid)，甲砜达嗪(Serentil)，异丙喘宁(Alupent)， 异丙喘宁(Metaprel)， 美沙酮(Dolophine，Methadose)，利他林(Ritalin，Concerta)，慢心律(Mexitil)，米多君(ProAmatine)，莫西普利/HCTZ(Uniretic)，莫西沙星(Avelox)，尼卡地平(Cardene)，去甲肾上腺素(Levophed)，去甲替林(Pamelo)，奥曲肽(Sandostatin)，恩丹西酮(Zofran)，帕罗西汀(Paxil)，戊烷脒(NebuPent)，戊烷脒(Pentam)，苯丁胺(Fastin)，苯丁胺(Adipex)，苯肾上腺素(Neosynephrine)，苯丙醇胺(Dexatrim)，苯丙醇胺(Acutrim)，派迷清(Orap)，普鲁卡因酰胺(Pronestyl)普鲁卡因酰胺(Procan)，普罗替林(Vivactil)，假麻黄碱(PediaCare)，假麻黄碱(Sudafed)，喹硫平(Seroquel)，奎尼丁(Quinaglute)，奎尼丁(Cardioquin)，利培酮(Risperdal)，利托君(Yutopar)，沙美特罗(Serevent)，舍曲林(Zoloft)，西布曲明(Meridia)，甲磺胺心定 (Betapace)，司帕沙星(Zagam)，他克莫司(Prograf)，三苯氧胺(Nolvadex)，泰利霉素(Ketek)，叔丁喘宁(Brethine)，硫利Mellaril)，替札尼定(Zanaflex)，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺(Sulfa)，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺(Bactrim)，三甲丙咪嗪(Surmontil)，伐地那非(Levitra)，万拉法新(Effexor)，伏立康唑(VFend)，齐拉西酮(Geodon)， 发明的氨基甲酸酯化合物 本发明提供了使用2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸胺或二氨基甲酸酯在需要这种治疗的个体中治疗性地控制QT间期的方法。
本发明方法中所采用的合成和纯化氨基甲酸酯化合物，包括氨基甲酸酯对映体，的合适的方法是本领域技术人员公知的。例如，2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸胺和二氨基甲酸酯的纯对映体形式或其对映体混合物描述于美国专利申请号5,854,238，5,698,588，和6,103,759中，在此将这些申请所公开的内容全部引入作为参考。
根据本发明的代表性的氨基甲酸酯化合物包括那些具有式1或式2结构的化合物
式1
式2 其中R1、R2、R3和R4独立地是氢或C1-C4烷基，X1、X2、X3、X4和X5独立地是氢、氟、氯、溴或碘。
如在这里所使用的，“C1-C4烷基”是指取代或未取代的具有1到4个碳原子的脂肪族烃。特别地包括在“烷基”定义内的是那些任选取代的脂肪族烃。在本发明优选的实施方案中，C1-C4烷基是未取代的或者是被苯基取代的。
如在这里所使用的，术语“苯基”，不论是单独使用还是作为另一个基团的一部分，被定义为取代或未取代的具有6个碳原子的芳烃环基团。特别地包括在“苯基”定义内的是那些任选取代的苯基基团。例如，在本发明优选的实施方案中，所述，“苯基”基团是未取代的或者被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基或氰基所取代。
在本发明优选的实施方案中，X1是氟、氯、溴或碘，X2、X3、X4和X5是氢。
在本发明另一个优选的实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5独立地是氯或氢。
在本发明另一个优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4全部为氢。
应当清楚，本领域普通技术人员可以对本发明化合物上的取代基和取代方式进行选择以提供化学稳定并且可以通过本领域已知技术和这里所提供的方法而很容易地合成的化合物。
代表性的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸胺和二氨基甲酸酯包括，例如，以下化合物
式3
式4
式5
式6
式7
式8 本发明包括分离的式1或式2对映体的用途。在一个优选的实施方案中，将包含分离的式1 S-对映体的药物组合物用于在个体中以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期。在另一个优选的实施方案中，将包含分离的式2 R-对映体的药物组合物用于在个体中以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期。在另一个实施方案中，可以将包含分离的式1 S-对映体和分离的式2 R-对映体的药物组合物用于在个体中以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期。
本发明还包括式1或式2对映体的混合物的用途。在本发明的一个方面，一种对映体将占多数。在混合物中占多数的对映体是以大于混合物中存在的任何其它对映体的量存在于混合物中的对映体，例如，以大于50％的量。在一方面，一种对映体占多数，其将达到90％的程度，或者达到91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更高的程度。在一个优选的实施方案中，在包含式1化合物的组合物中占多数的对映体是式1的S-对映体。在另一个优选的实施方案中，在包含式2化合物的组合物中占多数的对映体是式2的R-对映体。
在本发明优选的实施方案中，作为本发明组合物中唯一的对映体或作为其中占多数的对映体而存在的对映体是式3或式5所代表的对映体，其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3和R4是如前面所定义的，或者是式7或式8所代表的对映体。

式3
式5
式7
式8 本发明提供了式1和式2代表的化合物或其药学可接受盐或酯形式的对映体和对映体混合物的使用方法 式1或式2的氨基甲酸酯对映体在苯亚甲基的位置含有不对称的手性碳，其是与苯环邻接的脂肪族碳。
分离的对映体是基本上不含相应对映体的对映体。因此，分离的对映体是指通过拆分技术而被拆分的化合物，或者是指不含相应对映体地制备的化合物。
如在这里所使用的，术语“基本上不含”的意思是指化合物由具有明显较大比例的一种对映体组成。在优选的实施方案中，化合物包括按重量计至少约90％的优选对映体。在发明的其它实施方案中，化合物包括按重量计至少约99％的优选对映体。优选的对映体可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中得到分离，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或者优选的对映体可以通过在这里所描述的方法而制备。
优选对映体的制备方法对于本领域技术人员来说是已知的，并且描述于，例如，Jacques等人的，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，纽约，1981)；Wilen，S.H.等人的，Tetrahedron 33272 5(1977)；Eliel，E.L的Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.的Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions第268页(E. L.Eliel编辑，Univ.of Notre Dame出版，Notre Dame，1972年)。此外，本发明的化合物可以如美国专利号3,265,728(在这里将其所公开的内容全部引入并为了所有的目的作为参考)，3,313,682(在这里将其所公开的内容全部引入并为了所有的目的作为参考)，以及前面参考的美国专利号5,854,283，5,698,588和6,103,759(在这里将其所公开的内容全部引入并为了所有的目的作为参考)中所描述的那样制备。
作为药物的氨基甲酸酯化合物 本发明提供了作为药物的式1和/或式2的对映体混合物和分离的对映体。将所述的氨基甲酸酯化合物配制成用于在个体中以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的药物。
通常，本发明的氨基甲酸酯化合物可以作为药物组合物通过治疗药物给药领域已知的任何方法来给药，所述方法包括口服的、口腔的、局部的、全身的(例如透皮、鼻内或通过栓剂)、或胃肠外的(例如，肌肉、皮下或静脉注射)。直至神经系统的化合物给药可以包括，例如借助有或没有泵装置的颅内或脊柱内的针或导液管，经传递向脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或脊柱周围给药途径的给药。
组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂、烟雾剂、或任何其它合适的组合物的形式；并且包含与至少一种药物可接受赋形剂结合的至少一种本发明的化合物。合适的赋形剂是本领域普通技术人员所公知的，并且这些赋形剂和配制组合物的方法可以在下述标准参考文献中找到，所述文献如Alfonso ARRemington＇s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton PA，1985，在这里将所述文献公开的内容全部引入并为了所有的目的作为参考。合适的液体载体，尤其是用于可注射的溶液，包括水、食盐水溶液、右旋糖水溶液和乙二醇。
氨基甲酸酯化合物可以作为水悬浮液提供。发明的水悬浮液可以含有与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的氨基甲酸酯化合物。这样的赋形剂可以包括，例如，悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，和分散或湿润剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳乙烯oxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸盐，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、天冬甜素或糖精。制剂的组成可以为渗透性而调整。
用于本方法中的油悬浮液可以通过将氨基甲酸酯化合物悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油例如液体石蜡；或者它们的混合物中而配制。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂以提供适口的口服制品，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而得到保存。作为可注射油载体的例子，参见Minto，J.的Pharmacol.Exp.Ther.28 193-1 02，1997。发明的药物制剂还可以是水包油乳化液的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油，或者它们的混合物。
合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐获得的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳化液还可以含有甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂制剂中的。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
可以将所选择的化合物，单独地或与其它合适的组分结合，制成气雾剂(即，它们可以被“雾化”)以通过吸入进行给药。可将气雾剂置于加压的可接受的推进剂中，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气等。
适于肠胃外给药的本发明的制剂，所述肠胃外给药例如通过关节内(在关节组织)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径，可以包括含水和无水的、等渗无菌注射溶液，该溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与计划受体的血液等渗的溶质，和含水或无水的无菌悬浮液，所述悬浮液可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。在可接受的载体和溶剂当中可以使用水和林格氏溶液，一种等渗的氯化钠。此外，传统地可以使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸同样可以用于可注射制品中。这些溶液是无菌的并且通常不含不希望的物质。
当化合物具有足够的溶解性时，可以将它们直接溶解在使用或没有使用合适的有机溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇，的生理盐水中。精细粉碎化合物的分散体可以在含水淀粉或羧甲基纤维素钠盐溶液中，或者在合适的油，例如花生油中制成。可以将这些制剂通过传统的、公知的灭菌技术进行灭菌。作为接近生理条件的需要，所述制剂可以含有药物可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙和乳酸钠等。
根据所选择的特定的给药方式和患者的需要，在这些制剂中的氨基甲酸酯化合物的浓度可以在很大范围内变化，并且主要以用液量、粘性和体重等为基础进行选择。对于IV给药，制剂可以是无菌的可注射制品，例如无菌的可注射水或油悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。所述无菌可注射制品还可以是在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂，例如1，3-丁二醇溶液，中的无菌可注射溶液或悬浮液。推荐的制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器，例如安瓿和小瓶中。注射溶液和悬浮液可以由前面所描述的类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
适合用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物可以并优选是口服给药的。组合物中本发明化合物的量可以在很大范围内变化，其取决于组合物的类型、单位剂量的大小，赋形剂的种类和本领域普通技术人员公知的其它因素。通常，最终组合物可以包含，例如，从0.000001重量百分比(％w)到10％w的氨基甲酸酯化合物，优选0.00001％w到1％w，其余部分是赋形剂或赋形剂。
口服给药的药物制剂可以使用本领域公知的药物可接受的载体以适于口服给药的剂量来配制。这样的载体使药物制剂能够以单位剂量形式得到配制，所述单位剂量形式如片剂、丸剂、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮剂等适于被患者摄取的形式。
适于口服给药的制剂可以由(a)液体溶液，例如悬浮于稀释剂，例如水、盐水或PEG400中的有效量的包装的核酸；(b)胶囊、小袋或药片，每个都含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)在合适液体中的悬浮液；和(d)合适的乳化液组成。
口服使用的药物制品可以通过使本发明化合物与固体赋形剂结合而获得，如果需要，在加入了合适的其它化合物之后，任选地粉碎所得混合物，并对颗粒的混合物进行加工，以获得片剂或糖衣丸的丸心。合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填料并且包括，但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；来自谷类、小麦、稻类、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯胶和黄芪胶；以及蛋白质例如明胶或胶原蛋白。如果需要，可以加入崩解或增溶剂，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
片剂形式可以包括一种或多种乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸及其它赋形剂、着色剂、填料、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、颜料、崩解剂和药物适合的载体。锭剂形式可以将活性成分包含在调味剂例如蔗糖中，而软锭剂将活性成分包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶乳化液和凝胶等中，除了活性成分以外所述基质还含有本领域中已知的载体。
本发明的化合物还可以以栓剂的形式给药，用于对药品进行直肠给药。这种制剂可以通过将药品与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，因此其能够在直肠中融化以释放药品。这样的物质是可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物还可以通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径进行给药，所述途径包括栓剂、吹入剂、粉末或气雾剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.3 51187-1193，1995；Tiwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-11l，1995)。
本发明的化合物可以通过局部途径，配制为涂敷棒、溶液、悬浮液、乳化液、凝胶、乳膏、油膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉末和烟雾剂进行透皮传递。
包囊材料也可以用于本发明的化合物中，如在这里所使用的，术语“组合物”可以包括与包囊材料结合的活性成分作为制剂，其含有或不含其它的载体。例如，本发明的化合物还可以作为用于在体内缓释的微球体来传递。在一个实施方案中，微球体可以通过对含有微球体药品进行皮内注射(例如，米非司酮)而给药，所述药品在皮下缓慢地释放(参见，例如，Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995；作为可生物降解且可注射的凝胶制剂而给药(参见，例如，Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)，或者，作为口服给药的微球体而给药(参见，例如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮途径和皮内途径两者都需要给予几周或几个月的恒量输药。还可以使用扁囊剂来传递本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以通过利用与细胞膜熔合的或被细胞内噬的脂质体而传递，即，通过利用附着于脂质体的配体来产生细胞内噬作用，所述配体与细胞的表膜蛋白受体结合。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面负载了针对靶细胞或其它优先指向特定器官的特定的配体时，人们可以重点将氨基甲酸酯化合物传递入活体内的靶细胞内。(参见，例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
发明的药物制剂可以作为盐来提供并且其可以是由许多酸形成的，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐等。盐更易于溶于水或者相应的游离碱形式的其它质子溶剂。在其它情况下，优选的制品可以是冷冻干燥的粉末，其可以含有，例如，任意或所有的以下物质1mM-50mM的组氨酸，0.1％-2％的蔗糖，2％-7％的甘露糖醇，在4.5到5.5的pH下，将其与前面所使用的缓冲剂结合。
药物可接受的盐和酯是指药物可接受的并且具有所希望的药物学特性的盐和酯。这样的盐可以包括由存在于化合物中的酸性质子能够与无机或有机碱发生化学反应而形成的盐。合适的无机盐包括那些与碱金属形成的盐，所述碱金属例如钠和钾、镁、钙、和铝。
合适的有机盐包括那些与有机碱形成的盐，所述有机碱例如胺类碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺和N甲基葡糖胺等。药物可接受的盐还可以包括酸加成盐，所述酸加成盐是由母体化合物中的胺部分与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸以及烷烃-和芳烃-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的。
药物可接受的酯包括由存在于化合物中的羧基、磺酰氧基和磷羧基基团所形成的酯。当存在两个酸性基团时，药物可接受的盐或酯可以是单-酸-单-盐或酯，或者是双-盐或酯；同样地当存在多于两个的酸性基团时，可以使所述酸性基团中的一些或全部成盐或酯化。
本发明提到名称的化合物可以以未成盐或未酯化的形式存在，或者以成盐和/或酯化的形式存在，并且这些化合物的名称意图包括了原始(未成盐和未酯化的)化合物及其药物可接受盐和酯。本发明包括式1和式2药物可接受的盐和酯的形式。式1或式2的对映体可以存在一种以上的晶体形式，同样地所述晶体形式也包括在本发明内。
发明的药物组合物除氨基甲酸酯化合物以外，还可以任选地含有至少一种其它的治疗剂，所述治疗剂能够在个体中以治疗有效的方式有效地控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期。
药物组合物的配制方法已经在许多出版物中描述过，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets.第二版。Revised and Expanded.第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications.第1-2卷，Avis等人编辑；和Pharmaceutical DosageFormsDisperse Systems.第1-2卷，Lieberman等人编辑；MarcelDekker，Inc出版，在这里将这些出版物所公开的内容全部引入并为了所有的目的作为参考。
药物组合物通常被配制为无菌的，基本上等渗的并且完全符合美国食品与药品管理局优质生产规范(GPM)的规定。
剂量方案 本发明提供了用氨基甲酸酯化合物在个体中以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的方法。在个体中以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期所需的氨基甲酸酯化合物的量被定义为治疗或药物有效剂量。对该用途有效的剂量计划和数量，即，剂量(dosing)或剂量(dosage)方案取决于多种因素包括疾病的阶段、患者的身体状况和年龄等等。在为患者策划剂量方案时，还要考虑给药的方式。
在参考了所述技术和本公开文本后，本领域普通技术人员将能够为实施本发明而确定特定取代的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量，而无需不适当的实验(参见，例如，Lieberman的，Pharmaceutical DosageForms(第1-3卷，1992)；Lloyd的，1999，The art，Science and Technologyof Pharmaceutical Compounding；和Pickar 的，1999，DosageCalculations)。治疗有效剂量还可以是临床期间活性剂的治疗有益效果超过其任何有毒或有害副作用的剂量。还要进一步的注意，对于每个特定的个体来说，应当根据个人需要以及给药或监督化合物给药人员的专业判断，随着时间的变化对具体的剂量方案进行评价和调整。
为了治疗目的，在这里所公开的组合物或化合物可以通过在一个持续时间段内的连续送药，或者通过重复给药规定(例如，通过每小时、每天或每周的重复给药规定)，以单个丸剂送药的形式向个体进行给药。本发明的药物制剂可以，例如，每日一次或多次、每周3次、或者每周一次地进行给药。在本发明的一个实施方案中，本发明的药物制剂是每天一或二次地口服给药的。
使用本发明化合物的治疗方案可以在，例如个体接受了延长QT间期的药品或药物之后开始进行。在一个实施方案中，可以对下述个体开始进行使用本发明氨基甲酸酯化合物的治疗方案，所述个体正在用具有QT延长作用的化合物例如精神药物进行治疗，或者所述个体患有下述疾病，所述疾病与发展为延长的QT的危险有关，例如心脏局部缺血。
在某些实施方案中，可以在一段设定的时间内(周、月、年)对氨基甲酸酯化合物进行每日给药。护理医师将知道如何确定氨基甲酸酯化合物已经达到了治疗有效水平，例如对患者的临床检查，或者通过测量血液中或脑髓液中的药品水平。
在本文中，生物活性剂的治疗有效剂量可以包括在长期治疗方案中的重复剂量，所述剂量将产生临床显著的用于在个体中以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的结果。在本文中有效剂量的确定一般是以动物模型研究及随后的人类临床试验为基础的，并且以确定有效剂量和给药方法的规则为指导，所述规则能显著地减少个体中靶标暴露症状或病症的发生和强度。在该方面合适的模型包括，例如，鼠科动物、鼠、猪科动物、猫科动物、非人类的灵长类动物和其它本领域已知的可接受的动物模型个体。替代性地，有效剂量可以使用活体外模型(例如，免疫学和组织病理学试验)确定。使用这样的模型，一般仅需要进行常规的计算和调整就能确定适当的浓度和剂量以给予治疗有效量的生物活性剂(生物活性剂们)(例如，鼻内有效的、透皮有效的、静脉内有效的或肌内注射有效的量以引起所希望的响应)。
在本发明示例性的实施方案中，化合物的单位剂量形式是为标准给药方案制备的。以这种方式，在医师的指导下可以很容易将组合物再分为较小的剂量。例如，可以将单位剂量制成包装的粉末、瓶装剂或安瓿剂、以及优选地制成胶囊或片剂的形式。
为了每日单次或多次的给药，存在于组合物的这些单位剂量形式中的活性物质能够以，例如，从约10mg.到约一克或更高的量存在，其根据患者的特别需要而定。用约一克的最小日剂量来启动治疗方案，可以使用氨基甲酸酯化合物的血液水平来确定所显示的剂量是较大还是较小。
本发明氨基甲酸酯化合物的有效给药可以，例如，以从约0.01mg/kg/剂量到约150mg/kg/剂量的口服或肠胃外剂量而进行。优选地，给药将从约0.1/mg/kg/剂量到约25mg/kg/剂量，更优选从约0.2到约18mg/kg/剂量。因此，如在这里所描述的，每单位剂量含有的活性成分的治疗有效量可以是，例如，对于具有例如70kg平均重量的患者来说，从约1mg/天到约7000mg/天。
在将包含氨基甲酸酯化合物的药物配制于合适的载体中后，就可以将其置于适当的容器中并标明用于控制或治疗改变的QT间期。此外，同样也可以将包含至少一种其它治疗剂的另一种药物置于容器中并标明用于治疗所指出的疾病，其中所述其它治疗剂对于治疗改变的QT间期或其它障碍或病症是有效的但其具有不希望的副作用，即QT间期的延长。这样的标注可以包括，例如，关于各药物给药数量、给药频率和给药方法的说明。
式7化合物的心血管性发现 对显示为以上式7的本发明氨基甲酸酯化合物进行心血管作用的研究，所述式7化合物在下文中被称为“测试化合物”，该研究是单中心、双盲、随机、3交叉、空白对照-和活性-控制的研究。以1,500mg/天(750mg两次每天)的剂量在急性剂量给药后(250mg，第1天)以及在稳定状态(第7天)两个阶段对测试化合物进行研究。研究还评价了在第8-10天的延时的后-治疗作用。使用莫西沙星(400mg，单次口服剂量)作为在第1天和第7天两天评价QT/QTc的活性对照。
在参加测试的38个个体中，35个完成了全部的3个治疗条件(安慰剂、莫西沙星、测试化合物)。两个个体在接受最后治疗阶段的第一个3天后(1个在莫西沙星阶段，1个在测试化合物阶段)选择性地退出了测试，最后一个个体是在第一个治疗阶段(安慰剂)后，在接受任何其它治疗前由于不利的事件(呼吸道感染)而退出。因此，38个个体全部完成了安慰剂治疗，36个个体完成了测试化合物治疗(并且另外的个体提供了测试化合物第0天和第1天的数据)，36个完成了莫西沙星的治疗(并且1个提供了莫西沙星第0天和第1天的数据)。全部38个个体均被计入安全评价；所收集的全部药品水平测量结果和所有可获得的ECG记录均被计入数据分析。
在单-或多-剂量的给药之后，测试化合物的药代动力学是线性的并且是成比例的。第1天和第7天中，在2个单次的400mg剂量之间，对莫西沙星的全身性暴露是一致的(意译在2个单次的400mg剂量的给药之间，以恒定的量对全身进行莫西沙星的给药)。
研究人群由38个健康的成人(20个男人和18个女人)组成，其年龄为18到50岁，具有正常的12-导线ECG(正常的窦性节律、QTc和QRS间期)并且没有心血管疾病史。在参加测试的38个个体中，35个完成了全部的3个治疗条件(安慰剂、莫西沙星、测试化合物)。两个个体在接受最后治疗阶段的第一个3天后(1个在莫西沙星阶段，1个在测试化合物阶段)选择性地退出了测试，最后一个个体是在第一个治疗阶段(安慰剂)后，在接受任何其它治疗前由于不利的事件(呼吸道感染)而退出。
研究人群由38个健康的成人(20个男人和18个女人)组成，其年龄为18到50岁，具有正常的12-导线ECG(正常的窦性节律、QTc和QRS间期)并且没有心血管疾病史。在参加测试的38个个体中，35个完成了全部的3个治疗条件(安慰剂、莫西沙星、测试化合物)。两个个体在接受最后治疗阶段的第一个3天后(1个在莫西沙星阶段，1个在测试化合物阶段)选择性地退出了测试，最后一个个体是在第一个治疗阶段(安慰剂)后，在接受任何其它治疗前由于不利的事件(呼吸道感染)而退出。因此，38个个体全部完成了安慰剂治疗，36个个体完成了测试化合物治疗(并且另外的个体提供了测试化合物第0天和第1天的数据)，36个完成了莫西沙星的治疗(并且1个提供了莫西沙星第0天和第1天的数据)。全部38个个体均被计入安全评价；所收集的全部药品水平测量结果和所有可获得的ECG记录均被计入数据分析。
在每个治疗阶段，在第0天(基线)、第1天(初步治疗)和第7天(稳定状态治疗)当天同时收集11 12-导线ECG；在第7天最后剂量后的恰好第24、36、48和72小时收集4个附加的ECG。
将同一个体的全部ECG记录给同一个不知情的心脏病专家阅读。通过迭代中值法来确定QT间期，即从QRS综合波的开始到T波的结束。评估中使用的关键QTc变量在下面列出。用与时间相对应的值来计算相对于基线的变化(ΔQTc)。通过在12-小时剂量间隔过程中的全部时间点上求平均值来为每个个体和治疗计算以下参数。
最大ΔQTc QTc间期相对于基线的最大变化 平均ΔQTc QTc间期相对于基线的平均变化 t最大，ΔQTc出现最大ΔQTc的时间 ΔQTc，t最大在t最大时QTc间期相对于基线的变化 初步(第1天)和稳定状态(第7天)治疗作用二者的，测试化合物、安慰剂、和莫西沙星的平均ΔQTc显示于下表2中，以3种不同的QT修正方法为基础。
表2.对QTc间期1的初步和稳定状态治疗效果 相对于预治疗基线的平均变化 (研究测试化合物) 表2.对QTc间期1的初步和稳定状态治疗效果 相对于预治疗基线的平均变化(研究测试化合物) 1所显示的数据为平均数(范围)。P-值是相对于安慰剂的。全部测量结果均以ms为单位。在0.05水平的统计显著的差异用星号指出。2用3种方法计算QTcBazett的平方根公式，Fridericia的立方根公式，和个体修正方法(其中后-剂量QTc值使用公式QTci＝Qti+bi(1-RR)确定，其中bi是通过线性回归模型QT＝α+βRR为每个个体个体估算的斜率，所述线性回归模型是由从第0天的预治疗基线和从安慰剂治疗中所收集的数据确定的。
和预治疗基线(第0天)相比，在初步治疗后测试化合物使平均QTc-F间期减少了3.1 ms；在稳定状态下减少了11.2ms。这两个变化均是统计显著的。如所期望的那样，活性对照(400mg单次口服剂量的莫西沙星)增加了QTc间期。与基线相比，该增加仅在第1天是是统计显著的，在第7天不是。
在用测试化合物进行的QTc减小方面，不存在性别影响。测试化合物的QTc缩短效果在第7天的最后一次给药后经24小时消失。在第8-10天不存在对QT/QTc的延时的后治疗效果。
通过Fridercicia修正方法获得的QTc初步和稳态治疗效果显示于图1中。在使用测试化合物治疗的14个个体、1个安慰剂治疗的个体和5个接受莫西沙星的个体中，与基线相比，稳定状态下(在第7天)的QTc缩短了30到60ms。在这些个体当中，2个接受测试化合物治疗的个体和1个接受安慰剂治疗的个体具有略低于350ms的QTc-F。在所观察的3个个体中，最低的QTc-F值是348ms。与基线相比，QTc-F的最大降低量对于测试化合物是47ms，对于安慰剂是32ms，对于莫西沙星是45ms。
结论 与预治疗基线相比(第0天)，测试化合物统计显著地减少了平均QTc-F间期，其在初步治疗(第1天)后减少了3.1ms，在稳定状态下(第7天)减少了11.2ms。基于经过多个时间点的该效果的一致性和最后给药24小时后所述效果的消失，能够判断缩短QTc是测试化合物治疗的效果。
引用的参考文献
在这里引用的全部参考文献均以其全部内容在此引入为了所有目的作为参考，其引用的程度相同，就好像是每个单独的出版物或专利或专利申请均被明确地并且单独地被显示出，为了所有目的将这些参考文献的全部内容引入作为参考。
这里的对参考文献的讨论仅仅是为了总结其作者的主张，并没有对组成现有技术的任何参考文献作出承诺。申请人保留怀疑引用参考文献的准确度和相关性的权利。
本发明并不受本申请所描述的特定实施方案内容的限制，所述实施方案的意图是作为发明个别方向的一个例子。可以对本发明作出许多改进和变化而没有背离其精神和范围，这对本领域的技术人员来说是显而易见的。通过前面的描述和所附的附图，这里枚举的方法和设备对本领域技术人员来说是显而易见的，除了这些方法和设备以外，功能等效的方法和设备也在发明的范围内。这样的改进和变化也将落入所附权利要求的范围内。本发明仅被所附的权利要求的内容和与这样的权利要求等效的全部范围所限制。
权利要求
1.一种以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给药以治疗有效量的化合物或其药物可接受的盐或酯，所述化合物选自式(I)和式(II)化合物
式(I) 式(II)
其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的方法，其中X是氯。
3.如权利要求1所述的方法，其中X位于苯环的邻位。
4.如权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
5.一种以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的方法，所述方法包括，向需要这样的治疗的患者给药以治疗有效量的对映体或其药物可接受的盐或酯，所述对映体选自式(I)和式(II)对映体或对映体的混合物，其中在所述对映体混合物中选自式(I)和式(II)的一种对映体占多数
式(I)式(II)
其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
6.如权利要求5所述的方法，其中X是氯。
7.如权利要求5所述的方法，其中X位于苯环的邻位。
8.如权利要求5所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
9.如权利要求5所述的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占多数，达到约90％或更高的程度。
10.如权利要求5所述的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占多数，达到约98％或更高的程度。
11.如权利要求5所述的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ia)和式(IIa)的对映体
式(Ia) 式(IIa)
其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
12.如权利要求11所述的方法，其中X是氯。
13.如权利要求11所述的方法，其中X位于苯环的邻位。
14.如权利要求11所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
15.如权利要求11所述的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占多数，达到约90％或更高的程度。
16.如权利要求11所述的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占多数，达到约98％或更高的程度。
17.如权利要求5所述的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ib)和式(IIb)的对映体或其药物可接受的盐或酯的形式
式(Ib) 式(IIb)。
18.如权利要求17所述的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占多数，达约90％或更高的程度。
19.如权利要求17所述的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占多数，达约98％或更高的程度。
20.如权利要求1或5所述的方法，其中使患者需要这样的治疗的因素选自遗传倾向、电解质异常、QT延长药品的作用和任何类型的对心脏的损伤或创伤。
21.如权利要求20所述的方法，其中使患者需要治疗的因素是QT延长药品的作用。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述QT延长药品选自舒喘宁(Ventolin，Proventil)，阿夫唑嗪(Uroxatral)，金刚烷胺(Symmetrel)，胺碘酮(Pacerone)，胺碘酮(Cordarone)，阿米替林(Elavil)，阿莫沙平(Asendin)，安非他明/右旋苯异丙胺(Adderall)，氨苄青霉素(Omnipen)，氨必西林(Principen)，三氧化二砷(Trisenox)，托莫西汀(Strattera)，阿奇霉素(Zithromax)，苄普地尔(Vascor)，水合氯醛(Noctec)，氯喹(Arelan)，氯丙嗪(Thorazine)，环丙沙星(Cipro)，西沙必利(Propulsid)，克拉霉素(Biaxin)，氯米帕明(Anafranil)，古柯碱(可卡因)，去郁敏(Pertofrane)，右旋苯异丙胺(Dexadrine)，达舒平(Norpace)，多巴酚丁胺(Dobutrex)，多非利特(Tikosyn)，多拉司琼(Anzemet)，多潘立酮(Motilium)，多巴胺(Intropine)，多虑平(Sinequan)，达哌啶醇(Inapsine)，麻黄素(Broncholate)，麻黄素(Rynatuss)，肾上腺素(Bronkaid)，肾上腺素(Primatene)，红霉素(E.E.S.)，(Erythrocin)，非氨酯(Felbatrol)，苯氟拉明(Pondimin)，氟卡胺(Tambocor)，氟康唑(Diflucan)，氟苯氧丙胺(Prozac，Sarafem)，啉甲酸(Foscavir)，磷苯妥英(Cerebyx)，加兰他敏(Reminyl)，加替沙星(Tequin)，格拉司琼(Kytril)，卤泛曲林(Halfan)，氟哌啶醇(Haldol)，伊布利特(Corvert)，丙咪嗪(Norfranil)，吲达帕胺(Lozol)，异丙基肾上腺素(Isupres)，异丙基肾上腺素(Medihaler-lso)，伊拉地平(Dynacirc)，伊曲康唑(Sporanox)，酮康唑(Nizoral)，左沙丁胺醇(Xopenex)，左氧氟沙星(LevaquinLevomethadyl(Orlaam)，锂(Eskalith)，锂(Lithobid)，甲砜达嗪(Serentil)，异丙喘宁(Alupent)，异丙喘宁(Metaprel)，美沙酮(Dolophine，Methadose)，利他林(Ritalin，Concerta)，慢心律(Mexitil)，米多君(ProAmatine)，莫西普利/HCTZ(Uniretic)，莫西沙星(Avelox)，尼卡地平(Cardene)，去甲肾上腺素(Levophed)，去甲替林(Pamelo)，奥曲肽(Sandostatin)，恩丹西酮(Zofran)，帕罗西汀(Paxil)，戊烷脒(NebuPent)，戊烷脒(Pentam)，苯丁胺(Fastin)，苯丁胺(Adipex)，苯肾上腺素(Neosynephrine)，苯丙醇胺(Dexatrim)，苯丙醇胺(Acutrim)，派迷清(Orap)，普鲁卡因酰胺(Pronestyl)普鲁卡因酰胺(Procan)，普罗替林(Vivactil)，假麻黄碱(PediaCare)，假麻黄碱(Sudafed)，喹硫平(Seroquel)，奎尼丁(Quinaglute)，奎尼丁(Cardioquin)，利培酮(Risperdal)，利托君(Yutopar)，沙美特罗(Serevent)，舍曲林(Zoloft)，西布曲明(Meridia)，甲磺胺心定(Betapace)，司帕沙星(Zagam)，他克莫司(Prograf)，三苯氧胺(Nolvadex)，泰利霉素(Ketek)，叔丁喘宁(Brethine)，硫利Mellaril)，替札尼定(Zanaflex)，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺(Sulfa)，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺(Bactrim)，三甲丙咪嗪(Surmontil)，伐地那非(Levitra)，万拉法新(Effexor)，伏立康唑(VFend)和齐拉西酮(Geodon)。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述的使患者需要这样的治疗的因素是长QT综合征的遗传倾向。
24.如权利要求23所述的方法，其中使患者需要这样的治疗的因素是在个体的ECG中因任何原因而存在的延长的QT间期。
25.如权利要求1或5所述的方法，其中将所述化合物(或对映体)或其药物可接受的盐或酯在与一种或多种其它的化合物或治疗剂的联合给药中进行给药。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述的一种或多种其它化合物或治疗剂选自；舒喘宁(Ventolin，Proventil)，阿夫唑嗪(Uroxatral)，金刚烷胺(Symmetrel)，胺碘酮(Pacerone)，胺碘酮(Cordarone)，阿米替林(Elavil)，阿莫沙平(Asendin)，安非他明/右旋苯异丙胺(Adderall)，氨苄青霉素(0mnipen)，氨必西林(Principen)，三氧化二砷(Trisenox)，托莫西汀(Strattera)，阿奇霉素(Zithromax)，苄普地尔(Vascor)，水合氯醛(Noctec)，氯喹(Arelan)，氯丙嗪(Thorazine)，环丙沙星(Cipro)，西沙必利(Propulsid)，克拉霉素(Biaxin)，氯米帕明(Anafranil)，古柯碱(可卡因)，去郁敏(Pertofrane)，右旋苯异丙胺(Dexadrine)，达舒平(Norpace)，多巴酚丁胺(Dobutrex)，多非利特(Tikosyn)，多拉司琼(Anzemet)，多潘立酮(Motilium)，多巴胺(Intropine)，多虑平(Sinequan)，达哌啶醇(Inapsine)，麻黄素(Broncholate)，麻黄素(Rynatuss)，肾上腺素(Bronkaid)，肾上腺素(Primatene)，红霉素(E.ES.)，(Erythrocin)，非氨酯(Felbatrol)，苯氟拉明(Pondimin)，氟卡胺(Tambocor)，氟康唑(Diflucan)，氟苯氧丙胺(Prozac，Sarafem)，啉甲酸(Foscavir)，磷苯妥英(Cerebyx)，加兰他敏(Reminyl)，加替沙星(Tequin)，格拉司琼(Kytril)，卤泛曲林(Halfan)，氟哌啶醇(Haldol)，伊布利特(Corvert)，丙咪嗪(Norfranil)，吲达帕胺(Lozol)，异丙基肾上腺素(Isupres)，异丙基肾上腺素(Medihaler-lso)，伊拉地平(Dynacirc)，伊曲康唑(Sporanox)，酮康唑(Nizoral)，左沙丁胺醇(Xopenex)，左氧氟沙星(LevaquinLevomethadyl(Orlaam)，锂(Eskalith)，锂(Lithobid)，甲砜达嗪(Serentil)，异丙喘宁(Alupent)，异丙喘宁(Metaprel)，美沙酮(Dolophine，Methadose)，利他林(Ritalin，Concerta)，慢心律(Mexitil)，米多君(ProAmatine)，莫西普利/HCTZ(Uniretic)，莫西沙星(Avelox)，尼卡地平(Cardene)，去甲肾上腺素(Levophed)，去甲替林(Pamelo)，奥曲肽(Sandostatin)，恩丹西酮(Zofran)，帕罗西汀(Paxil)，戊烷脒(NebuPent)，戊烷脒(Pentam)，苯丁胺(Fastin)，苯丁胺(Adipex)，苯肾上腺素(Neosynephrine)，苯丙醇胺(Dexatrim)，苯丙醇胺(Acutrim)，派迷清(Orap)，普鲁卡因酰胺(Pronestyl)普鲁卡因酰胺(Procan)，普罗替林(Vivactil)，假麻黄碱(PediaCare)，假麻黄碱(Sudafed)，喹硫平(Seroquel)，奎尼丁(Quinaglute)，奎尼丁(Cardioquin)，利培酮(Risperdal)，利托君(Yutopar)，沙美特罗(Serevent)，舍曲林(Zoloft)，西布曲明(Meridia)，甲磺胺心定(Betapace)，司帕沙星(Zagam)，他克莫司(Prograf)，三苯氧胺(NolVadex)，泰利霉素(Ketek)，叔丁喘宁(Brethine)，硫利Mellaril)，替札尼定(Zanaflex)，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺(Sulfa)，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺(Bactrim)，三甲丙咪嗪(Surmontil)，伐地那非(Levitra)，万拉法新(Effexor)，伏立康唑(VFend)和齐拉西酮(Geodon)。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述的一种或多种化合物除上述化合物之外，可以选自抗心率失常药品。
28.一种以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的药物组合物，其包含药物有效量的对映体或其药物可接受的盐或酯，所述对映体选自式(I)和式(II)或对映体混合物，其中在所述对映体混合物中选自式(I)和式(II)的一种对映体占多数
式(I) 式(II)
其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代，和药物可接受的载体或赋形剂。
29.一种药盒，其包括治疗有效计量形式的权利要求28中所要求保护的药物组合物，所述药物组合物被置于适当的包装或容器中并具有关于其正确使用的信息或说明。
30.如在权利要求1或5中所要求保护的方法，其中治疗有效量是从约0.01mg/Kg/剂量到约100mg/Kg/剂量。
31.如在权利要求1或5中所要求保护的方法，其中所述患者没有显现出延长的QT或QTc间期。
32.如在权利要求1或5中所要求保护的方法，其中所述患者在所述给药期间处于发展为延长的QT间期的危险中。
33.如在权利要求1或5中所要求保护的方法，其中所述患者在所述给药期间已经在ECG上发展为延长的QT间期。
全文摘要
本发明是关于以治疗有效的方式在个体中控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的方法，其包括向对其有需要的个体给药以治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物，或其药物可接受的盐或酯，式(I)式(II)其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
文档编号A61K31/27GK101146527SQ200680008986
公开日2008年3月19日 申请日期2006年1月11日 优先权日2005年1月20日
发明者G·诺瓦克, L·特鲁尹, E·袁, S·基恩 申请人:詹森药业有限公司