专利名称：喷昔洛韦或泛昔洛韦采用一日应用法治疗复发性生殖器疱疹的制作方法
技术领域：
本发明涉及用 一 日应用法治疗复发性生殖器疱渗和化合物在制
备用于该病症的一日治疗方案的药物中的用途。
背景技术：
Famvir⑧(泛昔洛韦)一一抗病毒药物喷昔洛韦的前药一一是合 成的无环鸟噤呤衍生物，其通过在复制期间干扰病毒DNA合成来作用于 疱渗病毒。EP-A-141927(Beecham Group p丄c.)公开了作为抗病毒药物的喷 昔洛韦，即式(A)化合物，及其盐、磷酸酯和酰基衍生物
o
( H2)2
HO——CH2——CH——CHi~OH
EP-A-216459 (Beecham Group p丄c.)公开了喷昔洛韦的钠盐7JC合物。喷昔 洛韦及其抗病毒活性也公开于Abstract P. Vll國5， p.l93， Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology,曼彻斯特，英国，1986年9月7國13日(Boyd 等人)。式(A)化合物的口服具有活性的生物前体是式(B)化合物及其如 式(A)下所定义的盐和衍生物
3<formula>formula see original document page 4</formula>其中X是Cw烷氧基、NH2或氢。其中X是C^烷氧基或NH2的式(B)化 合物在EP-A-141927中公开，在EP-A-182024 (Beecham Group p丄c.)中公 开的其中X是氢的式(B)化合物是优选的前药。式(B)化合物的特别优选的 例子是EP-A-182024的实施例2描述的其中X是氢且其中两个OH基团 是乙酰基衍生物形式的那些，下文称为泛昔洛韦。式(A)和(B)化合物及其盐和衍生物已被描述为可用于治疗疱渗 病毒如l型单纯疱疹病毒(HSV-1)、 2型单纯疱渗病毒(HSV-2)、水痘带 状疱渗和爱泼斯坦-巴尔病毒引起的感染。生殖器疱渗是性传播疾病。通常不认为它有生命威胁。尽管它 是可治疗的，但它不是可治愈的。在初次感染之后，病毒退入神经的神经 节，通常是经神经支配骨盆的骶神经的神经节。继而病毒保持休眠直到复 发。生殖器疱渗每年可复发数次。复发通常比初次发作花费更少的时间消 退且即使不治疗损伤也会在6-10天愈合。此外，生殖器疱渗在几乎所有的 经典首次感染患者中都会复发，超过三分之一的人在第一年中经历六次或 更多次复发(Benedetti 1994)。发作性(印isodic)或急性抗病毒治疗通常适于复发很少的患者且 不会严重影响患者的生活方式。发作性治疗已经被证明可加速愈合、症状 消除和病毒散发(viral shedding)停止。当教育患者识别前驱症状并一旦首 先观察到前驱症状就自己起始治疗时，它是最成功的。在患者首先察觉爆发症状后数小时内开始的迅速治疗还可以停止泡状损伤发展的进程，即被
中断的损伤(aborted lesions) (Wald 2002)。生殖器疱渗具有显著的发病率且影响患者的生活。而且，它是
重要的公共卫生问题，因为它大大增加了罹患其它性传播疾病、包括HIV 的风险(Corey2004)。多年以来，五天疗程的口服抗病毒治疗是标准治疗。 更近些年来，两天高剂量阿昔洛韦(800mg, —日三次)(Wald2002)或三天 伐昔洛韦(500mg， 一日两次)(L eone 2002)的方案已被公开是有效的。但是， 仍然需要可减轻或缩短生殖器疱渗相关症状的持续期的治疗。这类治疗的 优点也用于提供方便有效的选择，其不仅可以减轻医疗保健预算的负担， 而且还可以增加患者对治疗的顺应性。
发明简述本发明涉及如本文所述的式(A)和(B)化合物、优选泛昔洛韦或喷 昔洛韦采用 一 日治疗方案来治疗复发性生殖器疱渗的用途。
发明详述因此，本发明提供了治疗人复发性生殖器疱渗的方法，该方法 包括对需要该治疗的人给予有效量的式(A)化合物或生物前体或上述任一 化合物的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物达一日治疗期<formula>formula see original document page 6</formula>本文所用的术语"酰基衍生物，，包括存在一个或多个酰基基团 的式(A)化合物的任意衍生物。除了那些本身具有生物活性的衍生物之外， 这类衍生物作为式(A)化合物的生物前体也包括在内。式(A)化合物可以是EP-A-216459 (Beecham Group p丄c.)所/^
开的形式之一。化合物、特别是泛昔洛韦可通过口服途径施用于人，可以以糖
浆剂、片剂或胶嚢剂的形式配制。当为片剂形式时，可以使用任意适于配 制这类固体组合物的可药用载体，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、
米(rice)、面粉(flour)和白垩。该化合物还可以是可摄入的胶嚢、例如明胶 胶嚢的形式以包含化合物，或者是糖浆剂、溶液或混悬剂的形式。合适的 液体药用载体包括乙醇、甘油、盐水和水，可以向其中加入矫味剂或着色 剂以形成糖浆剂。还可以考虑緩释制剂、例如包含肠溶包衣的片剂。胃肠道外混悬剂可以以基本相同的方式制备，除了化合物是混 悬于而不是溶于溶媒中，并且在混悬于无菌溶媒之前通过与环氧乙烷接触 来灭菌。有利的是，该组合物包含表面活性剂或润湿剂以促进本发明化合 物的均匀分布。合适的剂型单位可含有50到2000mg的活性成分，例如250 -lOOOmg。这些剂量可按一 日治疗方案给予，例如250mg —天4次、1500mg 一天一次或1000mg —天两次。治疗期为一天。在生殖器疱疹中发生多种类型的损伤。对愈合而言需要上皮再 形成的损伤是那些经历水疱、溃疡/软痂和/或硬痂形成的损伤。被中断的损 伤是发展不超过丘瘆阶段的损伤。仅有前驱症状可被认为是如下文的研究 中所利用的被中断损伤的体征。为了本文研究的目的，如果由于错过就诊 或未能随访而无法进行测定，则该患者将被假定为在未观察期间具有需要 上皮再形成的损伤。可以研究的生殖器疱渗损伤中的感染阶段包括丘瘆、水疱/脓疱、 溃疡/软痂或硬痂的出现。丘渗指无液体的任何皮肤隆突或实体凸起。水疱 /脓疱指任何存在的皮肤水疱样凸起，含有澄清(水疱)或混浊(脓疱)液体，红色小凸点(tiny red bumps)或渗。水疱将在数小时到数天内破裂以发展成 溃疡。溃疡/软痂指形成溃疡的水疱(blister)塌陷或-皮裂。溃疡的底部可以 是湿润的。可以出现不从水疱发展而来的溃疡。硬痂指溃疡干燥继而形成 明显的硬的、愈合的、牢固的团块或结痂、焦痂。这标志着愈合过程的开 始。病毒可能仍然存在，直到溃疡完全愈合和结痂脱落。与生殖器疱疹损伤的阶段相关的症状包括触痛、疼痛、瘙痒、 灼烧感和麻刺感。本发明还提供了式(A)化合物或生物前体或上述任一化合物的 可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物在制备用于治疗复发性疱渗、特别是缩 短生殖器疱渗损伤的持续期的药物中的用途。这类治疗可以以如上文所述 的方式进4亍。本发明还提供了用于治疗复发性生殖器疱渗、特别是缩短生殖
器疱渗损伤的持续期的药物组合物，其包含有效量的式(A)化合物或生物前
体或上述任一化合物的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物以及可药用载 体。这类组合物可以以如下文所述的方式进行制备。式(A)化合物及其前药在与干扰素类联合时显示出协同的抗病
毒作用；因此，釆用组合产品的治疗也在本发明的范围内，所述组合产品
含有用于通过相同或不同途径相继或伴随施用的这两种组分。这类产品在
EP-A-271270 (Beecham Group p丄c.)中述及。以下的临床数据用于解释本发明。 临床数据。提出为了确保发作性抗病毒治疗的最大效益，建 议患者由他们自己进行药物疗法和一旦怀疑复发就马上开始治疗过程。设计
00331进行多中心、多国、随机双盲平行组、安慰剂对照的研究来评 价在复发性生殖器疱疹患者中由患者开始的、采用泛昔洛韦(Famvir) 1,000mg —天两次的一日治疗的效能和安全性。每名患者接受口服泛昔洛韦2000mg [lOOOmg (4 x 250mg胶嚢)
或口服安慰剂(4x250mg匹配的安慰剂胶嚢)， 一天两次。研究的用药方案 以一天两次施用(在正常的清醒期间)。 一天等于24小时，如果患者在下午 开始首次剂量，则第二次剂量应当在上午醒后服用。首次剂量在前驱症状 和/或生殖器疱渗损伤发生6小时内服用。
测定除了合格中选条件的要求外，采用实验室验证来获得生殖器疱 疹的精确诊断。 一方面，基于糖蛋白分析的类型特异性的血清学检验适于 在缺少HSV2阳性的实验室资料的患者中区分HSV-1和HSV-2感染 [Tetrault 2000;和CDC (MMWR2002)]。另 一方面，选择PCR而不是标准样品培养来验证病毒DNA在 生殖器部位的存在。所得数据提供了症状性病毒散发的实验室验证，其为 测定复发事件的另 一条途径。
统计学分析主要效应变量是指研究者评价的、从用药方案研究的首次剂量
开始所有未被中断的生殖器疱瘆损伤的愈合(上皮再形成，可存在红斑)时
10间。未被中断的损伤是指所有需要上皮再形成的损伤经历水疱、溃疡/ 软痂、硬痂形成的损伤。被中断的损伤是指在丘渗阶段以外不再发展的损 伤，被指定为零愈合时间。次要效应变量的分析在标称0.05的a-水平上进^f亍，未针对多因 素分析进行调整。
在PCR阳性和ITT人群中对基于研究者评价的愈合时间(被中 断损伤被指定为零时间)进行分析。在分析中使用比例风险模型，以治疗、 性别和研究中心作为说明变量。使用Efron逼近似然法来解析关系。计算 危害比和中位愈合时间的95%置信区间。针对主要效应变量所列出的协变 量和相互作用分别通过将它们的项目加入比例风险模型中来评估。下表概述了泛昔洛韦的主要和次要效应分析的结果。
表2.主要和次要效应结果
泛昔洛韦 1000mg b丄d.安慰剂危害 比P值
未被中断的损伤的愈合时间(天)
经调整的ITT4.3 (3.9-5.0)6.1 (5.0-7.0)1.64<0.001
符合方案人群4.3 (3.9-5.5)6.2 (5.3-7.4)1.72<0.009
所有损伤愈合的时间(天)1
ITT4.3 (3.9-5.0)43 (3.9-5.0)
被中断损伤的比例
23.3%12.7%0.003
l.在丘渗阶段之外不再发展的损伤被认为是被中断损伤，且被指定为零愈
合时间。被中断损伤的愈合时间未包括在主要终点(primary endpoint) 的测定中。
安全性评价安全性评价是基于不良事件的报告。不良事件通过针对各治疗
12组呈现具有任何不良事件、在各自身体系统中具有不良事件以及具有各自 的单独不良事件的患者的数目和百分比来概述。适当时列出所收集的任何 其它信息(例如，用药方案研究的关系的严重性)。
样本量和功效考察本研究的样本量基于对损伤愈合时间的时序检验(log-rank test)。在泛昔洛韦对该适应症的以前的试验中，由门诊开始、采用低剂量 (125mg每天两次，共五天)进行治疗，泛昔洛韦与安慰剂之间对于愈合时间 的危害比除一个案例外已经被评估为1.67至1.79，评估值为1.48。由于期 望由患者开始的治疗能提供更稳定的结果，选择1.47作为最小的具有临床 意义的危害比。在以5%的第1类错误率检测治疗组之间的该差异中，卯％ 功效需要联合的总共292例损伤愈合。在对约35%的在研究终止前未出现 损伤的患者或在观察到经验证的愈合前退出的患者进行计数后，225名患 者的样本量需要被随机分至各治疗组。为了将1.47的危害比置于中位愈合 时间的前景(perspective)中，做出进一步的分布假设。统计学检验的功效通 过真实危害比进行测定且不受这些分布假设的影响。基于文献中的数据，有复发性生殖器疱渗发作的患者人群的愈 合过程倾向于显示为加速，其不能通过常用的指数分布来表特，可以采用 以下形式的生存函数通过威布尔(Wdbull)分布来较好地逼近
S(t)=exp(-XtY)通过检查以前研究中的四分位数(quartiles),在2和3之间的形 状参数Y提供了合理的逼近。下表概括了在上述假设下的中位愈合时间的 治疗间差异，危害比为1.47，且安慰剂的中位值为4.5至6.5。
结论不管所给剂量多少，泛昔洛韦的生物利用度为77% (Pue 1993)。 从1995年起，泛昔洛韦125mg每日两次的五日治疗已经被许可用于发作 的生殖器疱渗。从那时起，超过四百万患者参加了世界范围的临床试验， 没有对泛昔洛韦安全性的任何顾虑。至多1500mg/天(1500mg qd或500mg t丄d)剂量的泛昔洛韦的安全性已经在招募700名以上患者的研究中得以证 实(Allen等人，1999， Tr印o等人，2000, De Man等人，2000， Belgrave等人， 1999和Beauchamp等人，1999)。在接受治疗的患者中最常报导的不良事 件有头痛和恶心。如果泛昔洛韦在先于临床损伤的先兆症状发作的6小时之内服 用，那么，与安慰剂相比，两次剂量的泛昔洛韦一日治疗缩短复发性生殖 器疱渗损伤的中位愈合时间。这些结果与采用较长治疗持续期(Famvir和 竟争者)的注册研究的结果相似。该研究证实，泛昔洛韦一日治疗法对于缩 短复发性生殖器疱疹损伤的愈合时间是有效的、耐受良好的和安全的治疗 选择。
[0056当患者具有清楚确定的前驱症状并立即开始治疗时，泛昔洛韦 治疗最为有效。由于由患者开始的治疗进行较早，它已经显示对复发性损 伤比由医生开始的治疗更为有效。在复发性生殖器疱渗中使用泛昔洛韦可 中断病毒散发、加速损伤愈合和緩解生殖器疱渗的症状。
1权利要求
1.在需要其的人中治疗复发性生殖器疱疹的方法，该方法包括对所述人给予有效量的化合物9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(泛昔洛韦)或其可药用盐达一日治疗期。
2. 根据权利要求l的方法，其中一日治疗在渗发作48小时内开始。
3. 根据权利要求2的方法，其中治疗在渗发作6小时内开始。
4. 根据权利要求1的方法，其中泛昔洛韦以2000mg的剂量给予。
5. 根据权利要求l的方法，其中泛昔洛韦以1000mg —日两次的剂量 给予。
6. 才艮据权利要求1的方法，其中泛昔洛韦以500mg —日四次的剂量 给予。
7. 根据权利要求l的方法，其中泛昔洛韦以250mg —日八次的剂量给予。
8. 根据权利要求l的方法，其中泛昔洛韦经口服给药。
9. 根据权利要求l的方法，其中该化合物是喷昔洛韦的钠盐。
10. 根据权利要求l的方法，其中该化合物经胃肠道外给药。
全文摘要
在哺乳动物、包括人中治疗复发性生殖器疱疹的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物给予有效量的喷昔洛韦或泛昔洛韦或其可药用盐达一日治疗期。
文档编号A61K31/52GK101678028SQ200680010840
公开日2010年3月24日 申请日期2006年3月29日 优先权日2005年3月30日
发明者S·比尔斯坦, S·萨克斯 申请人:诺瓦提斯公司